Cesty vývoje hormonální kontracepce

Hormonální kontracepce je nejčastěji používanou kontracepční metodou. Článek reflektuje některé důležité trendy ve vývoji hormonální kontracepce. Jedná se jednak o změnu režimů podávání kombinované hormonální kontracepce. Postupné snižování denní dávky hormonů vedlo k vývoji kontraceptiv s velmi nízkou dávkou estrogenů a hormonální kontracepce prosté estrogenů. Dalším trendem je použití nových typů progestinů a recentně i estrogenů.

Souhrn

Perspektivním se jeví využití selektivních modulátorů receptorů pro androgeny, estrogeny a progesteron. Je vyvíjena třísložková hormonální kontracepce obsahující kromě estrogenu a progestinu i androgen. Historicky původní perorální aplikační forma hormonální kontracepce byla rozvinuta širokou škálou neorálních systémů. Hormonální kontracepce ve formě intramuskulárních injekcí byla rozšířena o hormonální rezervoáry nitroděložní a vaginální. Rozvoj technologií umožňujících přesné dávkování léků perkutánně vedl k aplikaci transdermálních systémů ve formě náplastí a perspektivně i speciálních sprejů. Pokroky v poznání genového řízení procesu fertilizace umožňují vývoj netradičních metod ovlivnění plodnosti na genomové úrovni.

Summary

Křepelka, P. Routes of hormonal contraception development

Hormonal contraception is the most frequently used contraceptive method. This article reflects some important trends in the development of hormonal contraception. In part it refers to the question of regime change in the usage of combined hormonal contraception. Gradual reduction of hormones daily dose led to the development of contraceptives with very low dose of estrogen and estrogen-free hormonal contraception. Another trend is the use of new types of progestins and recently also estrogens. The use of selective receptor modulators for androgens, estrogens and progesterone appears to be perspective.

Threecomponent hormonal contraception containing an androgen in addition to estrogen and progestin is been developed. The historically original oral application form of hormonal contraception has been expanded by a wide range of non-oral systems. Hormonal contraception in the form of intramuscular injections was extended by intrauterine and vaginal hormonal reservoirs. Development of technologies allowing the precise percutaneous dosage of drugs has led to application of transdermal systems in the form of patches and perspectively also special sprays. Advances in understanding of gene management of the fertilization process allow development of non-traditional methods of influencing fertility on genomic level.

V roce 2010 tomu bude právě 50 let, kdy byl na trh uveden první přípravek kombinované hormonální kontracepce Enovid. Svým obsahem 150 µg mestranolu a 9,58 mg noretynodrelu se výrazně lišil od moderních přípravků založených na velmi nízkých dávkách hormonů (obvykle ? 35 µg etynilestradiolu). Rozhodnutí používat kontracepční tablety v 28denním cyklu sestávajícím z 21 dnů aktivních tablet a 7 dnů tzv. hormone-free intervalu (dále jen HFI) nebylo motivováno fyziologickými potřebami, ale sociálními normami, ve snaze přiblížit cyklus uživatelek maximálně ke stavu běžnému u žen, které kontracepci neužívají.(1, 2) V historickém období omezené dostupnosti rychlého těhotenského testu sloužilo cyklické krvácení ze spádu hormonů i ke kontrole, že nedošlo k selhání metody. Přes značné změny ve vývoji preparátů, co se týká dávky hormonů a struktury jejich molekul, setrvávala konstrukce 21/7 po dlouhou dobu nezměněna a doposud představuje dominantní způsob aplikace kombinované orální kontracepce (dále jen COC).

V současné době se setkáváme se změnami v konstrukci podávání COC, jejímž hlavním rysem je zkrácení nebo snížení četnosti či úplná eliminace HFI. Motivací těchto změn je jednak navození trvalé suprese osy hypotalamus – hypofýza – ovarium, a tím i zvýšení kontracepční spolehlivosti; dále pak eliminace symptomů nastávajících v důsledku spádu exogenních hormonů, a tím i zvýšení individuální compliance kontracepčního přípravku. Dalšími moderními trendy jsou vývoj a aplikace nových progestinů i estrogenů, využití selektivních receptorových modulátorů a vývoj nových (neorálních) aplikačních forem. V dalším časovém horizontu lze předpokládat použití genomové kontracepce.

Hormonální kontracepce s modifikovaným hormon-free intervalem (HFI)

Cílem modifikace HFI je zlepšení compliance kontracepce eliminací nepříjemných symptomů ze spádu hormonů a současné zvýšení kontracepční spolehlivosti při zachování její bezpečnosti.

Ovlivnění osy hypotalamus – hypofýza – ovarium

Potlačení pulsatilní sekrece gonadoliberinu, a tím suprese osy hypotalamus – hypofýza – ovarium (dále jen osa) vede k potlačení preovulačníko peaku gonadotropinů, a tudíž i k vyloučení ovulace. Tradiční model podávání kombinované orální kontracepce 21/7 nevede k úplné supresi řídící osy. V průběhu HFI lze identifikovat folikulární růst a koncem tohoto intervalu je patrné i zvyšování plazmatické hladiny estradiolu, které dosáhne vrcholu v polovině dalšího cyklu, nebude-li pokračováno v aplikaci exogenních steroidů.(3) Zkrácení HFI zvýšením počtu aktivních tablet z 21 na 24 vede ke zvýšení spolehlivosti suprese osy, která se projeví nižší plazmatickou hladinou estradiolu (dále jen E2).

Spolehlivost suprese ovulace souvisí s průměrem folikulů v době zahájení aplikace COC. Měří-li folikul 14 mm, k ovulaci dojde ve 29 % případů, při rozměrech folikulu 18 mm nastává ovulace v 93 % případů. Pravděpodobnost ovulace přímo úměrně souvisí též s uvedenou plazmatickou hladinou E2. Studie srovnávající výskyt ovulace při aplikaci kontracepce v modelu 21/7 oproti 24/4 prokazují vyšší spolehlivost v navození anovulace v modelu 24/4. Efekt koreluje s potlačením sekrece folikulostimulačního hormonu (dále jen FSH), luteinizačního hormonu (dále jen LH), E2 i inhibinu B. HFI a jeho trvání predisponují k tvorbě folikulárních cyst i selhání kontracepčního účinku přípravku.(4) Praktický význam vyšší spolehlivosti suprese osy je v omezení rozvoje folikulárních ovariálních cyst a v zajištění vyšší kontracepční spolehlivosti, včetně významu chyb v podávání ve smyslu „zapomenuté tablety“.

Symptomy ze spádu hormonů

Kolísání plazmatických hladin pohlavních hormonů v rámci menstruačního cyklu je spojeno se známým komplexem psychických, somatických a vegetativních změn organismu. Tyto tzv. na menstruaci vázané obtíže jsou spojeny s premenstruálním spádem E2. Typické jsou bolesti hlavy, náladovost, meteorismus, křeče, nauzea, mastodynie a edémy. Symptomy se vyskytují pravidelně a jejich intenzita osciluje mezi mírnými projevy až po stavy ovládající ženu a výrazně negativně ovlivňující kvalitu života. Užívání COC může tyto symptomy zmírnit. Podobnými projevy však trpí též uživatelky COC.(5) Prospektivní observační studie sledující symptomy vzniklé na podkladě spádu hormonů u žen s hormonální kontracepcí užívanou tradičně 21/7 prokázala statisticky významně častěji projevy pánevní bolesti, bolesti hlavy, prsů, otoky a meteorismus, stejně jako nutnost použít analgetika v průběhu HFI. Skutečnost byla prokázána u žen užívajících hormonální kontracepci déle než 1 rok i ve skupině žen, které právě užívání zahájily. Je pravděpodobné, že se symptomy objevují právě při poklesu suprese osy a zahájení produkce endogenního E2. Manifestace symptomů ze spádu hormonů je z nejčastějších důvodů, pro který ženy ukončují podávání hormonální kontracepce.(6)

Krvácení ze spádu hormonů

Cyklické děložní krvácení je způsobeno spádem steroidních hormonů v rámci ovulačního cyklu (menstruační krvácení) nebo spádem exogenních steroidních hormonů, jak je tomu u žen užívajících COC v režimu 21/7 (pseudomenstruační krvácení). V případě menstruačního krvácení je tento jev nutným předpokladem pro obnovu endometria v dalším cyklu. V případě užívání COC, které díky své progestagenní komponentě působí decidualizaci a atrofii endometria, krvácení nutné není. Pro mnoho žen je cyklické krvácení obtěžující.

Úprava režimu 21/7

Změna tradičního režimu 21/7 směřuje k eliminaci oscilace plazmatických hladin steroidních hormonů v průběhu HFI. Existuje několik cest ovlivnění HFI: zkrácení HFI na méně než 7 dnů (režim 24/4), snížení frekvence HFI (režim s prodlouženým cyklem), podávání malých dávek estrogenů v průběhu HFI, úplná eliminace HFI (režim s absencí spádového krvácení).

Zkrácení HFI

Zkrácení HFI ze 7 na 4 dny vede k výraznému bloku osy. Studie analyzující folikulární růst, změny děložního hrdla a proliferaci endometria u 40 žen užívajících COC s obsahem 20 µg EE a 2 mg chlormadinonacetátu dokládá účinnou inhibici ovulace a další organické změny vylučující fertilizaci a implantaci.(7) Zkrácení HFI na 4 dny (režim 24/4) COC se složením 20 µg EE a 2 mg drospirenonu je spjato s vysokou kontracepční spolehlivostí preparátu. Účinnost kontracepční metody hodnocena Pearlovým indexem (dále jen PI, počet nežádoucích těhotenství ze 100 žen užívajících určitou kontracepční metodu po dobu jednoho roku) dosahuje hodnoty 0,49 u neobézních pacientek.(8) Studie srovnávající COC, která obsahuje 20 µg EE a 1 mg norethindron acetátu, v režimu 24/4 a 21/7 prokázala nižší výskyt nepravidelného krvácení u režimu 24/4 od 6 měsíce podávání. Ve skupině 24/4 bylo dosaženo vyššího kontracepčního efektu (PI 1,82) ve srovnání se skupinou 21/7 (2,98). Trvání a intenzita průnikového krvácení byla nižší ve skupině 24/4 ve druhém cyklu. Střední počet neplánovaného krvácení byl srovnatelný u obou skupin až do šestého cyklu, poté byl profil krvácení lepší ve skupině 24/4. Výskyt vážných nežádoucích vedlejších účinků vedoucích k ukončení aplikace byl u obou režimů srovnatelný.(9)

Snížení frekvence HFI

Režim s prodlouženým cyklem spočívá v podávání aktivních tablet COC po dobu delší než obvyklých 21 dnů. Kontinuální podávání COC bylo běžně používáno v léčbě endometriózy. Prvním preparátem COC s režimem podávání 84/7 je Seasonale s obsahem 30 µg EE a 150 µg levonorgestrelu. Přípravek vykazuje vysokou kontracepční účinnost (PI 0,76) a bezpečnost.(10)

Podání nízké dávky EE během HFI

Dalším preparátem s prodlouženým cyklem je Seasonique. Režim podávání je 84/7, kdy po dobu 84 dnů jsou podávány kombinované tablety s obsahem 30 µg EE a 150 µg levonorgestrelu, které jsou následovány sedmidenní aplikací tablet s obsahem 10 µg EE. Kontracepční spolehlivost a manifestace vedlejších účinků jsou prakticky shodné s režimem zahrnujícím obvyklý sedmidenní HFI. Podání velmi nízkých dávek EE během sedmidenního období je spojeno se zlepšením kontroly prodlouženého cyklu.(11) Současně lze prokázat nižší plazmatické hladiny FSH a menší počet rozvíjejících se folikulů ve srovnání s režimem zahrnujícím sedmidenní HFI.(12)

Eliminace HFI

Je dalším logickým krokem ve vývoji COC od cyklického podávání přes režim s prodlouženým cyklem až ke kontinuálnímu podávání (menstrual-less regimen). Reprezentantem kontinuální COC je přípravek Lybrel. Denní dávka hormonů tvořená 20 µg EE a 90 µg levonorgestrelu je podávána po dobu 12 měsíců.(13)

Nekontracepční výhody režimů s modifikovaným HFI

Krvácení

Trvání a intenzita krvácení ze spádu hormonů v rámci prodloužených cyklů není intenzívnější než u klasického režimu 21/7. Medián trvání krvácení u režimu 84/7 je 2,5 dne oproti 2,8 dne u režimu 21/7. Lze tedy vyvodit, že režimy s prodlouženým cyklem jsou zatíženy 3krát kratší dobou krvácení ze spádu hormonů.(14) Srovnáme-li počet dnů neplánovaného krvácení a slabého krvavého výtoku (spotting), lze konstatovat, že u režimu s prodlouženým cyklem se vyskytuje méně, nebo stejně často jako u režimu 21/7.(15) Neplánované krvácení a spotting nastávají u režimů s prodlouženým cyklem podobně jako u klasického režimu 21/7 nejčastěji v prvních měsících podávání a jejich četnost se postupně snižuje. U režimů s prodlouženým cyklem je třeba očekávat širokou variaci typů krvácení od sekundární amenorey až po časté neplánované krvácení či spotting.

Tato nejčastější komplikace je také obvyklým důvodem ukončení aplikace přípravku ženou. Léčba neplánovaného krvácení v průběhu užívání COC je důležitým preventivním faktorem ukončení aplikace kontracepční metody. Ženy s častým výskytem neplánovaného krvácení při klasickém režimu 21/7 častěji zaznamenávají podobné komplikace u režimů s prodlouženým cyklem. U žen užívajících COC v režimu s prodlouženým cyklem, u kterých nastalo neplánované krvácení z rodidel trvající nejméně 7 po sobě jdoucích dnů, je efektivní aplikovat HFI v trvání tří dnů. Třídenní HFI lze aplikovat po nejméně třítýdenním podávání aktivních tablet. Tento postup je účinnější než pokračovat v aplikaci obvyklé denní hormonální dávky. Třídenní HFI neznamená riziko folikulárního vývoje a následného selhání kontracepčního účinku metody.(16)

Bolesti hlavy

Bolesti hlavy, zejména vazomotorická migréna, mají vztah k menstruačnímu cyklu a pravděpodobně souvisí s poklesem plazmatické hladiny estrogenů v premenstruu. Rozvíjí se ve druhém decenniu života ženy a maxima dosahuje v průběhu reprodukčního období, kdy je třikrát častější u žen než u mužů. Menstruace může působit jako spouštěcí moment migrény. Skutečná migréna vázaná na menses je spojena s intenzívní bolestí hlavy trvající déle než tři dny, rezistentní k běžné farmaInzerce Má tendence k rekurentnímu průběhu a často bývá příčinou pracovní neschopnosti.(17) Mnoho žen užívajících COC trpí bolestmi hlavy v průběhu HFI. Prodloužení užívání aktivních tablet v průběhu HFI je nejčastěji motivováno právě bolestmi hlavy.(18) Eliminace HFI výrazně omezuje symptomatologii bolestí hlavy u uživatelek COC. Tento efekt je významnější u žen s vyšším stupněm vnímání bolestí hlavy vyjádřeným metodou skóre bolesti. Ženy s vyšším skóre bolesti zaznamenaly výraznější zlepšení bolestí hlavy při vyloučení HFI než ženy s nízkými hodnotami.(19)

Omezení premenstruálního syndromu a pánevní bolesti

Symptomy premenstruálního syndromu (dále jen PMS) se vyskytují u uživatelek COC nápadně častěji v průběhu HFI. Studie zkoumající vliv režimu COC na výskyt a závažnost PMS dokládají, že režim s prodlouženým cyklem působí ve srovnání s režimem 21/7 významné omezení symptomů PMS. Tento efekt se týká žen s výrazně cyklickými projevy PMS i pacientek, kde je periodicita obtíží vyjádřena méně nápadně.(20) Podobných výsledků dosáhla studie testující COC s obsahem 20 µg EE a 3 mg drospirenonu v režimu 24/4. Bylo dosaženo zmírnění závažnosti symptomů, poruch nálad a chování vyjádřených metodou skórování ve srovnání s placebem.(21) Pacientkám s dysmenoreou a anamnestickým chirurgickým výkonem pro pánevní endometriózu přináší kontinuální režim COC zmírnění obtíží v 75 % případů.(22)

Preference pacientek

Dalším významným argumentem podporujícím modifikaci HFI při užívání COC jsou preference žen. Změny reprodukčního chování moderního člověka jsou spojeny s vysokým počtem menstruačních cyklů. Odkládání těhotenství do vyššího věku žen, malý počet gravidit končících porodem, krátká doba kojení, stejně jako krátký interval mezi laktacemi vedou k vysokému počtu menstruačních cyklů. Vysoká frekvence menstruačních cyklů je spojena s velkou skupinou poruch cyklu. Patologie menstruačního cyklu zahrnující dysmenoreu a zejména poruchy spojené s nadměrným krvácením (menoragie, hypermenorea) nebo častým krvácením (polymenorea) jsou jednou z nejčastějších příčin návštěvy gynekologa a krátkodobé pracovní neschopnosti žen. Menoragie jsou navíc jednou z nejčastějších indikací k hysterektomii. Ačkoliv u části žen existuje povědomí, že pravidelné cyklické krvácení z rodidel je součástí reprodukčního i obecného zdraví, četné studie svědčí pro postoj, který menstruační krvácení hodnotí jako obtěžující a zbytečný jev. Ženy obvykle hodnotí menstruaci jako nepříjemnou a bolestivou a pozitivně přijímají možnost krvácení eliminovat. Mladé ženy, pokud by mohly, zvolily by menstruaci v intervalu 3 měsíců, ženy nad 40 let preferují úplnou eliminaci děložního krvácení.(23)

Bezpečnost prodloužených režimů

Ačkoliv jsou režimy s prodlouženým cyklem spojeny s vyšší expozicí estrogenům, než je tomu u klasického režimu 21/7, srovnání bezpečnosti obou uvedených režimů neshledává významných rozdílů. Metabolické změny, jako jsou hodnoty glykémie, koncentrace hemoglobinu, profil plazmatických lipidů a krevní tlak, nevykazují rozdíly u uživatelek COC s obsahem 30 µg EE a 75 µg gestodenu v režimech s prodlouženým cyklem proti režimu 21/7.(24) Velmi důležitá je analýza vztahu dávky použitých hormonů k závažným kardiovaskulárním komplikacím, jakými hluboká žilní trombóza a plicní embolie. Její riziko narůstá při zvýšení denní dávky EE z 35 µg na 50 µg. Režimy s prodlouženým cyklem sice zvyšují celkovou expozici, nikoliv však jednotlivou denní dávku. Denní hormonální expozice ženy, která prokazatelně souvisí s navýšením rizika kardiovaskulární morbidity, se s prodlouženým režimem nemění. Bezpečnost COC ve vztahu k možné hyperproliferaci endometria je zajištěna inhibičním účinkem progestinu, který v režimu s prodlouženým cyklem vede k progresivní atrofizaci děložní sliznice. Tato skutečnost byla opakovaně prokázána nejen ultrasonografií, ale i biopsií endometria.(25)

Další cesty vývoje hormonální kontracepce

Nové typy estrogenů

Dominantně používaným estrogenem kombinované hormonální kontracepce je etynilestradiol, který vzniká substitucí estradiolu etynilovou skupinou v pozici 17 a metylovou v pozici 3. Je vysoce stabilní a má silný antigonadotropní efekt. Velmi účinně inhibuje 17ß-hydroxylaci, která zahajuje metabolismus estradiolu v buňkách střevní stěny, v hepatocytech a dalších cílových tkáních. Vývoj kombinované hormonální kontracepce usiluje o využití nových estrogenů, která by zvýšily individuální snášenlivost a bezpečnost omezením rizik závislých na estrogenech. Důležitým prvkem motivace je též použití biodegradabilního přípravku, který by byl spojen s nižším rizikem estrogenního znečištění životního prostředí.

Estradiol valerát

Estradiol valerát (dále jen EV) je estrogen, který je v organismu ženy metabolizován na přirozený 17ß-estradiol. První kombinovaná orální kontracepce obsahující EV v kombinaci s derivátem 19-nortestosteronu dienogestem je na evropském trhu od roku 2008. Režim podávání je čtyřfázový s HFI trvajícím 2 dny. Přípravek vykazuje vysoký kontracepční účinek (adjustovaný PI pro ženy ve věku 18–50 let 0,42) a v krátkodobém sledování nebyly zjištěny významné rozdíly v incidenci závažných komplikací ve srovnání s ostatními přípravky COC.(26) Při srovnání s COC s obsahem 20 µg EE a 100 µg levonorgestrelu vykazoval preparát významně lepší profil krvácení. Podíl žen, které ukončily aplikaci preparátu pro nežádoucí vedlejší účinky, byl 3,3 %.(27) Kromě toho probíhá výzkum COC obsahující 1,2 mg EV a 2,5 mg nomegestrol acetátu (dále jen NOMAC). Randomizovaná srovnávací studie, hodnotící kontracepční spolehlivost, kontrolu cyklu, bezpečnost a přijatelnost COC s obsahem 1,2 mg EV a 2,5 mg NOMAC proti COC s obsahem 30 µg EE a 3 mg drospirenonu v průběhu 13 cyklů, byla dokončena nedávno a lze očekávat publikaci jejích výsledků.(28)

Estetrol

Nadějným kandidátem pro praktické užití jako estrogenní složky COC je estetrol. Jedná se o přirozený estrogen, který se v lidském organismu vyskytuje v graviditě. Jeho existence byla objevena již v roce 1965, klinicky využit doposud nebyl. Je syntetizován fetálními játry a lze jej detekovat již od 9. gestačního týdne. Prochází placentární bariérou do mateřské cirkulace, kde dosahuje 10–20krát nižší koncentrace než ve fetálním oběhu. Koncentrace estetrolu v obou cirkulacích se exponenciálně zvyšuje po celou dobu gravidity a dosahuje maxima v peripartálním období. Fyziologický význam estetrolu není zcela objasněn, předpokládá se však jeho vliv na vývoj plodu. Pro léčebné využití je významná specifická struktura. Od ostatních steroidů se alfa-hydroxylovou skupinou v pozici C-15. Tato strukturální charakteristika prodlužuje biologický poločas na 28 hodin.

To je velmi významné v konstrukci léků určených k podávání v jedné denní dávce, tedy i pro hormonální kontracepci. Estetrol se váže na estrogenní receptory v kostech, mozku, vagině a endometriu. V prsní žláze se vazbou na estrogenní receptory chová jako typický antiestrogen, což vede k hypotéze možného využití v prevenci rozvoje karcinomu prsu. Další možné oblasti užití estetrolu, které jsou předmětem intenzívního výzkumu, jsou karcinom prostaty, osteoporóza a autoimunitní onemocnění, jejichž průběh se zlepšuje v graviditě.(29, 30) V současné době probíhá klinický výzkum testující kontracepční účinek samotného E4 v denní dávce 10 a 20 mg, dále pak kombinaci 20 mg E4 a 150 µg desogestrelu a 20 mg E4 v kombinaci s 200 mg progesteronu.(31, 32)

Nové typy progestinů

Progestiny jsou syntetické hormony s metabolickým efektem podobným účinku progesteronu. Za kontracepční efekt hormonální kontracepce odpovídají právě progestiny supresí preovulačního peaku gonadotropinů (folikulostimulačního a luteinizačního hormonu). Kromě toho výrazně ovlivňují kvalitu cervikálního hlenu zvýšením jeho viskozity. Cervikální hlen je v této podobě nepropustnou bariérou pro spermie. Progestiny ovlivňují též endometrium, které se stává nezpůsobilým pro nidaci plodového vejce. Významné jsou i změny motility vejcovodů. Progestiny lze rozdělit do tří skupin: progestiny odvozené od 19-nortestosteronu (gonany, estrany), 17?-progesteronu a 17?-spironolaktonu. Vývoj progestinů byl zaměřen na dávku a především na chemickou strukturu a optimální metabolický efekt gestagenní komponenty. Tab. 1 obsahuje přehled progestinů, zvýrazněny jsou progestiny, které tvořily nebo doposud tvoří progestagenní komponentu COC.

Tab. – Progestiny a kombinovaná
hormonální kontracepce(33)

V současné době jsou testovány další typy progestinů, které by dále zlepšily vlastnosti hormonálních kontraceptiv. Optimální progestin by měl být vysoce specifický k receptorům pro progesteron a zároveň vylučovat androgenní, estrogenní i glukokortikoidní účinek. V tomto smyslu jsou velmi nadějné progestiny ze skupiny norpregnanů.(34) Další preferovanou vlastností progestinů je inhibice sulfatázy a 17ß-hydroxysteroidní dehydrogenázy. Tato vlastnost byla prokázána u NOMACu. Enzymy zodpovědné za biotransformaci a syntézu E2 mají prokazatelně zvýšenou aktivitu v nádorových buňkách mléčné žlázy. Účinná suprese syntézy estrogenů v buňkách prsní žlázy může být prevencí buněčné proliferace a etiopatogeneze karcinomu mammy.(35)

Androgeny

Aktuálně je vyvíjena kombinovaná hormonální kontracepce, kdy obvyklá složka estrogenní a gestagenní bude obohacena o komponentu androgenní. Cílem je omezit deficit androgenů s negativním dopadem na libido a poruchy nálad, které vedou k omezení sexuální aktivity. Tato třísložková kombinovaná hormonální kontracepce je vyvíjena v perorální a transdermální formě.(36)

Receptorové modulátory

Další možností pro hormonální kontracepci jsou selektivní modulátory receptorů pro steroidní hormony. Tyto látky svou vazbou na specifický receptor vytváří ligandový komplex, který ovlivňuje pozitivně či negativně genovou transkripci. Tento účinek je tkáňově specifický, může tedy vést v různých tkáních k široké škále účinků od agonistických po antagonistické. Zatímco modulátory androgenů jsou zkoumány v oblasti mužské horjsou monální kontracepce, modulátory progesteronových a estrogenových receptorů jsou významné pro ženskou kontracepci. Specifické modulátory progesteronových receptorů působí podobně jako progestiny supresi ovulace a desynchronizaci endometria. Jejich perspektiva spočívá ve využití pro postkoitální kontracepci a dlouhodobou hormonální kontracepci u žen s kontraindikací podávání estrogenů.

Jsou vyvíjeny v perorální, nitroděložní a vaginální aplikační formě.(37) Ze skupiny selektivních modulátorů estrogenových receptorů je v praxi používán ormeloxifen, který je používán jako kontraceptivum v Indii od roku 1992. Ormeloxifen má vysokou afinitu k estrogenovým receptorům, přičemž v endometriu a prsní žláze působí antagonisticky, zatímco v poševním epitelu, kostní tkáni a centrální nervové soustavě vykazuje střední agonistickou aktivitu. Kromě kontracepčního účinku omezuje intenzitu děložního krvácení a snižuje tíži symptomů PMS.(38) Lze jej použít postkoitálně v jedné perorální dávce 30 mg nebo preventivně 30 mg jednou týdně. Dávka 60 mg týdně zvyšuje spolehlivost metody, která je vysoká, s Pearlovým indexem 1,18.(39)

Nové aplikační formy hormonální kontracepce

V průběhu vývoje se původně jediná perorální forma rozšířila o další aplikační systémy, jako jsou intramuskulární injekce, nitroděložní systém, náplast a vaginální systém. Poptávka po neorálních aplikačních formách hormonální kontracepce je motivována požadavkem maximálně zjednodušit podávání, zvýšit individuální snášenlivost přípravku a zejména minimalizovat možné systémové nežádoucí účinky. V budoucnu možno očekávat rozšíření metod aplikace pomocí transdermálních sprejů, které využívají technologii polymerového filmu, uvolňujícího transdermálně definované množství aktivní látky.(40) V současnosti je vyvíjen systém MDTS (Metered Dose Transdermal System), kterým je ve formě transdermálního spreje aplikován progestin nestoron vázaný na liposolubilní částice (tzv. across enhancers). Aplikace je velmi jednoduchá a zajišťuje konstantní plazmatickou hladinu aktivní látky účinně inhibující ovulaci.(41)

Genomová kontracepce

Předpokladem k ovlivnění fertilizace na genomové úrovni je identifikace genů, které tento proces řídí. Reprodukci člověka řídí pravděpodobně více než 200 genů. Kromě toho byla zjištěna existence bílkovin, které jsou specifické pro zárodečné buňky a tkáně. Určení řídících genů fertilizace umožní cílené ovlivnění tohoto procesu. Vlastní ovulaci předchází kaskáda nutných dějů, které jsou řízeny specifickými geny, bez nichž nemůže ovulace nastat. Zásah do kteréhokoliv stupně uvedené kaskády vylučuje proces fertilizace. V průběhu maturace primordiálních folikulů získávají oocyt, granulózové a thekální buňky specifické charakteristiky, které jsou určující pro syntézu steroidních hormonů. Meiotické dělení je řízeno receptory pro LH na granulózových buňkách. Preovulační vyplavení LH zahájí produkci cyklického adenozinmonofosfátu v thekálních i granulózových buňkách, aktivaci proteinkinázové kaskády a aktivaci prostaglandinsyntetázy. Byl identifikován gen kódující aktivaci syntézy prostaglandinů v granulózových buňkách indukovanou LH u makaka. Prokázán byl též specifický gen kódující syntézu receptorů pro progesteron, bez něhož není možná ovulace a následná luteinizace.(42)

Závěr

Hormonální kontracepce je v současnosti nejvíce používanou metodou plánovaného rodičovství. V průběhu téměř padesáti let klinického použití došlo k hlubokým změnám v konstrukci přípravků hormonální kontracepce. Cílem těchto změn je kromě zvýšení spolehlivosti a bezpečnosti též dosažení specifických nekontracepčních výhod. Tento proces kontinuálně probíhá. Jeho výsledkem je zavedení nových režimů aplikace hormonální kontracepce cestou modifikace HFI. Výraznější potlačení osy, omezení endogenní produkce estradiolu je prevencí vzniku folikulárních cyst a příznivě působí na poruchy vázané na menstruační cyklus. Z dalších trendů vývoje hormonální kontracepce je uvedena praktická aplikace nových typů estrogenů a progestinů, jehož cílem je maximálně omezit nežádoucí metabolické účinky a naopak využít žádaných metabolických vlastností. Podobným směrem je zaměřen i vývoj specifických modulátorů hormonálních receptorů. Vývoj nových aplikačních forem je veden snahou kromě zachování bezpečnosti a vysoké efektivity též maximálně zjednodušit techniku podávání přípravku. Ač jsou výsledky výzkumu lidského genomu velmi nadějné a dávají tušit, že v budoucnu bude možné proces fertilizace ovlivňovat na genové úrovni, široké spektrum hormonální kontracepcebude pravděpodobně i nadále tvořit dominantní metodu plánovaného rodičovství.


O autorovi: MUDr. Petr Křepelka
Ústav pro péči o matku a dítě, Praha Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Katedra gynekologie a porodnictví

e-mail: petr.krepelka@upmd.cz

Ohodnoťte tento článek!