Chemoterapie pro hormonálně senzitivní karcinom prostaty

SOUHRN

Základem iniciální terapie nemocných s metastatickým karcinomem prostaty je hormonální léčba. V nedávné době však byly publikovány výsledky několika studií, které prokázaly, že časné nasazení chemoterapie docetaxelem již v kastračně senzitivní fázi onemocnění může výrazně prodloužit přežití nemocných pacientů. Přínos chemoterapie pro přežití vysoce rizikových nemocných je natolik výrazný, že tuto novinku lze nazvat nejvýznamnějším pokrokem v léčbě metastatického karcinomu prostaty za posledních deset let. I když o vymezení podskupiny nemocných s největším benefitem z chemoterapie se stále ještě diskutuje, měla by být podávána zejména u nemocných v dobrém celkovém stavu s rozsáhlým metastatickým postižením.

KLÍČOVÁ SLOVA

generalizovaný karcinom prostaty • metastatické postižení • docetaxel • androgen-deprivační léčba

SUMMARY

Büchler, T. Chemotherapy for hormonally sensitive prostate carcinoma Hormonal treatment is the basis of initial therapy for patients with metastatic prostate carcinoma. The results of several studies published recently have shown that early initiation of docetaxel chemotherapy already in the castration-sensitive phase of the disease can significantly prolong patient survival. The influence of chemotherapy on survival rates of high-risk patients is so significant that this strategy can be called the most important breakthrough in the treatment of metastatic prostate carcinoma in the last 10 years. Even though the exact definition of the subgroup of patients benefit most from chemotherapy is still uncertain, it should be considered in patients who are in good overall condition and suffer from widespread metastatic disease.

KEY WORDS

generalised prostate carcinoma • metastatic disease • docetaxel • androgen-deprivation treatment

Karcinom prostaty je nejčastějším zhoubným nádorem mužů ve vyspělých zemích včetně České republiky. V roce 2014 bylo hlášeno 6584 případů a 1693 úmrtí na karcinom prostaty. V době diagnózy má vzdálené metastázy 12 % nemocných a toto číslo v dlouhodobé perspektivě klesá. Mortalita na karcinom prostaty v posledních deseti letech také mírně klesá. Téměř všechna úmrtí na karcinom prostaty lze přisoudit metastatickému nádoru. Metastázy jsou u části nemocných přítomné již v době diagnózy, u jiných nemocných dochází ke generalizaci později v průběhu nemoci.
U většiny nemocných je generalizovaný karcinom prostaty v době diagnózy kastračně senzitivní, tedy dobře ovlivnitelný primární hormonální léčbou – bilaterální orchiektomií, agonisty nebo antagonisty gonadoliberinu (GnRH) (souhrnně androgen-deprivační léčba, androgen-deprivation therapy, ADT). Časem u většiny nemocných dochází k progresi navzdory adekvátní ADT – nemoc se dostává do kastračně refrakterní fáze. Chemoterapie je obvyklou léčebnou metodou používanou v léčbě metastatického kastračně refrakterního karcinomu prostaty (metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC). V posledních letech bylo provedeno několik klinických studií, které prokázaly významný účinek chemoterapie nasazené časně po diagnóze metastatického karcinomu prostaty již v kastračně senzitivní fázi (metastatic castration sensitive prostate cancer, mCSPC).

CHEMOTERAPIE KASTRAČNĚ SENZITIVNÍHO METASTATICKÉHO KARCINOMU PROSTATY

Docetaxel je široce používané cytostatikum ze skupiny taxanů, látek inhibujících depolymerizaci mikrotubulů. Podává se intravenózně obvykle v třítýdenním intervalu. Jedná se o klasické cytostatikum a jeho toxicita je hlavně hematologická a neurologická (polyneuropatie). U mCRPC byl prvním lékem, který prodloužil přežití nemocných s mCRPC. Novou indikací docetaxelu je podávání i u kastračně senzitivního onemocnění. Docetaxel se u karcinomu prostaty používá ve standardním režimu 75 mg/m2 každé tři týdny. Součástí protokolu je protialergická premedikace vysokými dávkami kortikosteroidů. U mCRPC se kromě toho podává trvale prednison v nízké dávce 10 mg/den. U mCSPC se prednison nepoužívá, jelikož není nutné blokovat androgenní produkci nadledvin.
V současnosti jsou k dispozici výsledky tří velkých randomizovaných studií s chemoterapií, do nichž byli zařazováni nemocní s mCSPC. Ve všech byla zkoumána léčba docetaxelem.

PŘEHLED KLINICKÝCH STUDIÍ

STUDIE GETUG-AFU 15

Do francouzské studie GETUG-AFU 15 bylo zařazeno 385 mužů s karcinomem prostaty, kteří byli randomizováni k léčbě ADT a docetaxelem (75 mg/m2 každé tři týdny, maximálně devět cyklů) nebo k samostatné ADT.
Finální analýza přežití byla provedena po sedmi letech sledování souboru nemocných. Prokázala statisticky nesignifikantní 20% snížení rizika úmrtí u pacientů s rozsáhlým metastatickým postižením. Medián celkového přežití činil 61 vs. 47 měsíců (poměr rizik (HR] 0,9, 95% interval (CI] 0,7–1,2). V rameni s docetaxelem došlo ke statisticky významnému prodloužení doby do biochemické recidivy (medián 22,9 vs. 12,9 měsíce, HR 0,7, 95% CI 0,6–0,9). Rozdíl v přežití bez progrese byl pozorován jak u nemocných s rozsáhlým metastatickým postižením, tak u pacientů s limitovanými metastázami – v obou skupinách ve prospěch docetaxelu.
Studie GETUG-AFU 15 tedy u nemocných léčených docetaxelem ukázala trend k lepšímu celkovému přežití, rozdíl ale nedosáhl statistické významnosti.(1, 2) Tato studie však byla příliš malá na to, aby umožnila validní analýzu podskupin.(1, 2)

STUDIE STAMPEDE

STAMPEDE byla britská randomizovaná studie, v níž bylo 1184 mužů s CSPC randomizováno k ADT s docetaxelem nebo k ADT samotné. Studie má složité, inovativní schéma, které umožňuje současně řešit také další otázky, například přínos zoledronátu, celekoxibu nebo metforminu.
Celkem 1184 mužů s mCSPC nebo s lokalizovaným onemocněním s vysokým rizikem bylo randomizováno do ramen léčených docetaxelem a ADT nebo ADT samotnou. Vzdálené metastázy byly přítomny u 61 % pacientů. Ve srovnání s průměrným věkem běžných pacientů s karcinomem prostaty se jednalo o relativně mladé muže – medián věku byl jen 65 let.
Celkové přežití bylo významně zlepšeno u pacientů léčených ADT a docetaxelem ve srovnání s ADT samotnou (medián 77 vs. 67 měsíců, poměr rizik (HR] 0,76, 95% interval spolehlivosti (CI] 0,63 do 0,91). V podskupině nemocných s metastatickým nemocněním docetaxel zlepšil celkové přežití ještě výrazněji (medián 65 vs. 43 měsíců, HR 0,73, 95% CI 0,59–0,89). Jen čtyřměsíční léčba tedy prodloužila medián přežití o 22 měsíců, což je v onkologii úctyhodný výsledek.
Pro přežití bez progrese byl pozorován podobný přínos u pacientů s metastázami (HR 0,62, 95% CI 0,54–0,71) jako u nemocných bez vzdálených metastáz (HR 0,57, 95% CI 0,42–0,76).(3)

STUDIE CHAARTED

CHAARTED byla studie probíhající ve Spojených státech. Do studie bylo zařazeno 790 dosud neléčených pacientů. Z nich 513 mělo vysoce rizikové onemocnění, definované přítomností viscerálních metastáz a/nebo čtyř nebo více kostních metastáz, z toho minimálně jedna musela být mimo pánev a páteř. Stejně jako v předchozích zmíněných studiích byli pacienti randomizováni k ADT a chemoterapii nebo k ADT samotné. V prvním uvedeném rameni pacienti dostali šest cyklů docetaxelu v obvyklé dávce 75 mg/m2 každé tři týdny.
Celkové přežití bylo významně prodlouženo v rameni s docetaxelem (medián 58 vs. 44 měsíců, HR 0,61, 95% CI 0,47–0,80). Medián doby do biochemické nebo symptomatické progrese byl také výrazně delší ve skupině léčené chemoterapii (20 vs. 12 měsíců, HR 0,61, 95% CI 0,52–0,72).
V podskupině pacientů s vysoce rizikovým onemocněním se celkové přežití výrazně prodloužilo (medián 49 měsíců vs. 32 měsíců, HR 0,60, 95% CI 0,45–0,81), zatímco v menší podskupině 277 pacientů s limitovaným metastatickým postižením byl pozorován trend, který sice nedosáhl statistické významnosti, ale opět svědčil ve prospěch chemoterapie (HR 0,60, 95% CI 0,32–1,13, p = 0,11).(4) Výsledky studií CHAARTED a STAMPEDE se tedy velmi podobají.

HORMONÁLNÍ LÉČBA KASTRAČNĚ SENZITIVNÍHO METASTATICKÉHO KARCINOMU PROSTATY

Navzdory úspěchu chemoterapie u mCSPC zůstává základní léčebnou modalitou hormonální léčba. K dispozici máme několik metod, jejichž cílem je omezení stimulace nádorových buněk androgeny, tedy zejména testosteronem.
Cílem ADT je snížení hladin cirkulujících androgenů a/nebo narušení jejich vazby na androgenový receptor (AR). Chirurgická kastrace (bilaterální orchiektomie) a medikamentózní kastrace agonisty GnRH (například leuprorelin nebo goserelin) mají podobný léčebný účinek. Další skupinou léků jsou čistí antagonisté GnRH (degarelix), kteří na rozdíl od agonistů nestimulují uvolňování testosteronu bezprostředně po zahájení léčby a mají příznivější profil nežádoucích kardiovaskulárních účinků.
Třetí možností farmakoterapie jsou antiandrogeny, například bicalutamid. Ty jsou na rozdíl od agonistů a antagonistů GnRH perorálními léky. Podle výsledků metaanalýzy má léčba antiandrogeny ve srovnání s medikamentózní nebo chirurgickou kastrací o něco horší výsledky v parametru celkového přežití, i když rozdíl nebyl statisticky významný.(5) Jejich výhodou je zachování libida a potence u části pacientů.
Antiandrogeny lze kombinovat s agonisty nebo antagonisty LHRH. Tato kombinovaná androgenní blokáda podle studií s dlouhodobým sledováním pacientů mírně zlepšuje přežití oproti ADT samotné. Na druhou stranu snižuje kombinovaná androgenní blokáda kvalitu života kvůli vyššímu výskytu nežádoucích

účinků.(6)

Obecně se doporučuje, aby nemocní s mCSPC zahájili ADT časně po diagnóze. U pacientů se symptomatickými metastázami vede časné zahájení ADT ke zmírnění příznaků, například bolestí kostí, a k oddálení vzniku závažných komplikací. V metaanalýze bylo časné zahájení ADT spojeno se statisticky významným poklesem rizika úmrtí souvisejícího s karcinomem prostaty, ale staticky významný pokles celkové mortality prokázán nebyl, možná kvůli vyšší kardiovaskulární mortalitě.(7)

KDY JE PACIENT S MCSPC INDIKOVÁN K CHEMOTERAPII

Z uvedených výsledků vyplývá, že časné přidání docetaxelu k ADT je novým standardem léčby nemocných s CSPC, zejména pacientů s rozsáhlým metastatickým postižením. Tito pacienti by měli být lékařem, který karcinom prostaty zachytil (což je obvykle urolog), včas odesláni na příslušné onkologické oddělení k chemoterapii.
Je jasné, že chemoterapie docetaxelem nebude vhodná pro všechny nemocné s mCSPC. Dosud ovšem nepanuje mezi experty shoda, jak tuto indikaci přesněji vymezit. Vlivní autoři a kliničtí experti Tannock a Sternberg jsou toho názoru, že chemoterapie by měla být indikována jen pro muže s rozsáhlými metastázami (high-volume disease) a jen tehdy, když jsou metastázy přítomné již v době diagnózy. Upozorňují na to, že pacienti vybíraní do klinických studií mají nádory s vyšším rizikem a méně komorbidit – tudíž mnohem vyšší riziko úmrtí na karcinom prostaty ve srovnání s běžnými nemocnými s tímto typem nádoru, kteří jsou často vyššího věku a s limitujícími komorbiditami.(8) Jiní experti argumentují, že nemocní s nízce rizikovým mCSPC budou mít možná benefit z chemoterapie ještě vyšší, jen je nutné počkat, až se ve studiích dosáhne delší doby sledování. Jejich stanovisko je podpořeno trendy ze studií GETUG-AFU 15 a STAMPEDE. Nicméně i tito autoři uznávají, že individuální posouzení potenciálního benefitu a rizika chemoterapie je v klinické praxi důležité.(9) Tab. 1 Indikace chemoterapie docetaxelem u mCSPC podle doporučení České onkologické společnosti ? Chemoterapie je indikována u pacientů s vysokým rizikem časné progrese definovaným jako přítomnost viscerálních metastáz a/nebo ?? 4 kostní metastázy (minimálně jedna z těchto metastáz musí být mimo pánev a páteř).
? Současně je indikována ADT.
? Je indikováno šest cyklů chemoterapie docetaxel (s běžnou premedikací kortikosteroidy, ale bez dlouhodobě užívaného prednisonu).
?
Tato indikace docetaxelu je v současnosti off-label. Evropská urologická asociace (EAU) ve svém doporučení uvádí, že docetaxel v kombinaci s ADT je novým standardem léčby pacientů

s metastázami přítomnými již v době diagnózy karcinomu prostaty, za předpokladu, že jsou z medicínského hlediska této léčby schopni.(10) Také Evropská společnost klinické onkologie (ESMO) doporučuje docetaxel u všech nemocných s mCSPC, kteří dosud nebyli

léčeni ADT.(11)

Americká doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN) naproti tomu doporučují docetaxel u nemocných s mCSPC, kteří dosud nebyli léčeni ADT a mají velkou zátěž nádorovou chorobou podle kritérií studie CHAARTED. NCCN výslovně nedoporučuje chemoterapii u nemocných s CSPC bez metastáz nebo s limitovaným metastatickým postižením.(12) Česká onkologická společnost se v doporučeních uvedených v Modré knize přiklonila k přísnějším kritériím původně pocházejícím ze studie CHAARTED, jak je uvádí i NCCN (Tab. 1).(13) Samozřejmě nemocní musí splňovat podmínky pro aplikaci chemoterapie docetaxelem (Tab. 2) a současně nesmí být kontraindikováni na základě obecných předpokladů pro léčbu cytostatiky (mezi ně patří například nespolupráce, výkonnostní stav ECOG 3 a horší nebo aktivní závažná infekce).

SEKVENČNÍ LÉČBA U NEMOCNÝCH LÉČENÝCH DOCETAXELEM PRO MCSPC

U většiny nemocných s mCSPC se časem vyvine kastrační refrakterita a budou potřebovat další systémovou léčbu. Ve studií CHAARTED byla doba do progrese u nemocných léčených docetaxelem 20,2 měsíce. Do tří let od zahájení léčby bylo kastračně refrakterních přibližně 65 % nemocných.(4) Pokud nemocný léčený docetaxelem pro mCSPC progreduje do kastračně refrakterního stadia, není otázka další linie léčby dosud uspokojivě vyřešena.
Pokud k progresi dojde po šesti a více měsících od ukončení chemoterapie, je zde více možných strategií. U těchto pacientů, pokud jsou symptomatičtí, je docetaxel opět logickou léčebnou možností (u mCRCP je indikován v kombinaci s nízkodávkovaným prednisonem). Nemocní se symptomatickými metastázami limitovanými na skelet splňují podmínku pro podání 223-radium dichloridu. U nemocných s minimálními symptomy přichází v úvahu léčba novými hormonálními léky (ARTA – abirateron a enzalutamid).
U nemocných s progresí do šesti měsíců od ukončení léčby docetaxelem je situace komplikovanější. Opět přichází v úvahu podání ARTA či 223-radium dichloridu. Je zde ale velká skupina nemocných se symptomatickými metastázami lokalizovanými také extraskeletálně a s časnou progresí po docetaxelu podaném pro CSPC, u nichž není léčba ARTA ani 223-radium dichloridem indikována. Právě u této skupiny nemocných není otázka sekvence systémové léčby uspokojivě vyřešena. Podle současných podmínek úhrady léků mohou být léčeni opět jen docetaxelem, jehož účinnost v tomto kontextu je ale nejistá.

ZÁVĚR

Časné přidání docetaxelu k ADT je novým standardem léčby nemocných s mCSPC, a to zejména pacientů s rozsáhlým metastatickým postižením. Chemoterapie docetaxelem v této populaci výrazně prodlužuje celkové přežití nemocných. Tito pacienti by měli být lékařem, který karcinom prostaty zachytil (což je obvykle urolog), včas odesláni na příslušné onkologické oddělení k chemoterapii.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.
Podpořeno MZ ČR-RVO Thomayerova nemocnice – TN 0064190.

Literatura

1. GRAVIS, G., FIZAZI, K., JOLY, F., et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013, 14, p. 149–158.
2. GRAVIS, G, BOHER, JM., JOLY, F., et al. Androgen Deprivation Therapy (ADT) Plus Docetaxel Versus ADT Alone in Metastatic Non castrate Prostate Cancer: Impact of Metastatic Burden and Long-term Survival Analysis of the Randomized Phase 3 GETUG-AFU15 Trial. Eur Urol, 2016, 70, p. 256–262.
3. JAMES, ND., SYDES, MR., CLARKE, NW., et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet, 2016, 387, p. 1163–1177.
4. SWEENEY, CJ., CHEN, YH., CARDUCCI, M., et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med, 2015, 373, p. 737–746. 5. SEIDENFELD, J., SAMSON, DJ., HASSELBLAD, V., et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med, 2000, 132, p. 566–577.
6. SCHMITT, B., BENNETT, C., SEIDENFELD, J., et al. Maximal androgen blockade for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2000(2):CD001526.
7. LEE, RJ., SMITH, MR. Initial systemic therapy for castration sensitive prostate cancer. http://www.uptodate.com/contents/initial-systemic-therapy-for-castration-sensitive-prostate-cancer.
8. TANNOCK, IF., STERNBERG, CN. Many men with castrate-sensitive metastatic prostate cancer should not receive chemotherapy. Ann Oncol, 2016, 27, p. 545–546. 9. PARKER, C., GILLESSEN, S., HEIDENREICH, A., HORWICH, A. Reply to the letter to the editor ‚Many men with castrate-sensitive metastatic prostate cancer should not receive chemotherapy‘ by Tannock et al. Ann Oncol, 2016, 27, p. 750–751. 10. CORNFORD, P., BELLMUNT, J., BOLLA, M., ET AL. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part II: treatment of Relapsing, Metastatic, and Castration-Resistant Prostate Cancer. Eur Urol, 2016, Aug 31.
11. PARKER, C., GILLESSEN, S., HEIDENREICH, A., HORWICH, A.; ESMO Guidelines Committee. Cancer of the prostate: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2015, 26(Suppl 5), v69–77.
12. MOHLER, JL., ARMSTRONG, AJ., BAHNSON, RR., et al. Prostate Cancer, Version 1.2016. J Natl Compr Canc Netw, 2016, 14, p. 19–30.
13. Zhoubný novotvar prostaty (C61). http://www.linkos.cz/informace-pro-praxi/ modra-kniha/19-zhoubny-novotvar-prostaty-c61/.

Tab. 2 Pacient s karcinomem prostaty nevhodný k léčbě docetaxelem. Pacient musí splňovat alespoň jedno velké kritérium nebo alespoň dvě malá
kritéria.
velká kritéria ? hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku
? neutropenie s výchozím počtem neutrofilů < 1500 buněk/mm3
? těžké poškození jater (hladina sérového bilirubinu vyšší než HHN a/nebo hladinou ALT a AST vyšší než 3,5násobek HHN
ve spojení s hladinou alkalické fosfatázy vyšší než 6násobek HHN)
malá kritéria ? přítomnost polyneuropatie
? věk nad 75 let
? PS ECOG 2
? diabetes mellitus léčený PAD nebo inzulínem
? závažné komorbidity, které zvyšují riziko chemoterapie

O autorovi| Doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph. D. Univerzita Karlova, 1. lékařská fakulta a Thomayerova nemocnice, Onkologická klinika e-mail: tomas.buchler@ftn.cz

Ohodnoťte tento článek!