Celiakální sprue – současnost a perspektiva

Titulní obrázek

Celiakální sprue (CS, synonyma: celiakie, glutenová enteropatie) je společné označení pro celosvětově se vyskytující chorobu dětí a dospělých, která je způsobena nesnášenlivosti lepku (glutenu), tj. bílkovinného komplexu obsaženého v povrchní části obilných zrn.

Klíčová slova

celiakální sprue • glutenové peptidy • tkáňová transglutamináza • protilátky • bezlepková dieta

Celiakální sprue (CS, synonyma: celiakie, glutenová enteropatie) je společné označení pro celosvětově se vyskytující chorobu dětí a dospělých, která je způsobena nesnášenlivosti lepku (glutenu), tj. bílkovinného komplexu obsaženého v povrchní části obilných zrn. Předpokládá se, že toto onemocnění bylo známé již ve starověku, neboť Areteus Kapadocký se zmiňuje o „chronickém průjmovém onemocnění spojeném s chátráním organismu“.

V novověku se považuje za objevitele americký pediatr Samuel Gee, který popsal v 80. letech 19. století onemocnění dětí s průjmy, poruchou výživy a růstu. Gee vyslovil také správnou domněnku, že stejné onemocnění se vyskytuje i u dospělých a že jeho léčení je možné výhradně dietou. Nebylo však známo jakou dietou. Výskyt CS u dospělých byl potvrzen až v 30. letech 20. století a teprve v roce 1950 publikoval Holanďan Dicke disertaci o vztahu mezi lepkem a exacerbací CS. Technický a metodický rozvoj v následujících desetiletích umožnil nebývalý rozvoj našich znalostí o tomto onemocnění.

CS je autoimunitní onemocnění, u něhož známe spouštěč (lepek), těsnou genetickou vazbu (s HLA-DQ2 a DQ-8) a specifickou humorální autoimunitní odpověď (autoprotilátky ke tkáňové transglutamináze). CS je nemoc mladšího data než jiné potravinové intolerance. Pěstování obilovin je v biologických dějinách člověka poměrně nedávná událost a dotýká se jen o něco více než 400 generací. Po zavedení obilných produktů do lidské výživy probíhala CS pravděpodobně jako těžké onemocnění, které bylo často letální před dosažením reprodukčního věku.

Tímto způsobem ustoupila v průběhu určitého počtu generací dominantní linie a zůstala převážně jen linie recesivní s menší penetrací genetické vlohy u heterozygotů. V rostoucím počtu populací docházelo postupně vlivem modifikujících genů k větší variabilitě fenotypu až do současného stavu s převahou mimostřevních forem onemocnění.(1)

Tato choroba má řadu zvláštností. V současnosti známe poměrně dobře její patogenezi a umíme ji diagnostikovat. Přesto zůstává většina nemocných, zejména dospělých, nediagnostikována. Jedinečné je složení bílkovin lepku a charakter autoimunitní reakce. K dalším zvláštnostem patří systémové postižení, asociace CS s jinými autoimunitními chorobami a závažnost komplikací. Konečně zvláštností je také přístup českých zdravotních pojišťoven k terapii CS. Bezlepková dieta je její kauzální léčbou. Pouze u této jediné choroby nehradí zdravotní pojišťovny ani částečně náklady na kauzální léčbu.

Patogeneze

Vznik CS předpokládá interakci gliadinových peptidů, glykoproteinových receptorů DQ2 a DQ8 a tkáňové transglutaminázy.

Lepek

Lepek lze rozdělit 70% etanolem na frakci rozpustnou (prolaminy) a nerozpustnou (gluteniny). Prolaminy pšenice se nazývají gliadiny, odpovídající frakce žita jsou sekaliny, ječmene hordeiny a ovsa aveniny. Gliadiny mají ze všech prolaminů nejvyšší obsah glutaminu (kolem 30 %) a prolinu (15 %). Štěpení a transport některých gliadinových peptidů v tenkém střevě se liší u aktivní CS, léčené CS a u kontrolních osob. Při aktivní CS se neúplně štěpí peptidy s aminokyselinovými zbytky v poloze 31-49 a 56-89.(2) U geneticky disponovaných jedinců reaguje slizniční imunitní systém na tyto peptidy tvorbou protilátek.

In vitro lze tyto peptidy dále štěpit na menší neimunogenní peptidy mikrobiálními prolylendopeptidázami.(3, 4) Lze proto předpokládat, že tyto enzymy jsou při CS kvantitativně nebo kvalitativně deficitní. Tento názor je podporován zjištěním, že gen pro prolylendopeptidázy je up-regulován i u nemocných na bezlepkové dietě, což svědčí pro jeho alteraci při CS a účast v poruše štěpení gliadinových peptidů a imunogenní odpovědi.(5) Gliadinové peptidy rovněž indukují uvolňování zonulinu v enterocytech a jeho aktivací dochází k otvírání těsných spojení.

Genetika

Dědičnost CS je komplikovaná a podílí se na ní řada různých genů. Hlavní význam mají geny hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) na krátkém raménku 6. chromosomu, které kódují HLA antigeny 2. třídy. K nim patří také HLA-DQ2 a -DQ8, což jsou glykosylované transmembránové glykoproteiny přítomné na dendritických buňkách, které prezentují gliadinové peptidy specifickým klonům T-lymfocytů exprimujícím receptor alfa/beta. Tyto lymfocyty aktivují B-lymfocyty k tvorbě imunoglobulinů a další T-lymfocyty k sekreci cytokinů, zejména IFN-gama a v menší míře řady dalších (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, TNF-alfa a TGF-beta).

Tyto cytokiny nejen poškozují enterocyty, ale indukují také expresi aberantních antigenů HLA 2. třídy na povrchu enterocytů a jejich prostřednictvím dochází k dodatečné přímé prezentaci gliadinových peptidů senzibilizovaným T-lymfocytům.(6) HLA-DQ2 se vyskytuje také u 25-30 % normální populace, z čehož lze usuzovat na účast dalších genů mimo HLA-lokus v patogenezi CS. Známé jsou změny v oblasti chromosomu 5,11,15, a v jiné lokalizaci chromosomu 6. Tyto změny se manifestují zejména rozdíly ve fenotypu choroby.(7)

Velkým přínosem pro genetický výzkum i poznání patogeneze jsou mikroarray metody umožňující sledování exprese velkého počtu genů srovnávací analýzou cDNA v duodenálních biopsiích u nemocných CS a u kontrolních osob. Byly pozorovány významné rozdíly 109 genů, z nichž mnohé se zúčastní v proliferačních a diferenciačních procesech a mohou ovlivnit vývoj klků a krypt. Při srovnání nemocných CS na bezlepkové dietě a po expozici lepku byla zjištěna rozdílná exprese 120 genů, mezi nimiž opět převládala účast v proliferační aktivitě(5).

Tkáňová transglutamináza (tTG,TG2)

tTG je intracelulární enzym, který katalyzuje řetězení peptidů, tvorbu polyaminů a funguje také jako signální guanintrifosfatáza. Patří ke skupině transglutamináz různé lokalizace (svalstvo, kůže, centrální nervový systém, prostata, faktor XIII). Požití lepku u geneticky disponované osoby působí buněčný stres, který vede k uvolnění intracelulárně lokalizované tTG do cirkulace. Peptidy vzniklé hydrolýzou prolaminů jsou preferovanými substráty tTG. Tento enzym katalyzuje kovalentní vazbu mezi zbytky glutaminu a prolinu, a tím dochází k ireverzibilnímu řetězení bílkovin a peptidů.

Zároveň se glutamylový zbytek konvertuje na kyselinu glutamovou, a tím získává takový peptid elektronegativní náboj a vyšší reaktivitu.(8) Takto pozměněné peptidy se vážou nejen navzájem mezi sebou, ale i s tTG za vzniku vysokomolekulárních komplexů a autoprotilátek. tTG mění také povrchovou strukturu DQ-glykoproteinů s následným zvýšením vazebné schopnosti pro gliadinové peptidy. Mimo to jsou gliadinové peptidy pozměněné účinkem tTG nebo komplexy tTG-gliadin schopny vázat prostřednictvím glutamylových zbytků také lysin v řadě proteinů mimobuněčné hmoty, a tím mohou vznikat nové antigenní epitopy.

Klinická manifestace CS závisí významně na době prvního podání potravy obsahující lepek, na konzumovaném množství a interkurentních infekčních chorobách. Význam časné expozice spočívá v akcentované Th1-odpovědi imunitního systému (tvorba IL-2, IFN-gama a TNF-alfa se zánětlivou odpovědí, remodelací základní hmoty pojiva a objevením NK-buněk).

Patologie

Sliznice tenkého střeva

Zánětlivé změny sliznice tenkého střeva jsou nejvýraznější v duodenu a jejunu. Intenzita změn je rozdílná a jen částečně koreluje s tíží onemocnění. U některých forem CS mohou být jen změny ložiskové a negativní nález chorobu nevylučuje.

Makroskopické (endoskopické) změny v duodenu a jejunu zahrnují snížení výšky a počtu Kerkringových řas, jejich vroubkování, mozaikový reliéf a viditelnou cévní pleteň. Tyto změny jsou povšechným projevem zánětlivých změn a nejsou pro CS specifické.

Mikroskopické (histologické) změny se dělí podle Marshe(9) do 5 typů (preinfiltrativní, infiltrativní, hyperplastický, destruktivní a hypoplastický). Typ destruktivní se zjišťuje při CS nejčastěji. Obsahuje snížení až vymizení klků, hypertrofii krypt, nedokonalou diferenciaci enterocytů, edém a infiltraci slizničního vaziva zánětlivým infiltrátem. Při normální architektonice sliznice (u latentní a potenciální formy CS) se doporučuje věnovat pozornost intraepiteliálním lymfocytům (IEL).

Nejjednodušší je stanovit počet IEL připadajících na 20 enterocytů ve vrcholové části 5 náhodně vybraných klků.(10) Tato metoda dovoluje odlišit zmíněné formy CS od kontrol s citlivostí a specificitou mezi 80-90 %(11) a její výsledky se v těchto případech příliš neliší od imunohistochemického vyšetření gama/delta IEL. Další možností je pátrat ve sliznici po extracelulárních depozitech komplexu tTG (TG2) a IgA.

Imunohistochemické vyšetření intraepiteliálních lymfocytů je nezbytné při refrakterní sprue a ulcerózní ileojejunitidě k vyloučení kryptogenního T-lymfomu sdruženého s CS (EATL).

Dermatitis herpetiformis (Duhring) je charakterizována granulárními precipitáty v papilární dermis. Tato ložiska jsou komplexem epidermální transglutaminázy (izoenzym 5) a IgA.

Diagnostika

Současná diagnostika CS je založena na kritériích Evropské společnosti pro pediatrickou gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN), která obsahují tyto požadavky(12):1. anamnéza, klinický obraz, sérologické testy a histologie tenkého střeva jsou kompatibilní s diagnózou CS,2. bezlepková dieta je provázena úpravou klinického stavu a negativitou protilátek,3. proband je starší než 2 roky,4. diferenciální diagnostika vyloučila onemocnění podobná CS.

Pro praxi je důležité, že přítomnost typických nebo atypických (mimostřevních) příznaků, pozitivní sérologické testy a střevní biopsie s příznivou odpovědí na bezlepkovou dietu jsou dostatečné pro definitivní diagnózu CS s výjimkou dětí do 2 let věku. U těchto mohou mít histologicky zjištěné zánětlivé změny střevní sliznice jinou příčinu než lepek (např. alergii na bílkovinu kravského mléka, virové a bakteriální střevní infekce, imunodeficitní stavy).

První nález je proto u těchto dětí nutné ověřit. I když u nich došlo ke klinické remisi a vymizení autoprotilátek, je třeba provést expoziční test s lepkem. K definitivní diagnóze CS je pak dostačující nová pozitivita autoprotilátek. Opakovaná biopsie s průkazem změn sliznice tenkého střeva je možná, ale není nezbytná.

Klinický obraz

U dětí se příznaky objevují po zavedení výrobků z obilovin do dětské výživy nebo i později. V raném dětství jsou střevní příznaky častější (průjmy, steatorea, kolikovité bolesti břicha). Dítě neprospívá, trpí střídáním nálad, má větší bříško a chabé svalstvo. U školních dětí je v popředí deficit somatického i psychického vývoje, kdežto střevní příznaky chybí až u dvou třetin nemocných. V adolescenci projevy onemocnění často dočasně ustupují i bez terapie.

U dospělých je klinický obraz velmi variabilní. U některých se zjistí údaj o CS v dětství. V dospělosti se může CS manifestovat v důsledku zátěžové situace (infekční choroba, operace, těhotenství, porod, laktace – tzv. spouštěcí mechanismy). Časté jsou atypické příznaky, zejména anémie, metabolická osteopatie, nervové příznaky a poruchy menstruace. K dalším příznakům patří svalová slabost, parestézie, únavnost, bolesti páteře a dlouhých kostí, psychické poruchy (deprese a anxiozita).

Sérologické testy stanovení protilátek

Tyto byly zavedeny do praxe v posledních 10-15 letech a jsou největším přínosem v klinické diagnostice CS. Stanovují se protilátky třídy IgA, popř. IgG (při selektivním deficitu IgA, který se vyskytuje asi u 3 % nemocných CS), ke gliadinu (AGA) a autoprotilátky ke tkáňové transglutamináze (AtTGA) a k endomyziu (AEA). AGA vykazují široké rozmezí hodnot citlivosti a specificity, což souvisí s nestandardním antigenem. V současnosti jsou proto preferovány AtTGA a AEA, které mají vyšší citlivost i specificitu než AGA. AtTGA se stanoví automatizovanou metodou a s použitím jednotného antigenu (lidská rekombinantní tTG), což umožňuje plné srovnávání jednotlivých souborů.

AEA se vyšetřují nepřímou imunofluorescencí. Laboratorní protokol je složitější, hodnocení reakce vyžaduje zkušenost a může být ovlivněno individuální chybou. Obě metody mají citlivost a specificitu v rozmezí 90-95 %(13, 14) a doplňují se vhodně v predikčních hodnotách (Tab.). AtTGA má vysokou negativní predikční hodnotu, ale její pozitivní predikční hodnota je ve srovnání s AEA nižší. Falešně pozitivní AtTGA byly zjištěny např. u některých idiopatických zánětlivých myopatií (dermatomyozitida, polymyozitida), u nichž dochází k aberantní expresi TG2.

Při pozitivní AtTGA je indikována jako další metoda biopsie střevní sliznice a/nebo (pokud biopsie není možná) stanovení AEA. AtTGA je možno stanovit speciální radioimunoesejí také ve slinách, což může být výhodné zejména pro dětské pacienty.(15) Naproti tomu kapková imunologická metoda zatím nedoznala významnější rozšíření v ambulantní praxi. Krátký písemný komentář laboratoře pro praktického lékaře významně zvyšuje při pozitivním nálezu počet probandů odeslaných k dalšímu vyšetření na gastroenterologické pracoviště.

Stanovení sérových protilátek nejen u diagnostikovaných a dispenzarizovaných nemocných, ale také u jejich příbuzných, osob s podezřelými symptomy, přidruženými autoimunitními chorobami nebo i u zdravých jedinců (např. dárců krve), vedlo k poznání, že spektrum klinické manifestace CS i histologických změn sliznice tenkého střeva je mnohem širší, než jsme dosud předpokládali.(16, 17) Průměrná prevalence CS činila v 12 zemích podle klinických příznaků 1 : 3345 a podle stanovení protilátek a následné biopsie 1 : 266 (1 : 70 – 1 : 550).

Předpokládá se, že v současné době připadá na jednoho diagnostikovaného nemocného se střevními příznaky 5-10 dosud nediagnostikovaných nemocných s příznaky atypickými (mimostřevními). Kvalifikovaný odhad prevalence v ČR podle domácích studií činí 1 : 200-1 : 250, tj. 40 000-50 000 nemocných CS v celkové populaci. Dosud je však diagnostikováno a dispenzarizováno celkem jen asi 4000 nemocných dětského i dospělého věku. Konference National Institutes of Health v USA(18) definuje CS jako velmi rozšířenou chorobu s prevalencí blízkou 1 : 100 v celkové populaci.

Formy celiakální sprue

V současnosti se rozeznává pět forem CS. Nejčastějším symptomem jsou pozitivní protilátky (AEA a/nebo AtTGA). Jen u potenciální formy se imunologická abnormalita manifestuje buď přítomností protilátek, nebo zvýšením intraepiteliálních lymfocytů gama/delta jako jediným nálezem v biopsii. Jednotlivé formy se dále liší příznaky, které jsou typické, atypické (mimostřevní) nebo chybí, anamnézou a histologickým obrazem ve střevní biopsii.

Klasická (typická) forma má střevní symptomy a pozitivní histologický nález ve střevní sliznici.

U subklinické formy se zjistí atypické (mimostřevní) příznaky (např. metabolická osteopatie, neplodnost, hematologické a biochemické změny) a pozitivní histologický obraz ve střevní biopsii.

U tiché (silentní) formy příznaky chybějí, ale zjistí se pozitivní bioptický nález a často také rodinná anamnéza.

Latentní forma má pozitivní protilátky a zvýšený počet gama/delta IEL. Vyskytuje se u osob, které měly v minulosti diagnostikovanou CS a kontrolní biopsie při konzumaci potravy obsahující lepek prokázala normální histologický nález. V těchto případech může jít o odběr vzorku normální sliznice při ložiskovém postižení tenkého střeva u některých nemocných v časné fázi CS. Je také známo, že někteří pacienti po léčbě bezlepkovou dietou tolerují přechodně po určitou dobu potravu s lepkem, než se znovu vytvoří zánětlivé změny sliznice tenkého střeva charakteristické pro CS. Konečně nelze zcela vyloučit, že někteří jedinci mají pouze „dočasnou“ intoleranci lepku.

Potenciální forma je většinou bezpříznaková. Imunologická abnormalita se manifestuje buď přítomností protilátek, nebo zvýšením gama/delta IEL jako jediným nálezem v biopsii. Také tato forma může přejít v jiné formy CS.

Hlavní rizikové choroby a skupiny

Výskyt u příbuzných 1. stupně se odhaduje na 8-20 % a u jednovaječných dvojčat dosahuje až 70 %. Vzhledem ke komplikovanému způsobu dědičnosti se považují za rizikové také příbuzní 2. stupně. U nemocných CS a pokrevních příbuzných je zvýšen také výskyt atopické dermatitidy, což svědčí rovněž pro aberantní Th2 odpovědi.

Dermatitis herpetiformis (Duhring): projevuje se svědivými papulovezikulárními eflorescencemi lokalizovanými na kůži extenzorů končetin, kyčlích, trupu a ve kštici. Toto onemocnění je považováno za kožní formu CS. Změny střevní sliznice jsou většinou mírné, často ložiskové nebo mohou chybět, ale autoprotilátky ke kožní transglutamináze (TG5) vykazují vysokou vazebnou schopnost.

Metabolická osteopatie: prevalence biopticky ověřené CS u osob s osteoporózou je mnohem vyšší než u jedinců bez osteoporózy (3,4 % vs. 0,2 %). Tíže kostních změn (T-skóre) koreluje s celkovým klinickým obrazem CS, ale střevní příznaky mohou být nenápadné. Bezlepková dieta vede k významnému zlepšení, ale úplná normalizace kostní hmoty je vzácná.(19)

Sideropenická anémie: u symptomatické anémie se odhaduje prevalence CS na 10-15 % a u asymptomatické na 36 %.(20)

Terapeuticky rezistentní syndrom dráždivého střeva: u formy s průjmem jako dominujícím příznakem je podle modelových studií vyloučení CS oprávněné při prevalenci 1 % a více. Tento požadavek lze považovat podle současných znalostí alespoň v některých populacích za splněný.(18)

Podezřelé symptomy

Do této skupiny se počítají zejména opožděný růst, nevysvětlený úbytek tělesné hmotnosti, sideropenie, izolované výrazné zvýšení sérových aminotransferáz, neuropsychické příznaky (ataxie, polyneuropatie, deprese), infertilita a poruchy reprodukce (opožděná menarche, amenorea, oligospermie).(16)

V souvislosti s některými rizikovými chorobami a podezřelými symptomy je třeba zdůraznit význam endoskopie horní části trávicí trubice. Toto vyšetření prováděné z indikace anémie, sideropenie, váhového úbytku a průjmu má vždy zahrnovat popis endoskopického obrazu sliznice sestupného raménka duodena a odběr bioptických vzorků z této lokalizace k vyloučení CS.(21)

Asociované autoimunitní choroby

CS se často sdružuje s jinými autoimunitními chorobami. Výskyt CS u autoimunitních chorob je 10-30krát vyšší než v celkové populaci. CS je u těchto kombinovaných postižení často asymptomatická nebo jsou její příznaky překryty symptomatologií druhé choroby. Časná identifikace CS v této rizikové populaci vede k léčení její subklinické formy, lepší kontrole asociované choroby a prevenci komplikací CS.

Zvláště časté je sdružení CS s endokrinopatiemi, zejména s autoimunitní tyreoiditidou (více než 10 %) a s diabetem 1. typu (3-8 %, v české pediatrické populaci 4,1 %).(22) CS se může přidružit k diabetu s časovým zpožděním jako „druhá choroba“. Proto se doporučuje opakovat screeningové vyšetření po 2 letech, pokud bylo první vyšetření u nového diabetika negativní. Další autoimunitní choroby, u nichž se doporučuje vyloučit současný výskyt CS, zahrnují zejména: autoimunitní hepatitidu, systémový lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom a choroby pojiva, primární biliární cirhózu a primární sklerózující cholangitidu.

Celiakální sprue – současnost a perspektiva
Ohodnoťte tento článek!