Castlemanova choroba v obrazech

Souhrn

Původně popsané v roce 1954 Castlemanem a Lownovou jako hyperplazie mediastinálních lymfatických uzlin představuje v současnosti toto vzácné onemocnění heterogenní jednotku se čtyřmi typy histomorfologickými (hyalinně-vaskulární, plazmocelulární, smíšený a plazmablastický) a dvěma klinickými (unicentrický a multicentrický). Onemocnění je důležitou součástí diferenciální diagnostiky nejen lokalizované či generalizované lymfadenopatie, ale i anémie, horeček nejasného původu a dalších tzv. B-symptomů (hubnutí, noční poty, patologická únava).
V této práci prezentujeme naši sbírku 62 zajímavých nálezů uspořádaných do 17 obrazů. Jsou zde publikovány výsledky klinického vyšetření, histopatologického rozboru a zobrazení získaná konvenční radiografií (rtg), ultrasonografií, výpočetní tomografií (CT), magnetickou rezonancí (MR) i pomocí hybridního zobrazování pozitronovou emisní tomografií (PET), případně v kombinaci se současně snímanými celotělovými skeny výpočetní tomografie (CT), tzv. PET/CT vyšetření. Doprovodný text pak shrnuje nejdůležitější poznatky o Castlemanově chorobě, zabývá se historií této nemoci a je doplněn řadou mikrokazuistik a úryvků z praxe.

Klíčová slova Castlemanova choroba • pozitronová emisní tomografie • výpočetní tomografie • magnetická rezonance • interleukin-6 • monoklonální protilátky • thalidomid • lenalidomid

Summary

Szturz, P., Plank, L., Kristek, J., Rehak, Z., Koukalova, R., Pipal, R., Tesar, J., Cermakova, Z., Gottwaldova, J., Vanicek, J., Slaisova, R., Skorpik, M., Adam, Z., Smardova, L., Mayer, J. Castleman disease in pictures Originally described by Castleman and Lowne as hyperplasia of mediastinal lymph nodes in 1954, this rare disorder currently represents a heterogeneous entity with 4 histomorphological (hyaline vascular, plasma cell, mixed, plasmablastic) and 2 clinical (unicentric, multicentric) forms. Not only should the disease be considered in differential diagnosis of localized or generalized lymphadenopathies, but also in cases of anemia fever of unknown origin, and so called B symptoms (weight loss, night sweats, pathological fatigue). In this work we are presenting our collection of 62 interesting findings, arranged into 17 pictures. What is published here are results from clinical investigations, histopathological examinations, as well as images obtained by conventional radiography (X-ray), ultrasonography, computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI) and also by means of positron emission tomography (PET) or in combination with simultaneous whole-body CT scanning, i.e. PET/CT imaging. The accompanying text summarizes the most important information about Castleman disease, deals with its historical aspects together with several brief case reports and pieces from clinical practice.

Key words Castleman disease • positron emission tomography • computed tomography • magnetic resonance imaging • interleukin-6 • monoclonal antibodies • thalidomide • lenalidomide

Eponymum Castlemanova choroba (Castleman disease) zastřešuje řadu pojmů jako angiofollicular (mediastinal) lymph node hyperplasia, giant lymph node hyperplasia, lymph node or lymphoid hamartoma, angiomatous lymphoid hyperplasia, benign (giant) lymphoma či follicular lymphoreticuloma, které se v literatuře začaly objevovat po roce 1954, kdy byla choroba poprvé ve světové literatuře popsána. Jistou analogii této mnohotvárnosti lze spatřovat i v saCastlemanova motném onemocnění, které nepředstavuje homogenní nozologickou jednotku, ale štěpí se na dva typy klinické a několik histomorfologických variant, které se navzájem různě kombinují a vytvářejí tak pleomorfní obraz tohoto vzácného, neklonálního, lymfoproliferativního onemocnění.(1, 2) Naše práce je koncipována formou atlasu charakteristických nálezů klinických, histopatologických, radiologických, scintigrafických i laboratorních. Prezentujeme tu naši sbírku 62 snímků z klinického a histopatologického vyšetření a různých zobrazovacích modalit získaných při několikaletém sledování pacientů s Castlemanovou chorobou. Tyto snímky jsme tematicky uspořádali do 17 obrazů. Čtenáři tak mají možnost seznámit se s nálezy typickými pro Castlemanovu chorobu na konvenční radiografii (rtg), ultrasonografii, výpočetní tomografii (CT), magnetické rezonanci (MR) i na hybridním zobrazování pozitronovou emisní tomografií (PET), případně v kombinaci se současně snímanými celotělovými skeny výpočetní tomografie (CT), na tzv. PET/CT vyšetření. Stmelující doprovodný text jsme doplnili řadou mikrokazuistik a úryvků z praxe. Věříme, že čtenáři tuto podobu edukativního sdělení ocení a článek jim poskytne dostatečný vhled do problematiky Castlemanovy choroby.

Pojem Castlemanova choroba

U Castlemanovy choroby, jejímž základním znakem jsou zvětšené lymfatické uzliny, rozlišujeme čtyři histomorfologické typy (hyalinně-vaskulární, v rámci kterého se někdy samostatně vyčleňuje tzv. stroma rich variant, tedy varianta bohatá na stromu, dále plazmocelulární, smíšený a plazmablastický) a dva typy klinické (unicentrický a multicentrický). Projevy Castlemanovy choroby jsou tedy značně heterogenní. Na pomyslné škále agresivity pak na straně benigní ložiskové lymfadenopatie leží unicentrická hyalinně-vaskulární varianta a na protilehlé straně multicentrická plazmocelulární či ještě agresivnější plazmablastická Castlemanova choroba s celkovými příznaky a abnormálními laboratorními nálezy (Obr. 1–3). Zatímco lokalizovaná forma je vyléčitelná pouhou excizí postižených lymfatických uzlin (Obr. 4), multicentrický typ je často refrakterní k léčbě, a to i přes použití intenzívní chemoterapie. V současné době proto dáváme u těchto pacientů přednost moderní biologické terapii monoklonálními protilátkami (rituximab – protilátka proti antigenu CD 20, tocilizumab – protilátka proti receptoru pro interleukin-6, a siltuximab – protilátka proti samotnému interleukinu-6) a imunomodulačními léky (thalidomid a jeho derivát lenalidomid).(

3–5)

Nemoc nejčastěji postihuje oblast mediastina (Obr. 5), krku (Obr. 6–8), dutiny břišní (Obr. 9) a pánve (Obr. 10), může však zasáhnout jakýkoliv orgán, napodobujíc tak některé obvyklejší benigní i maligní afekce. Jelikož je toto onemocnění často poddiagnostikováno nebo špatně diagnostikováno, přesné údaje o jeho výskytu v populaci nejsou známy. Často asymptomatická unicentrická forma totiž bývá nezřídka diagnostikována náhodně při rutinní lékařské prohlídce a multicentrická forma může naopak zůstat vzhledem ke své pestré klinické prezentaci dlouho diagnostickými nástroji nezachycena.(6) Odhadovaný počet případů v USA sahá od 30 000 ke 100 000 postižených s vypočtenou roční incidencí 2,1/100 000 osob.(7) V diagnostice Castlemanovy choroby má dominantní úlohu histopatologický nález, ten ale v případě plazmocelulární varianty není zcela specifický a stanovení správné diagnózy je tak nakonec průsečíkem klinického vyšetření, laboratorních dat, nálezu ze zobrazovacích modalit a histopatologického vyšetření.
Stěžejní roli v patofyziologii Castlemanovy

choroby hraje dysregulace cytokinové sítě a jako klíčový byl v této souvislosti označen interleukin-6, který stimuluje proliferaci a vyzrávání B-buněk, podněcuje novotvorbu cév cestou vaskulárního endoteliálního růstového faktoru a je spojován s chronicky zvýšenou hodnotou C-reaktivního proteinu, neutrofilií

a s anémií chronických chorob, přítomnou zejména u pacientů s plazmocelulární variantou. Jak již bylo zmíněno, na signalizační dráhu interleukinu-6 je zacílena moderní biologická léčba monoklonálními protilátkami. Úzký vztah k rozvoji multicentrické Castlemanovy choroby, především u HIV (human immunodeficiency virus, virus lidského imunodeficitu) pozitivních pacientů, má rovněž HHV-8 (human herpes virus type 8, lidský herpesvirus 8, označovaný též jako herpesvirus Kaposiho sarkomu). Infekce oběma těmito viry se mohou u pacientů s multicentrickou Castlemanovou chorobou vyskytovat nezávisle na sobě a jejich přítomnost je spojována s obzvláště agresivním průběhem nemoci, který má svůj histopatologický korelát v podobě plazmablastické varianty.(3, 8) Pro odlišení unicentrické od multicentrické Castlemanovy choroby se kromě důkladného fyzikálního vyšetření orientujeme zejména podle zobrazovacích metod. Skiagrafie hrudníku (rtg S + P) a ultrasonografie břicha představují základní screeningové modality, které mohou odhalit nemoc i u zcela asymptomatických pacientů (Obr. 5, 11). Plnohodnotný staging však obnáší provedení CT hrudníku, břicha a pánve, a dále zahrnuje vyšetření krevního obrazu, ledvinových funkcí (urea, kreatinin), jaterních testů, zánětlivých ukazatelů (sedimentace erytrocytů, C-reaktivní protein, případně feritin, fibrinogen), celkové bílkoviny a elektroforézy séra (Obr. 12). Testování na HIV či HHV-8 pozitivitu doporučujeme doplnit u multicentrických forem. Jako jedna z nejmodernějších zobrazovacích modalit je k dispozici PET/CT, při níž se aplikuje radiofarmakum 2-18F-fluoro-2-deoxy-D-glukóza. PET/CT má významné postavení nejen u nově diagnostikovaných nemocných ke stanovení rozsahu onemocnění před léčbou, ale i u jejich sledování při a po skončení terapie (Obr. 13–15). Z tohoto důvodu doporučujeme provedení PET/CT u všech pacientů s Castlemanovou chorobou.
Prognóza lokalizované formy je vynikající a podle dosud nejrozsáhlejší metaanalýzy 416 pacientů dosahuje tříleté přežití v případech unicentrické hyalinně-vaskulární varianty 92,5 %.(9) Lokalizovaná Castlemanova choroba totiž negativně ovlivňuje organismus většinou pouze tlakem na okolní tkáně i orgány a kompletní chirurgická resekce přináší konečné řešení včetně odeznění případných systémových příznaků typických pro plazmocelulární formu (Obr. 3). Prognóza je příznivá také v případě parciální resekce, kdy postižené oblasti mohou být dlouhodobě v klinické remisi, bez známek progrese nemoci. I přes kompletní resekci se však udává zvýšené riziko sekundární amyloidózy a lymfomů, z čehož vyplývá nutnost dlouhodobé dispenzarizace této skupiny nemocných.(10–12) Na druhé straně je prognóza minoritně zastoupené multicentrické Castlemanovy choroby bez léčby špatná. Výsledky výše zmíněné metaanalýzy autorské skupiny Talat et al. stanovují tříleté přežití v případech plazmocelulární varianty u HIV negativních pacientů na 45,7 %, u HIV pozitivních pacientů pak z důvodu prudšího průběhu a vyššího rizika sekundární malignity pouze na 27,8 %.(9) Mezi nejčastější příčiny zvýšené smrtnosti patří fulminantní infekce, renální selhání, progrese nemoci nebo rozvoj neoplazie (Kaposiho sarkomu, non-hodgkinského lymfomu, plazmocytomu a dalších).(1, 13) Jako negativní prognostické faktory byly označeny: plazmocelulární a plazmablastická varianta, HIV a HHV-8 pozitivita, věk nad 60 let a přítomnost splenomegalie (Obr. 16).(1, 3, 14) Multicentrická Castlemanova choroba bývá dále často doprovázena imunodeficiencí, sekundární amyloidózou, neuropatií a kožními lézemi (Obr. 17). Weisenburger et al. rozdělili její průběh do čtyř skupin: 1. stabilní nemoc, 2. chronicky relabující nemoc, 3. agresivní choroba, 4. rozvoj maligní lymfoproliferace.(15)

Historické souvislosti

První zmínka o onemocnění, později nazvaném Castlemanova choroba, se objevila v roce 1954 na stránkách renomovaného časopis The New England Journal of Medicine. Jako případ číslo 40011 tam v pravidelné rubrice kazuistik z nemocnice Massachusetts (Case records of the Massachusetts General Hospital) zveřejnil patolog Dr. Benjamin Castleman se spolupracovnicí Virginií W. Townovou zprávu o 40letém muži, který byl přijat do nemocnice pro nález mediastinální expanze. Tento pacient měl anamnézu nepravidelných period subfebrilií až horeček po dobu posledních 13 let, během nichž se podrobil apendektomii (pro přidružené bolesti břicha) a tonzilektomii (pro recidivující infekce horních cest dýchacích). Nález rozšířeného mediastina byl učiněn již v 31 letech jako zcela náhodný záchyt na rentgenogramu, během kontrol v průběhu následujících 9 let se útvar postupně zvětšoval. V době přijetí k hospitalizaci měl muž subfebrilie a trpěl suchým kašlem, celkově ale nepůsobil dojmem vážněji nemocného, fyzikální vyšetření neodhalilo žádnou abnormalitu. Krevní testy ukázaly mírnou anémii (hemoglobin = 110 g/l), leukocytózu (12,4x 109/l) a zvýšenou sedimentaci erytrocytů (FW = 53 mm/h). Na základě skiagrafických a skiaskopických studií byla masa o velikosti 5 cm v průměru lokalizována do oblasti předního mezihrudí blízko plícnice a perikardu, od cévních struktur však byla oddělena, neměla cystický charakter, ani žádné kalcifikace. V diferenciální diagnostice se zvažovala možnost dermoidní cysty nebo teratomu, thymomu, mediastinální tuberkulózy, hodgkinského lymfomu a bronchogenní cysty. Dermoidní cysty a teratomy jsou sice nejčastějšími nádory předního mediastina, proti této diagnóze však hovořil věk pacienta (typické jsou projevy mezi 20 a 30 lety) a absence diferencované tkáně na skiagramu (zubů, kostí), jinak příznačné pro tuto jednotku. Thymom se pro nepřítomnost myasthenia gravis rovněž nezdál pravděpodobný. Tuberkulom mezihrudí je velmi vzácné postižení, navíc tuberkulinový test u muže byl negativní, empirická léčba streptomycinem nevedla k žádnému prokazatelnému zmenšení nálezu a většina do té doby popsaných případů se vyskytovala u mladých pacientů

do 20 let. Nicméně u pacienta byla v minulosti popsána kalcifikace několika mezenteriálních lymfatických uzlin, což do jisté míry možnost tuberkulózy podporovalo. Hodgkinský lymfom bez periferní lymfadenopatie – jako v popisovaném případu – či bronchogenní cysta jsou spíše vzácné diferenciálnědiagnostické alternativy.
Po úvodním týdenním terapeutickém testu streptomycinem byl pacient šestnáctý den hospitalizace operován. Kromě sledované expanze byla vyjmuta i přiléhající velká skupina satelitních, hypertrofických lymfatických uzlin. Zajímavé výsledky poskytlo histopatologické vyšetření. Dr. Castleman popsal hyperplastickou lymfoidní tkáň s mnoha germinálními centry obklopenými zralými lymfocyty. Mnoho z těchto germinálních center obsahovalo hyalinizované oblasti, které však nebyly Hassallovými tělísky nalézanými v brzlíku. V lymfatické tkáni bylo také roztroušeno mnoho plazmatických buněk. Dr. Castleman uzavírá svůj histologický popis zmínkou o pěti dalších podobných případech, z nichž některé konzultoval se svými kolegy, kdy se všichni shodli na nálezu hyperplastických lymfatických uzlin s reaktivními germinálními centry, přičemž se nejednalo o thymomy. Patologicko-anatomická diagnóza tedy zněla: hyperplazie mediastinálních lymfatických uzlin. A jak je v článku uvedeno, jeden z odborníků, který se na diferenciálnědiagnostické rozvaze podílel, poznamenal: „This is a new disease syndrome that you are presenting to us!“ (Popisujete nám tu nové onemocnění!). Samotný závěr článku pak uvádí, že pacient se 10 měsíců po operaci cítí výborně, hraje golf a tvrdě

pracuje.(16)

Zanedlouho poté, v roce 1956, shrnul Castleman se spolupracovníky podobné histologické nálezy celkem u 13 pacientů. V roce 1972 pak Keller, Hochholzer a Castleman klinicky a histopatologicky definovali hyalinně-vaskulární a méně častý plazmocelulární typ, který však jako variantu bohatou na plazmatické buňky popsali již v roce 1969 Flendrig a Schillings. První případ multicentrické formy byl uveřejněn až v roce 1978 autorským týmem Gaba et al. Postupně se objevovaly zprávy o vztahu Castlemanovy choroby k infekci HIV a HHV-8 viry a o úloze interleukinu-6 v patogenezi onemocnění. Z 80. let rovněž pocházejí první zprávy o možné souvislosti Castlemanovy choroby a tzv. POEMS syndromu, což je akronym označující polyneuropatii, organomegalii, endokrinopatii, monoklonální gamapatii a kožní změny.(3, 4, 10) Zcela recentní je pak zpráva z asijského kontinentu o nové variantě Castlemanovy choroby, tzv. Castleman-Kojimově chorobě (TAFRO syndromu). Jedná se o systémové zánětlivé onemocnění charakterizované následujícími znaky: trombocytopenie, ascites (anasarka), mikrocytární anémie, myelofibróza, renální insuficience a organomegalie. Uzliny bývají mírně, ale generalizovaně zvětšeny (do 1,5 cm) s histologickým korelátem v podobě smíšené nebo hyalinně-vaskulární Castlemanovy choroby.(17)

Závěry pro praxi

Vzácné diagnózy lze rozpoznat, pokud na jejich existenci vzpomeneme a zahrneme je do naší diferenciálnědiagnostické rozvahy. Pro Castlemanovu chorobu to platí při pátrání po nejasné příčině zvětšených lymfatických uzlin, anémie chronických chorob, horečky nejasného původu a dalších tzv. B-symptomů (hubnutí, noční poty, patologická únava). PET/CT má významné postavení v diagnostickém algoritmu, a to jak při vstupním stagingovém hodnocení rozsahu onemocnění, tak i při sledování pacientů a hodnocení odpovědi na podanou léčbu. Testování na HHV-8, a zejména pak HIV pozitivitu, doporučujeme doplnit u pacientů s multicentrickou Castlemanovou chorobou. Na rozdíl od lokalizované varianty, kde úplné operační odstranění bývá konečným řešením, představují u multicentrické formy imunomodulační léky a monoklonální protilátky atraktivní léčebnou alternativu klasických režimů s cytostatiky. Podání takovéto moderní léčby však podléhá podmínkám pro tzv. off-label indikaci regulovanou zákonem o léčivech, a její schválení je pak plně v kompetenci příslušné zdravotní pojišťovny.

Poděkování

Práce byla podpořena granty IGA MZd NT12215, NT12130, NT13190, grantem MUNI/A/0723/2012, podpořeno MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805) a MZ ČR – MZ RVO (FNBr, 65269705) a grantom VEGA SR č. 1/0378/12; RECAMO, CZ.1.05/2.1.00/03.0101.
Prohlášení: autor nemá střet zájmů.

Literatura

1. CRONIN, DM., WARNKE, RA. Castleman disease: an update on classification and the spectrum of associated lesions. Adv Anat Pathol, 2009, 16, p. 236–246.
2. SZTURZ, P., MOULIS, M., ADAM, Z., et al. Castlemanova choroba. Klin Onkol, 2011, 24, s. 424–434. 3. DISPENZIERI, A. Castleman disease. In ANSELL, SM. (Ed.), Rare Hematological Malignancies. Boston MA : Springer Science + Business Medie, LLC 2008, p. 293–330.
4. Van RHEE, F., STONE, K., SZMANIA, S., et al. Castleman disease in the 21st century: an update on diagnosis, assessment, and therapy. Clin Adv Hematol Oncol, 2010, 8, p. 486–498.
5. JUNG, JH., PARK, G., CHOI, HJ., et al. An Unusual Stroma-Rich Variant of Castleman‘s Disease of the Hyaline-Vascular Type: A Case Report. Korean J Pathol, 2007, 41, p. 266–270.
6. BONEKAMP, D., HORTON, KM., HRUBAN, RH., et al. Castleman disease: the great mimic. Radiographics, 2011, 31, p. 1793–1807.
7. MEHRA, M., COSSROW, N., STELLHORN, RA., et al. Use of a Claims Database to Characterize and Estimate the Incidence of Castleman’s Disease (abstract 4253). Available from: https://ash.confex.com/ash/2012/webprogram/Paper51578.html.
8. DOSSIER, A., MEIGNIN, V., FIESCHI, C., et al. Human Herpesvirus 8-Related Castleman Disease in the Absence of HIV Infection. Clin Infect Dis, 2013, 56, p. 833–842.
9. TALAT, N., SCHULTE, KM. Castleman‘s disease: systematic analysis of 416 patients from the literature. Oncologist, 2011, 16, p. 1316–1324. 10. KELLER, AR., HOCHHOLZER, L., CASTLEMAN, B. Hyaline-vascular and plasma-cell types of giant lymph node hyperplasia of the mediastinum and other locations. Cancer, 1972, 29, p. 670–683.
11. CHRONOWSKI, GM., HA, CS., WILDER, RB., et al. Treatment of unicentric and multicentric Castleman disease and the role of radiotherapy. Cancer, 2001, 92, p. 670–676.
12. LACHMANN, HJ., GILBERTSON, JA., GILLMORE, JD., et al. Unicentric Castleman‘s disease complicated by systemic AA amyloidosis: a curable disease. QJM, 2002, 95, p. 211–218.
13. CHOI, JH., JO, YJ., GONG, SJ., et al. Unicentric Castleman disease is not clearly distinguished from multicentric type: a case report. Clin Lymphoma Myeloma, 2008, 8, p. 256–259.
14. SHIN, DY., JEON, YK., HONG, YS., et al. Clinical dissection of multicentric Castleman disease. Leuk Lymphoma, 2011, 52, p. 1517–1522.
15. WEISENBURGER, DD., NATHWANI, BN., WINBERG,

CD., et al. Multicentric angiofollicular lymph node hyperplasia: a clinicopathologic study of 16 cases. Hum Pathol, 1985, 16, p. 162–172.
16. CASTLEMAN, B., TOWNE, VW. Case records of the Massachusetts General Hospital; weekly clinicopathological exercises; founded by Richard C. Cabot. N Engl J Med, 1954, 251, p. 396–400.
17. KAWABATA, H., TAKAI, K., KOJIMA, M., et al. Castleman-Kojima disease (TAFRO syndrome) : a novel systemic inflammatory disease characterized by a constellation of symptoms, namely, thrombocytopenia, ascites (anasarca), microcytic anemia, myelofibrosis, renal dysfunction, and organomegaly : a status report and summary of Fukushima (6 June, 2012) and Nagoya meetings (22 September, 2012). J Clin Exp Hematop, 2013, 53, p. 57–61.
18. YE, B., GAO, SG., LI, W., et al. A retrospective study of unicentric and multicentric Castleman‘s disease: a report of 52 patients. Med Oncol, 2010, 27, p. 1171–1178.

O autorovi| 1MUDr. Petr Szturz, Ph. D., 2prof. MUDr. Lukáš Plank, CSc., 3MUDr. Jan Křístek, Ph. D., 4MUDr. Zdeněk Řehák, Ph. D., 4MUDr. Renata Koukalová, 5MUDr. Robert Pípal, 6MUDr. Jiří Tesař, Ph. D., 7MUDr. Zdeňka Čermáková, 7Mgr. Jana Gottwaldová, 8MUDr. Jiří Vaníček, Ph. D., 9MUDr. Radka Šlaisová, Ph. D., 10MUDr. Milan Škorpík, 1prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., 1MUDr. Lenka Šmardová, 1prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc. 1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematologická a onkologická klinika 2Univerzita Komenského v Bratislave, Jesseniova lekárska fakulta a Univerzitná nemocnica Martin, Ústav patologickej anatómie 3SurGal Clinic Brno, Oddělení zobrazovacích metod 4Masarykův onkologický ústav v Brně, PET centrum, Oddělení nukleární medicíny 5Nemocnice Havlíčkův Brod, Radiodiagnostické oddělení 6Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Oddělení zobrazovacích metod 7Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Oddělení klinické biochemie 8Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u svaté Anny, Klinika zobrazovacích metod 9Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Radiologická klinika 10Vojenskáí nemocnice Brno, Radiodiagnostické oddělení e-mail: petr.szturz@fnbrno.cz

Obr. 1 Histologický nález u hyalinně-vaskulární Castlemanovy choroby. Barvení PAS – Schiffovo reagens (A), imunohistochemické barvení s protilátkou proti antigenu CD20 (B) a proti antigenu CD23 (C). Hyalinně-vaskulární typ je charakterizován četnými malými až středně velkými germinálními folikuly v lymfatických uzlinách s rozšířenou plášťovou zónou s malými lymfocyty. Plášťová zóna tvoří koncentrické prsteny obklopující jeden nebo více atrofických (regresivně transformovaných) germinálních center. Nápadná je vaskularizace germinálních center, často s jednou prominující penetrující cévou. Další důležitou známkou je vaskulární proliferace mezi folikuly, obvykle s perivaskulární hyalinizací. Koncentricky uspořádaná plášťová zóna podobající se slupce cibule společně s prominující centrální cévou může někdy připomínat vzhledem lízátko.(1, 18)
Obr. 2 Histologický nález u plazmocelulární Castlemanovy choroby. Barvení dle Giemsy-Romanowského (A), imunohistochemické barvení s protilátkou proti lehkým řetězcům kappa (B) a lambda (C). Na rozdíl od hyalinně-vaskulární varianty jsou znaky plazmocelulární Castlemanovy choroby méně charakteristické. Zachovalé složení lymfatických uzlin se vyznačuje variabilní hyperplazii germinálních center s rozšířenou plášťovou zónou obsahující četné plazmatické buňky. Diferenciálnědiagnosticky připadají do úvahy B-lymfomy, vzácné plazmocytomy, reaktivní lymfadenopatie asociované s infekcí, autoimunitní choroby, jako je revmatoidní artritida, nebo reaktivní lymfadenopatie sdružené s jinými imunodeficity. Plazmatické buňky lze identifikovat podle jejich ciferníkového jádra a bledého perinukleárního cytoplazmatického srpku.(1, 18)
Obr. 3 Schéma pomyslné škály agresivity Castlemanovy choroby ilustrované sumovanými obrazy (tzv. MIP, Maximum Intensity Projection) rozložení radiofarmaka fluorodeoxyglukózy v trupu získanými při vyšetření PET. Zatímco lokalizovaná varianta se klinicky manifestuje ve formě benigního, nebolestivého, pomalého zvětšování lymfatické uzliny a její nález může tak být zcela náhodný při rutinní lékařské prohlídce, u multisystémové formy jsou celkové příznaky téměř konstantním jevem. Kompletní chirurgická excize představuje u lokalizované formy kurativní modalitu, u multisystémové formy však tato není dostačující a nutná je léčba systémová. Jako příklad přechodové formy zde uvádíme pacienta s unicentrickou plazmocelulární Castlemanovou chorobou. U tohoto 19letého muže s anamnézou asi dva měsíce trvajících tlakových bolestí v oblasti pravého hypochondria a pocitů plnosti i po menších porcích jídla se první obtíže, křeče v břiše, objevily náhle. Při vstupní prohlídce na našem pracovišti jsme při fyzikálním vyšetření nezjistili žádné abnormity. V krevních odběrech byla patrná mírná lymfocytóza (45 %, leukocyty = 7,5×109/l), mikrocytóza (střední objem erytrocytů – 71 fl, bez anémie), elevace laktátdehydrogenázy (4,5 µkat/l) a prozánětlivý stav organismu (C-reaktivní protein = 75 mg/l, fibrinogen = 5,9 g/l). CT vyšetření ukázalo vejčitou expanzi velikosti 42 x 40 x 32 mm vtlačující se do mediálního okraje lobus caudatus jater, která měla PET pozitivní korelát s mírou metabolické aktivity vyjádřenou semikvantitativně pomocí SUVmax (Maximum Standardized Uptake Value) 8,5. Definitivní diagnózu poskytl až histologický rozbor exstirpovaného útvaru. Pro srovnání SUVmax postižené uzliny u pacientky vlevo s hyalinně-vaskulární variantou byl 2,2.
Obr. 4 Objemný tumor v pánvi, který se zobrazil na CT (červená šipka, příčný rozměr na snímku 60 x 48 mm), způsoboval tlakem na močový měchýř pacientce potíže při močení. Nález na CT je pro Castlemanovu chorobu typický (uzlina se sycením kontrastní látkou a kalcifikacemi). Pacientka podstoupila resekční výkon, kdy na kontrolním CT jsou patrné již jen jizevnaté změny po exstirpaci v pánvi a břišní stěně (modré šipky). Histologický nález odpovídal hyalinně-vaskulární Castlemanově chorobě. Jelikož zobrazovací vyšetření neprokázala žádné další jednoznačné postižení, byla diagnóza uzavřena jako unicentrická forma a pacientka převedena do dispenzární péče.
Obr. 5 Postižení mediastina jako typická manifestace Castlemanovy choroby. Nález rozšířeného mediastina na skiagramu hrudníku byl náhodný při předoperačním vyšetření před plastickou operací prsů. Pacientka byla v té době zcela asymptomatická, fyzikální ani laboratorní vyšetření neprokázalo žádné odchylky. CT hrudníku potvrdilo přítomnost tumorózní expanze v mezihrudí. Dle histopatologického výsledku se jednalo o nezhoubnou, hyalinně-vaskulární variantu. Další došetřování neukázalo mimohrudní diseminaci. Pro nevýhodnou anatomickou lokalizaci byla z chirurgického hlediska technicky proveditelná jen subtotální excize s následným zajištěním adjuvantní kortikoterapií. Restagingové PET/CT následně zdokumentovalo kompletní remisi onemocnění a pacientka byla nadále jen sledována.
Obr. 6 CT krku u pacienta s unicentrickou hyalinně-vaskulární Castlemanovou chorobou. Dle anamnézy si pacient poprvé všimnul zduření vlevo na krku ve 13 letech, tento nález mu nečinil žádné obtíže ani se v čase podstatně nezvětšoval. K operačnímu řešení se přistoupilo ve 21 letech. Z oblasti II laterocervikálně byl odstraněn dobře vaskularizovaný houbovitý útvar velikosti 65 x 35 x 25 mm, ohraničený tenkou kapsulou, a z oblasti III ipsilaterálně se vyťalo několik drobných kulatých až oválných lymfatických uzlin velikosti do 2 cm, které byly hmatné i při fyzikálním vyšetření a dle hodnotícího patologa obsahovaly jen reaktivní změny. Pacient před resekčním výkonem podstoupil rovněž MR vyšetření, jehož výsledky dokumentujeme na Obr. 7, 8.
Obr. 8 Volume rendering 3D rekonstrukce z kontrastované MR angiografie u pacienta popisovaného v Obr. 6 ukazující cévní zásobení zvětšené uzliny s tortuózními cévami na povrchu.
Obr. 9 Unicentrická Castlemanova choroba ve formě tumoru levé ledviny na CT břicha. U této pacientky byla v rámci předoperačního vyšetření před operací varixů náhodně zjištěna zvýšená sedimentace (65 mm za h, 105 za 2 h). Následné došetřování odhalilo kulovitý tumor levé ledviny velikosti 3 cm a velkým překvapením bylo, když histologický rozbor mezorenálního resekátu ukázal právě plazmocelulární Castlemanovu chorobu. Jiný pacient s plazmocelulární unicentrickou formou je jako intermediárně agresivní varianta popisován na Obr. 3. V obou těchto případech byly v odběrech známky prozánětlivého stavu organismu. Klinické příznaky zřejmě dominantně souvisely s topografickými vztahy, kdy u muže na Obr. 3 působil útvar tlakem na trávicí trubici poruchu pasáže, zatímco u zde popisované pacientky roztlačoval tumor nenápadně perirenální vazivo v retroperitoneu.
Obr. 7 Rychle se sytící tumor vlevo na krku s okolní adenopatií při zobrazení MR jako projev Castlemanovy choroby u pacienta popsaného v Obr. 6. U bifurkace levé karotidy je patrný dorzálně směřující, objemný, vcelku homogenní, hypersignální tumor 25 x 30 x 52 mm s naznačenou lobulární strukturou, pod ním se nacházejí zmnožené, zvětšené uzliny podél kývačů a v nadklíčku, velikosti až 2,5 cm, s obdobným charakterem signálu jako původní tumor. Vpravo jsou uzliny pod 1 cm. Postkontrastně dochází k rychlému vysycování tumoru z povodí arteria carotis communis a arteria carotis externa vlevo s rychlou drenáží do rozšířených žil drénujících zejména do vena jugularis vpravo, v menší míře i do okcipitálních a vertebrálních žil. Vena jugularis i arteria carotis communis se nacházejí ventrálně od léze. A. Nativní MR obraz ve STIR sekvenci v koronární rovině. B. MR angiografie krčních tepen a žil po intravenózní aplikaci kontrastní látky. C. Postkontrastní MR v T1 vážených obrazech s potlačením tuku v koronární a transverzální rovině. D. Postkontrastní MR v T1 vážených obrazech bez saturace tukové tkáně v transverzální rovině.
Obr. 10 CT pánve ukazuje paket uzlin parailicky vlevo v nativním vyšetření a po intravenózní aplikaci kontrastní látky, kdy je patrné jejich homogenní sycení. Tyto skeny zachycují pouze jednu z více postižených lokalizací u pacienta s plazmocelulární multicentrickou formou. Vyšetření bylo součástí restagingového zhodnocení při probíhající léčbě a ukázalo výraznou regresi velikosti patologických lymfatických uzlin. Vstupní nález totiž dosahoval téměř dvojnásobné velikosti.
Obr. 11 Ultrazvukové vyšetření tříselné uzliny postižené plazmocelulární Castlemanovou chorobou. Patrná je uzlina s normálním LT indexem (poměr největšího longitudinálního a největšího transverzálního rozměru), zachovaným hyperechogenním centrem a lokálně rozšířenou korovou vrstvou (šipky), která je při barevném zobrazení dopplerovské energie hypervaskularizovaná.
Obr. 12 Výsledky elektroforézy a imunofixace séra a moči u dvou pacientů s multicentrickou Castlemanovou chorobou. V obou případech byla zjištěna hypergamaglobulinémie a proteinurie. U pacienta s nálezem nahoře se jednalo o polyklonální zmnožení gamaglobulinů (celková bílkovina = 76,2 g/l), u druhého muže však o přítomnost monoklonálního imunoglobulinu, tzv. paraproteinémii (celková bílkovina 72,8 g/l, imunoglobulin G lambda = 4,3 g/l – označen hvězdičkou). Masivní neselektivní proteinurie u prvního pacienta (6,44 g/l) odpovídala nefrotickému syndromu, v moči druhého pacienta byl prokázán albumin, dále alfa2-globuliny a transferin s difúzně naznačenou zónou gama, ale bez přítomnosti monoklonality (proteinurie = 0,65 g/l). Nález paraproteinu u nemocných s Castlemanovou chorobou by měl vzbudit podezření na možný POEMS syndrom.
Obr. 13 Levostranná tříselná lymfadenopatie u pacienta s multicentrickou plazmocelulární Castlemanovou chorobou. Klinický nález vlevo koreluje s vyobrazením pomocí PET/CT (uprostřed sumovaný obraz PET MIP v koronární rovině, vpravo CT a PET/CT skeny v transverzální rovině). PET/CT tedy ukázalo nejen morfologii sledované struktury díky CT komponentě, ale i patologicky zvýšenou metabolickou aktivitu (SUVmax = 6,15), která převyšuje aktivitu v referenčním jaterním parenchymu.
Obr. 14 Sledování patologického infiltrátu v úrovni bráničního úhlu ventrálně v čase u pacienta s multicentrickou plazmocelulární Castlemanovou chorobou pomocí PET/CT modality (transverzální řezy). V období bez léčby (A až B) došlo k nárůstu hypermetabolismu značené glukózy sledované léze, doprovázeném její velikostní progresí. Po zahájení léčebného režimu s thalidomidem metabolická aktivita rychle klesla na úroveň okolní zdravé tkáně společně s částečným zmenšením její velikosti (B až C), přičemž kontrolní vyšetření (C) bylo provedeno již po prvním léčebném cyklu. Takto prokázaný léčebný efekt pomocí poklesu metabolické aktivity jednoznačně koreloval se zlepšením celkového klinického stavu pacienta a úpravou některých vstupně přítomných abnormálních nálezů v krevních odběrech (pokles celkové bílkoviny ze 100,2 g/l na 76,5 g/l, nárůst albuminu z 27,8 g/l na 33,3 g/l, pokles C-reaktivního proteinu z 41 mg/l na 13,2 mg/l, nárůst hemoglobinu z 99,5 g/l na 118 g/l). Tímto případem dokládáme význam PET vyšetření při sledování léčebné odpovědi u pacientů s Castlemanovou chorobou.
Obr. 16 CT břicha prokázalo u tohoto pacienta s multicentrickou plazmocelulární Castlemanovou chorobou zvětšenou slezinu (rozměry 161 x 65 mm, transverzální řez.
Obr. 17 Vaskulitida na prstech horních a dolních končetin byla u tohoto pacienta s multicentrickou plazmocelulární Castlemanovou chorobou projevem progrese choroby při systémové chemoterapii s rituximabem. I když histologicky z kožní biopsie byly popsány změny odpovídající erythema multiforme, uzavřeli jsme příčinu lividního zbarvení oboustranně oteklých prstů na základě klinického nálezu a výborného účinku antiagregační a vazodilatační léčby jako vaskulitidu. Kožní manifestaci doprovázelo celkové zhoršení stavu pacienta a dyspepsie. Kontrolní CT vyšetření po podání tří cyklů sice ukázalo neměnný rozsah lymfadenomegalie, ale pro výše uvedenou jasnou klinickou progresi jsme byli nuceni zavedený léčebný režim ukončit.
Obr. 15 Léčebný efekt lenalidomidu u pacienta s multicentrickou Castlemanovou chorobou (PET/CT transverzální řezy). Vstupní vyšetření (2010) ukazuje metabolicky aktivní patologickou masu (SUVmax = 6,15) o průměru téměř 3 cm v pánvi nad úrovní stropu levého acetabula. Restagingové vyšetření v průběhu léčby (2011) pak poklesem hypermetabolismu glukózy a zmenšením velikosti sledované rezistence doložilo léčebný účinek monoterapie lenalidomidem. Po 15 cyklech (2012) jsme při dosažené kompletní metabolické remise bez dalších klinických či laboratorních projevů Castlemanovy choroby u pacienta režim ukončili. Navozená terapeutická odpověď přetrvává dle kontrolního PET/CT (2013) více než rok bez jakékoliv udržovací medikace. Tento případ a případ popsaný na Obr. 14 dokládají roli PET vyšetření v indikaci Castlemanovy choroby.

1)
R
Ohodnoťte tento článek!