Bronchogenní karcinom – epidemiologie a diagnostika

Souhrn

Autor uvádí aktuální přehled epidemiologie karcinomu plic v populaci České republiky. Zaměřuje se na rizikové faktory těchto onemocnění, popisuje jejich symptomy včetně symptomů paraneoplastických. Dále uvádí současný algoritmus vyšetřovacích postupů s obrazovou dokumentací. Autor doporučuje, aby tato vyšetření, zaměřená na určení přesného typu a stadia onemocnění, byla prováděna na specializovaných pneumologických pracovištích s návazností na specialisty v oboru zobrazovací metody, a také na patologickoanatomická pracoviště, kde je možnost provádět i molekulárněgenetická vyšetření nezbytná pro indikaci molekulárně cílené léčby.

Klíčová slova karcinom plic
• diagnostické metody • bronchoskopie • zobrazovací metody • histologie • cytologie • molekulární genetika

Bronchogenní karcinom patří mezi nejčetnější zhoubné novotvary jak celosvětově, tak i v populaci naší republiky. celkem 22 % všech zhoubných nádorů u mužů a cca 8 % zhoubných nádorů žen. Jeho incidence je nejvyšší mezi 40–70 lety s vrcholem výskytu mezi 55–65 lety věku postižených. Podle údajů WHO z roku 2008 bylo tehdy ve světě registrováno celkem 1,35 miliónu nových onemocnění tímto nádorem (12,6 % ze všech registrovaných zhoubných novotvarů), 1,18 miliónu úmrtí na tento nádor (17,8 % ze všech registrovaných úmrtí na zhoubné novotvary) s pětiletým přežitím u méně než 10 % postižených v roce 2002 (Obr. 1).(1) V České republice byl tento nádor v roce 2010 zjištěn u 4636 mužů (incidence 89,8/100 000 mužů) a u 1887 žen (incidence 35,2/100 000 žen). Mezi četné rizikové faktory tohoto onemocnění lze na první místo bezesporu zařadit kuřáctví tabákových výrobků, přibližně 85 % všech karcinomů plic je diagnostikováno u kuřáků.(2) V patogenezi nemoci se uplatňují i genetické faktory, zvláštností není rodinný výskyt této nemoci, popsány jsou i vztahy mezi přítomností mutací některých genů (p53, gen pro retinoblastom) a zvýšeným rizikem vzniku tohoto

nádoru.(1)

Závažné z hlediska kancerogeneze jsou i vlivy, které nesouvisejí s kouřením tabáku. Z chemických kancerogenů ohrožujících plíce sem patří organické i anorganické sloučeniny arzénu, berylium, chlorované metylétery, sloučeniny chromu, niklu a vinylchlorid, riziková je expozice azbestu, štěpným produktům uranu, zejména radonu, křemičitému prachu, za prokázaná rizika se pokládají i expozice minerálním olejům a vdechování zplodin spalování naftových motorů. O významu faktorů, které nesouvisejí s inhalací tabákového kouře, svědčí i skutečnost, že karcinomy plic nekuřáků, které se od karcinomů kuřáků často z hlediska genetického i epigenetického významně liší, jsou aktuálně na sedmém stupni výskytu v pořadí všech zhoubných novotvarů.
Zhoubnost bronchogenního karcinomu se odvíjí od rychlosti jeho růstu a od jeho schopnosti časně metastazovat do vzdálených orgánů. Čas zdvojení se u tohoto novotvaru obvykle pohybuje od 30–60 dnů až po 6 měsíců, výjimečné jsou časy zdvojení kratší či delší než uvedená nejčastější období. Nádor je zpravidla diagnostikován až na základě příznaků, které však obvykle v počátečních stadiích onemocnění nebývají přítomny. K nejčastějším patří dušnost, kašel či změna charakteru kašle, bolesti na hrudi, horečky, hubnutí, vykašlávání krve či různé kombinace těchto a dalších, obvykle s postižením mimohrudních orgánů metastázami vzniklých příznaků tohoto zhoubného novotvaru.

karcinomu plic

Příznaky nádorových onemocnění plic se objevují nejčastěji až v pokročilých stadiích nemoci. Příčinou je minimální senzitivní inervace plicní tkáně a obvykle značná respirační rezerva plic. Příznaky karcinomů plic můžeme dělit na příznaky vyvolané postižením plic při lokálním onemocnění, příznaky při onemocnění lokálně pokročilém, příznaky vyvolané šířením nemoci mimo hrudník a na paraneoplastické syndromy.
K projevům lokálního onemocnění patří: – kašel, eventuálně změna charakteru kašle; – vykašlávání krve – hemoptýza má příčinu buď v krvácení z nekrotického nádoru, či aroze okolních cév. Většina krvácení má zdroj v cévách vyživujících nádor, které pocházejí z větví bronchiálních artérií; – bolesti na hrudi – příčinou bolesti nebývá vlastní postižení plicní tkáně nádorem, ale jeho prorůstání do pohrudnice, hrudní stěny, nervových pletení či orgánů mediastina; – dušnost. Ta může mít různé mechanismy vzniku, které je třeba umět z hlediska léčebného přístupu odlišit. K takovým příčinám patří např. ztráta funkčního parenchymu plic při rozsáhlém nádoru. Dušnost může být vyvolána obstrukcí bronchu a poruchou ventilace plicního laloku či celé plíce, ale i lymfatickým šířením nádoru. Dušnost může vyvolat přítomnost maligního či paramaligního pohrudničního či perikardiálního výpotku, zánět plic, obstrukce bronchů aspirovanou krví při hemoptýze, bronchospazmus.
Diferenciálnědiagnosticky je třeba odlišit možný vznik dušnosti či jejího zhoršení při přidružených onemocněních, jako jsou exacerbace chemické obstrukční bronchopleurální nemoci, kardiální selhávání či u nádorových onemocnění častěji se vyskytující embolizace plicnice.
Sípání či stridor mohou být projevem nádorového postižení velkých dýchacích cest. Je třeba vyloučit jako možnou příčinu např. exacerbaci chronické obstrukční bronchopulmonální nemoci, nádorovou bronchiální obstrukci a zvážit možnosti paliativního léčení (laserová koagulace, kryoterapie, brachyradioterapie, endobronchiální stenty).
Zánět plic může být relativně časným projevem karcinomu plic, zesílené podezření na možnost nádorového onemocnění by měly vyvolat recidivy zánětů plic ve stejné lokalizaci.
K projevům lokálně pokročilé choroby patří: chrapot, obrna bráničního nervu, syndrom horní duté žíly, maligní či paramaligní výpotky pleurální či perikardiální, bolesti při polykání vyvolané zúžením jícnu útlakem nádorem postižených mediastinálních uzlin. K vzácnějším projevům lokálně pokročilého karcinomu plic pak patří hrotová forma nádoru s invazí do přilehlých struktur, tzv. Pancoastův syndrom. Projevuje se zejména bolestí na hrudi, postižením brachiálního nervového plexu, tzv. sympatetickou dystrofií a Hornerovým syndromem. Kromě hrudní stěny, prvního a druhého žebra, mohou být nádorem infiltrovány i horní hrudní obratle.
Karcinomová lymfangiopatie bývá charakterizována progredující dušností, kašlem, dechovou nedostatečností, horečkou a plicními infiltráty.
Projevy metastatického šíření mimo oblast hrudníku mohou být u některých nemocných zároveň prvním příznakem pokročilé plicní rakoviny. Patří sem zejména projevy metastáz do mozku, hrudních metastáz a metastáz do jater a nadledvin. Spíše výjimečně se plicní karcinomy manifestují primárním postižením kůže, břišní slinivky či jiných orgánů.
Systémové a konstituční příznaky jsou horečky, hubnutí, deprese, únava, anxieta a nespavost. Na vzniku slabosti se mohou podílet faktory vyvolané onemocněním samotným či jeho léčbou (anémie, dušnost, nechutenství, kachexie).
Plicní karcinomy se mohou u 10–20 % nemocných projevit také tzv. paraneoplastickými syndromy. Ty mohou být vyvolány působky přímo produkovanými nádorem nebo být důsledkem imunologické reakce organismu vůči nádorové tkáni a jejími produkty. K nejčastějším paraneoplastickým syndromům patří kachexie. Vyskytuje se u pokročilých stadií nemoci a má pravděpodobně multifaktoriální původ. V její patogenezi se uplatňují nádorem produkované substance, cytokiny a hormony, u některých nemocných dochází i k poruchám metabolismu sacharidů, tuků i bílkovin. Kachexie je nejen nepříznivým prognostickým faktorem co do délky života nemocného, souvisí i s horším stavem výkonnosti a snížením účinnosti protinádorové terapie. K endokrinologickým paraneoplastickým syndromům patří dále hypokalémie, syndrom hyponatrémie, a méně časté endokrinologické syndromy jako gynekomastie, hypoglykémie, akromegalie. Dále jsou známy početné paraneoplastické syndromy neurologické, muskuloskeletální, slizničně-kožní, hematologické a poruchy krevní srážlivosti a také syndromy renální a metabolické. Z klinického pohledu k častějším patří především přítomnost paličkovitých prstů, anémie, leukocytóza, trombocytóza, trombózy a embolizace.(1) Rychlý růst a chybění příznaků onemocnění v časných fázích vývoje nádoru je příčinou skutečnosti, že se v České republice diagnostikuje více než 80 % těchto onemocnění v pokročilých, radikálně chirurgicky již neléčitelných stadiích. Screeningový program, který by sledoval pomocí nízkovoltážního CT vyšetření touto chorobou významně ohrožené jedince, a umožnil tak záchyt onemocnění v časných stadiích, není t. č. v Ćeské republice realizován.

Diagnóza a vyšetřovací metody

Diagnóza karcinomu plic a určení stadia tohoto onemocnění se opírá o následující vyšetřovací postupy. Anamnéza a fyzikálSymptomatologie ní vyšetření umožní zjištění příznaků a patologických změn v oblasti hrudníku i v místech nejčastějšího šíření metastáz novotvaru.
Algoritmus vyšetřovacího postupu:
• zadopřední a boční skiagram hrudníku
• tenkojehlová biopsie
• výpočetní tomografie hrudníku, nadklíčků a oblasti horního břicha • bronchoskopie
• pozitronová emisní tomografie
• mediastinoskopie, videotorakoskopie
• laboratorní vyšetření
• histologie, cytologie
• genetické vyšetření Zadopřední a boční skiagram hrudníku slouží ke zjištění základních informací o lokalizaci a rozsahu nádoru, výpočetní tomografii hrudníku, oblasti horního břicha a oblasti nadklíčků ke zjištění podrobnějších údajů o lokalizaci nádoru, jeho šíření do okolních struktur, postižení lymfatických mízních uzlin a k vyloučení či potvrzení suspekce na přítomnost metastáz v oblasti jater a nadledvin. Při zvažování lokální – chirurgické či lokoregionální léčby (radioterapie) jsou indikována ještě vyšetření CT či MR mozku, scintigrafie skeletu a pozitronová emisní tomografie (Obr. 2, 3, 4).
K základním postulátům diagnostiky a rozhodování o léčbě bronchogenního karcinomu je třeba počítat následující: 1. Nezbytná je rychlost a flexibilita, s ohledem na to, že se jedná o rychle progredující onemocnění často u polymorbidních pacientů. Z tohoto hlediska je vyšetřování nemocných v zařízeních, která nedisponují výše uvedeným vybavením, většinou neefektivní.
2. Z hlediska diagnostiky je klíčová zejména morfologie, stadium nemoci a výsledky genetických vyšetření.
Základními typy bronchogenního karcinomu jsou: karcinom epidermoidní, adenokarcinom, karcinom anaplastický velkobuněčný a karcinom malobuněčný. WHO klasifikace z roku 2004 však definuje celkem 80 podtypů primárních plicních a pleurálních zhoubných novotvarů, v úvahu je však třeba a diferenciálnědiagnosticky odlišit i bezmála 100 druhů zhoubných nádorů mediastina a také metastázy nádorů primárně mimoplicní lokalizace. V současné době vešla v platnost nová WHO klasifikace plicních karcinomů.(1) Pro volbu modality protinádorové léčby jsou základem přesná morfologie nádoru – typ chemoterapie i genetické vyšetření mutací některých genů, v současnosti mutací genu EGFR pro přednostní volbu cílené léčby TK inhibitory.(3, 4) 3. V průběhu dispenzarizace je třeba mít výše uvedené zázemí pro diagnostiku komplikací nemoci, komplikací léčby a včasného zjištění recidivy či progrese onemocnění.
Diagnostika karcinomu plic se provádí tak, aby bylo možno stanovit morfologický typ nádoru, ale také přesný rozsah a stadium onemocnění a bylo možno nádor klasifikovat podle aktuální TNM klasifikace. Tato klasifikace byla výsledkem IASLC Lung Cancer Staging Project a v České republice vešla v platnost od 1. 1. roku 2013.(5) Tato klasifikace má za cíl pomáhat klinikům při plánování terapie, její údaje slouží jako indikátory prognózy a pomáhají při vyhodnocování výsledků léčby. Stadium nemoci se určuje podle TNM kritérií, tedy podle velikosti a lokalizace primárního nádoru, postižení etáží nitrohrudních a krčních lymfatických uzlin a podle přítomnosti vzdálených metastáz. Důležitý je zejména faktor jistoty, to znamená stupeň spolehlivosti, s jakou je rozsah nádoru prokázán. Nádory bývají klasifikovány z klinických vyšetření, velký důraz je kladen na pooperační histopatologickou diagnózu, klasifikace pamatuje i na podrobné vyšetření tzv. rekurentních nádorů, které se objeví až po různě dlouhém období bez prokazatelné přítomnosti původně diagnostikovaného nádoru. Důležitý je tzv. grading, tedy stupeň diferenciace nádoru stanovený histopatologem. Nová klasifikace pamatuje i na využití výsledků nemorfologických či genetických vyšetřovacích metod (Obr. 4).
Morfologická diagnostika bronchogenního karcinomu se odvíjí od výsledků fyzikálního vyšetření, od nálezů vyšetření zobrazovacích metod, dále pak bronchoskopie, torakoskopie a mediastinoskopie (Obr. 5, 6, 7).
Nukleární magnetická rezonance se využívá s výhodou pro diagnostiku prorůstání nádoru do hrudní stěny, event. orgánů mediastina, a dále pak při podezření na metastázy do skeletu, zejména v oblasti páteře a pánve. Ve srovnání s CT vyšetřením je tato metoda citlivější při diagnostice metastatického postižení mozku.
Nádorové plicní léze mohou být lokalizovány centrálně, to znamená od trachey až po úroveň segmentárních bronchů. Periferní léze bývají lokalizovány subpleurálně, mohou dosahovat viscerální či parietální pleury či v různém rozsahu infiltrovat hrudní stěnu. Zatímco centrální léze bývají dobře přístupné pro bronchologickou diagnostiku, periferní léze se indikují zpravidla k transparietálním biopsiím pod CT kontrolou. Patologické útvary, lokalizované tzv. v zemi nikoho, tedy léze na pomezí mezi lézemi centrálními a periferními, mohou být verifikovány s pomocí navigované bronchoskopie či endobronchiální ultrasonografie. Transparietální biopsie zde představuje sice možnou, ale z hlediska možných komplikací výkonu pro nemocného poněkud rizikovější alternativu diagnostického přístupu. Bronchoskopii indikujeme na počátku diagnostického procesu v případech atelektatických plicních změn se suspekcí na centrální endobronchiální obstrukce.
Cílovými lézemi pro tenkojehlovou biopsii nebo pro odběr tkáně na histologii mohou být zvětšené nadklíčkové, eventuálně krční uzliny. Ty mohou být přímo dostupné pod kontrolou palpace, nebo s pomocí sonografického vyšetření. Podobně je na místě vyšetřovat patologické léze hrudní stěny, pleurální či perikardiální výpotek. Periferní léze i pohrudniční výpotky nejasného původu, bez obsahu nádorových buněk, bývají indikací k videotorakoskopii.
Zvětšení nitrohrudních lymfatických uzlin prokázané zobrazovacími metodami CT hrudníku, event. hybridním scanem PET/ CT, je možné verifikovat punkcí při endobronchiální sonografii, jícnové sonografii, eventuálně cestou videomediastinoskopie. Méně často se k verifikaci bronchogenního karcinomu dospěje diagnostickou punkcí jaterní či nadledvinové metastázy, cestou kostní trepanobiopsie či biopsií expanzívní léze mozku. Nedílnou součástí diagnostiky nemalobuněčných karcinomů plic se v poslední době stala molekulárněgenetická vyšetření. Podrobnosti o jejich indikacích a způsobu provádění jsou uvedeny ve společném konsenzu.(6) Tato vyšetření slouží k indikaci molekulárně cílené léčby zatím u neskvamózních karcinomů v případech přítomnosti senzitivních mutací genu EGFR a translokací genu EML-4 ALK.
Nádorové buňky potřebné pro toto vyšetření je možné získat cestou laserové mikrodisekce.

Závěr

K indikaci optimálního léčebného postupu je zapotřebí mnoha vyšetření, která lze provádět zpravidla jen na specializovaných pracovištích s využitím všeoborové spolupráce. Za důležité považujeme zejména provedení všech vyšetření potřebných pro indikaci optimální léčby v co nejkratším reálném čase, tak aby byl stanoven aktuální rozsah onemocnění v době zahájení léčby a aby tato vyšetření byla dostupná i v době dispenzarizace nemocného v případě nutnosti dalších léčebných intervencí.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. PASS, H., CARBONE, D., JOHNSON, D., et al. Principles and Practice of Lung Cancer, the official reference text of the IASLC, Fourth Edition. Includes Access to Companion Website, 2010, Wolters Kluwer/Lippincott Williams and Wilkins, 1011 p. 2. MAEDA, R., ISHII, G., YOSHIDA, J., et al. Influence of Cigarette Smoking on Histological Subtypes of Stage I Lung Adenocarcinoma. J Thor Oncol, 2011, 6, p. 743–750.
3. SANGODKAR, J., KATZ, S., MELVILLE, H., et al. Lung Adenocarcinoma: Lessons in Translation from Bench to Bedside. Mount Sinai J Med, 2010, 77, p. 597–605.
4. ZALCMAN, G., BERGOT, E., LECHAPT, E. Update on nonsmall cell lung cancer. Eur Respir Rev, 2010, 19, p. 173–185.
5. GOLDSTRAW, P. Staging Manual in Thoracic Oncology. USA, International Association for the Study of Lung Cancer, 2009, 163 p.
6. RYŠKA, A., PETRUŽELKA, L., SKŘIČKOVÁ, J., KOLEK, V., HAJDÚCH, M., MATĚJ, R., UVÍROVÁ, M., PEŠEK, M., DVORÁČKOVÁ, J., HORNYCHOVÁ, H. Interdisciplinární konsenzus pro prediktivní vyšetřování u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) – aktualizace 2012. Studia Pneumologica, 2012, 72, s. 168.
e-mail: pesek@fnplzen.cz

Summary Pesek, M. Bronchogenic carcinoma – epidemiology and diagnostics The author gives an overview of the epidemiology of lung carcinoma in the population of the Czech Republic. The focus is mainly on the risk factors of these diseases, describing their symptoms, including paraneoplastic ones. The current algorithm of examination procedures is given as well, with pictorial documentation. The author recommends that these examinations, meant to determine the exact type and stage of the disease, are performed at specialised pneumological centres, cooperating with specialists on imaging methods and with pathology/anatomy departments, which allow performing the necessary molecular-genetic examinations needed for indicating molecular targeted treatment.

Key words lung carcinoma
• diagnostic methods • bronchoscopy • imaging methods • histology • cytology • molecular genetic

O autorovi| Prof. MUDr. Miloš Pešek, CSc. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, Klinika pneumologie a ftizeologie

Obr. 1 Karcinom plic: vedoucí příčina úmrtí na maligní onemocnění Podle GLOBOCAN 2008(ARC); FERLY, et al. Eur J Cancer, 2010.
Obr. 2 Zadopřední skiagram hrudníku zobrazuje stín nádoru v oblasti levého dolního plicního laloku.
Obr. 3 CT scan nádorového onemocnění u téhož pacienta
Obr. 4 Pozitronová emisní tomografie – tumor v levém horním plicním laloku s metastázami do jater
Obr. 5 Nahoře vlevo: dlaždicový ca Nahoře vpravo: malobuněčný ca Dole vlevo: adenokarcinom Dole vpravo: velkobuněčný ca
Obr. 6 1 – Extramulární stenóza levého dolního bronchu – malobuněčný ca; 2 – tumor levého hlavního bronchu – adenokarcinom; 3 – Tumor pravého hlavního bronchu – prvozáchyt
Obr. 7 1 – Infiltrace bronchu malobuněčným karcinom; 2 – adenokarcinom – infiltrace distální části pravého hlavního bronchu, kýlu pravého horního; 3 – dlaždicový karcinom – stenóza levého dolního bronchu

1)
R
Ohodnoťte tento článek!