Chemoterapie zhoubných nádorů vaječníků

Zhoubné nádory vaječníku představují třetí nejčastější gynekologickou malignitu s vysokou mortalitou. Její hlavní příčinou je pozdní diagnostika. Hlavní léčebnou modalitou je operace s cílem úplného odstranění nádoru,standardní terapií je kombinace chirurgické léčby a chemoterapie.

Klíčová slova

ovariální karcinom *epiteliální karcinom *neepiteliální karcinom *kombinace cytostatik

125 000 tomuto nádoru podlehne.(1)Oproti zemím (země Západní Evropy a Severní Ameriky)s dlouholetou (více než 20 let)tradicí použití hormonální antikoncepce incidence těchto nádorů u nás stále stoupá. Podle údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR bylo v České republice v roce 2004 zaznamenáno 1265 nových případů zhoubných ovariálních nádorů,což představuje inci -denci 24,2 (v roce 1990 dosahovala incidence 20,9).(2)

Nicméně při současném trendu použití hormonální antikoncepce lze i v naší zemi za 10-15 let očekávat snížení výskytu tohoto typu nádoru. Ještě závažnějším problémem než stoupající incidence je i přes mírný pokles v posledním desetiletí stále velmi vysoká mortalita. V České republice zemřelo v roce 2004 celkem 743 žen,což představuje mortalitu 14,2. Hlavním důvodem takto vysoké mortality je pozdní diagnostika nádoru.

Většina žen navštíví praktického lékaře či obvodního gynekologa až v důsledku přítomnosti maligního ascitu nebo je odeslána jiným specialistou (nejčastěji gastroenterologem),u kterého je vyšetřována pro často řadu týdnů až měsíců trvající nespecifické zažívací či jiné obtíže. V té době je nádor již obvykle diseminován po celé peritoneální dutině nebo jsou přítomny vzdálené metastázy (FIGO stadia III a IV). Pokud je diagnóza učiněna v pokročilých stadiích (okolo 75 %),pětileté přežití se pohybuje do 50 %.

Operace stále představuje u žen se zhoubným nádorem vaječníku hlavní léčebnou modalitu. Cílem je úplné odstranění nádoru, bez ponechání makroskopického nádorového rezidua. Jen tento přístup umožňuje dosažení optimálních výsledků a dlouholetého přežití pacientek. Bohužel často nelze i přes dostatečnou erudici,zkušenost a šikovnost operatéra tento koncept naplnit. Navíc lze předpokládat,že u pokročilých stadií nebo u agresivních histologických variant je i u adekvátně provedené operace přítomno mikroskopické onemocnění. Z tohoto důvodu se u většiny žen s maligním tumorem vaječníku stala chemoterapie integrální součástí léčby. Pro přehlednost lze zhoubné ovariální nádory rozdělit do dvou základních skupin – epiteliální a neepiteliální..

Epiteliální zhoubné nádory

Epiteliální zhoubné nádory tvoří 90 %všech maligních tumorů ovaria. Histologicky nejčastěji nacházíme serózní karcinom, na druhém místě je pak mucinózní karcinom. Oba histologické podtypy představují téměř 2/3 všech zhoubných epiteliálních nádorů vaječníků. Kompletní histopatologický přehled podle WHO uvádí Tab.1. Přestože karcinomy ovaria patří k chemosenzitivním nádorům,nelze chemoterapii považovat za izolovanou terapeutickou modalitu vedoucí k vyléčení onemocnění.

Operace stále patří k základním kamenům léčby těchto malignit. U časných stadií (FIGO I a II)při adekvátně provedené operaci,která u velmi časných stadií (IA)může spočívat pouze v jednostranné adnexektomii (konzervativní,fertilitu zachovávající výkon),v ostatních případech odstraněním primárního ovariálního nádoru provedením hysterektomie s oboustrannou adnexektomií,doplněnou o pánevní a para-aortální lymfadenektomii,omentektomii,laváž peritoneální dutiny s odběrem tekutiny na cytologii,vícečetnou biopsii pánevního a abdominálního peritonea a u karcinomů mucinózního typu apendektomii,může jít o jedinou a definitivní kurabilní metodu.

A)Časná stadia zhoubného epiteliálního nádoru vaječníku Přibližně 1/3 pacientek je diagnostikována ve stadiu I (nádor omezen na jeden nebo oba vaječníky)nebo ve stadiu II (nádor postihuje jeden nebo oba vaječníky a šíří se v pánvi)-tzv.časný zhoubný nádor vaječníku (early ovarian cancer). Prognóza těchto žen je mnohem lepší než u žen s vyšším stupněm onemocnění. Nicméně až u poloviny z nich dochází k recidivě onemocnění, která již není kurabilní,a většina z nich proto na toto onemocnění zemře.

Je zřejmé,že řada těchto pacientek by měla mít profit z adjuvantní chemoterapie,nicméně její použití v časných stadiích je velmi diskutovaným a kontroverzním tématem. Klíčovou otázkou stále zůstává určení skupin pacientek s nízkým nebo naopak vysokým rizikem. Všechny pacientky s ovariálním karcinomem by měly podstoupit kompletní chirurgický staging,ale toto kritérium bohužel splňuje jen 10-30 %pacientek s časným ovariálním karcinomem.(3)

Navíc řada z nich není operována onkogynekologickým specialistou,což dále negativně ovlivňuje celkové přežití a bezpříznakové období.(3)Které pacientky však zařadit do skupiny s vysokým rizikem a doporučit jim další adjuvantní léčbu?Nejrozsáhlejší retrospektivní multivariační analýza čítající 1545 pacientek s invazívním ovariálním karcinomem ve stadiu I prozatím určila jako nejvýznamnější nezávislé prognostické faktory stupeň diferenciace nádoru,prasknutí tumoru před nebo v průběhu operace,FIGO stadium IB a vyšší věk.

Tyto prognostické faktory byly dále doplněny o histologický subtyp karcinomu z jasných buněk,který má horší prognózu než serózní papilární karcinom.(4)Posledním velmi diskutovaným prognostickým faktorem,který však dosud nebyl celosvětově přijat,je DNA ploidita nádoru. Ukazuje se,že aneuploidní nádory znamenají pro nemocnou ženu mnohem horší prognózu než nádory diploidní. Nordic Cooperative Ovarian Cancer Group uvádí 10leté DFS u pacientek ve stadiu IA,s velmi dobře a dobře diferencovaným DNA diplodním nádorem,98,2 %oproti 16,4 %pacientek ve stadiu IA,se špatně diferencovaným DNA aneuploidním nádorem.(5)

Aktuálně jsou proto do skupin s vysokým rizikem zařazeny pacientky ve stadiu IA a IB s nepříznivou histologickou variantou (clear cell)a/nebo nízkým stupněm diferenciace (grade 3,nediferencované karcinomy)a pacientky ve stadiu IC (nádor ohraničen na jeden nebo oba vaječníky s rupturou pouzdra nebo nádorem na povrchu vaječníku nebo s přítomností maligních buněk v ascitu či peritoneálním výplachu). Všechny tyto pacientky by měly být pooperačně zajištěny adjuvantní léčbou.

Dosud však nepanuje shoda v tom,která forma adjuvantní léčby je nejlepší. Z výsledků dvou velkých prospektivních studií ACTION (6)a ICON1 (7),které porovnávaly skupinu vysoce rizikových pacientek s pooperační adjuvantní chemoterapií obsahující platinový derivát se skupinou vysoce rizikových pacientek léčených pouze operací a jejich vliv na celkové přežití a riziko recidivy,vyplynulo,že adjuvantní chemoterapie indikuje signifikantně lepší přežití než léčba recidivy.

Obě studie navíc prokázaly lepší 5leté přežití ve skupině s adjuvantní chemoterapií. Na druhou stranu jsou obě studie kritizovány pro řadu nedostatků (výběr pacientek,jen u 1/6 pacientek byl proveden optimální staging,nedostatky v histologickém zpracování vzorků). Z toho důvodu nelze výsledky těchto studií použít k definitivní obhajobě adjuvantní chemoterapie u pacientek s vysoce rizikovým časným ovariálním karcinomem.

V čem rovněž nepanuje jednoznačný názor,je počet cyklů při použití adjuvantní chemoterapie. GOG 157 studie porovnávala 3 cykly adjuvantní chemoterapie s platinovým derivátem proti 6 cyklům.(8)Delší cyklus byl spojen s menším rizikem recidivy (20 %vs.25 %),při téměř shodném 5letém přežití (83 %vs. 81 %)při významně narůstající toxicitě (neurotoxicita,granulocytopenie a anémie). Bohužel ani tato studie se nevyhnula nedostatkům. U řady pacientek opět nebyl proveden nebo byl nedostatečně zdokumentován chirurgický staging. Ačkoliv neexistuje žádné doporučení k optimální chemoterapii,smysluplná a také nejčastěji podávaná chemoterapie je kombinace shodná s léčbou pokročilého ovariálního karcinomu,tzn.kombinace platinovaného derivátu (obvykle karboplatiny,která má při srovnatelné účinnosti nižší toxicitu proti cisplatině)a paklitaxelu.

B)Pokročilá stadia zhoubného epiteliálního nádoru vaječníku

Během posledních 25 let se mírně zlepšilo celkové 5leté přežití na zhoubný nádor vaječníku z 36 %v polovině sedmdesátých let na 45 %v roce 2002. Stále však platí,že větší šanci na uzdravení mají a lepších dlouhodobých výsledků dosahují ženy diagnostikované v časných stadiích nádoru. Bohužel,jak už jsme se zmínili výše,přibližně 34 pacientek jsou diagnostikovány ve FIGO stadiu III a IV,kdy je nádor diseminován po celé dutině břišní nebo kdy už jsou přítomny metastázy.

Standardní terapií i v těchto vyšších stadiích zůstává kombinace chirurgické léčby a chemoterapie. I přes adekvátní léčbu dochází během 10 let u 80-85 %pacientek s makroskopickým reziduem k recidivě. Naneštěstí do této skupiny spadá až 60 %žen s pokročilým ovariálním karcinomem. Z toho vyplývá,že dlouhodobě (více než 10 let)bez recidivy přežívá jen přibližně 10-15 %žen s pokročilým nádorem vaječníku. Nejhorší prognózu mají samozřejmě ženy ve stadiu IV (vzdálené metastázy),kde i přes adekvátní léčbu je po 10 letech bez recidivy méně než 5 %(optimálně léčená žena ve stadiu III má 30%naději).

Adjuvantní vs.neoadjuvantní chemoterapie Pooperační nádorové reziduum patří mezi významné prognostické faktory. Při ponechání tumoru o velikosti více než 2 cm je vliv operace na délku přežití bezvýznamný. Resektabilita ovariálního nádoru je do značné míry určena zručností a erudicí operatéra. Při primární operaci v onkogynekologickém centru je dosahováno optimálního operačního výsledku až v 75 %případů. Ve snaze dále zvýšit počet pacientek s pokročilým karcinomem vaječníku a optimálním nádorovým reziduem (nejlépe nulovým),byl do praxe uveden koncept neodjuvantní chemoterapie s následnou intervalovou operací. Postupně byl široce přijat a dnes je v řadě center aplikován přibližně u třetiny (22-43 %) pacientek s pokročilým nádorem.

Mezi předpokládané výhody tohoto přístupu patří vyšší procento pacientek s optimálním nádorovým reziduem,méně rozsáhlý operační výkon,menší krevní ztráta v průběhu výkonu,nižší morbidita a kratší pobyt v nemocnici,zlepšená kvalita života a také selekce pacientek s primárně chemorezistentním nádorem;to vše bez negativního vlivu na prognózu oproti pacientkám léčeným primárním chirurgickým výkonem a následnou adjuvantní chemoterapií. Do současnosti proběhlo několik randomizovaných studií,které se snažily objektivně vyhodnotit skutečný efekt neoadjuvantní chemoterapie.

V červenci letošního roku byla americkými autory publikována metaanalýza,která i přes samotnými autory popsaná metodologická omezení,jako např.selekční bias zahrnutých studií či široké spektrum cytostatik a léčebných protokolů použitých v jednotlivých studiích zahrnutých do metaanalýzy a jiná,přinesla několik podstatných informací.(9)Medián přežití pacientek léčených kombinací neoadjuvantní chemoterapie a následné chirurgie je 24,5 měsíce (10-42 měsíců).

Délka přežití je tak srovnatelná s délkou přežití u suboptimál -ně primárně operovaných pacientek (nádorové reziduum větší než 1 cm)a následně léčených 6 cykly cisplatiny v kombinaci s cyklofosfamidem (GOG trial 111).(10)Logickou námitkou je,že pacientky podstupující neoadjuvantní chemoterapii mají primárně horší prognózu v důsledku rozsahu onemocnění a špatného celkového stavu,které kontraindikují primární operaci.

Výsledky dosud publikovaných studií tuto námitku nepodporují,spíše potvrzují výsledek americké metaanalýzy;proto by ve všech případech,kdy je možné primárně operovat,neměla v léčebném schématu předcházet chemoterapie. Dalším důležitým závěrem této metaanalýzy je volba počtu cyklů chemoterapie. Obvykle se podává 3-6 cyklů neoadjuvantní chemoterapie. Při použití minimálního počtu 3 cyklů znamená podání každého dalšího cyklu čím dál více se prohlubující pokles délky přežití v průměru o 4,1 měsíce za každý navíc podaný cyklus.

Zda jde o důsledek biologické povahy nádoru,jeho narůstající chemorezistence nebo artefakt výběrových kritérií k operaci,se nepodařilo určit. Na základě těchto závěrů lze v současnosti tvrdit,že definitivní operační výkon by měl být proveden v rámci celého léčebného protokolu co nejdříve. Do budoucna stále zbývá zodpovědět několik klíčových otázek,jako např.jak vybrat pacientky,u kterých jde o primárně neresektabilní nádor a u kterých lze předpokládat přínos předoperační neoadjuvantní chemoterapie.

Volba optimální kombinace cytostatik Pro současnou cytostatickou léčbu ovariálního karcinomu jsou zásadní dva okamžiky. Prvním je zavedení platinových derivátů (cisplatiny)v sedmdesátých letech minulého století,které mělo léčebný efekt u žen s do té doby chemorezistentním nádorem (na alkylační látky nebo doxorubicin). Řada studií následně potvrdila mnohem lepší výsledky ve všech ukazatelích při podání kombinované chemoterapie obsahující platinový derivát.

Dále se ukázalo,že přidání třetího cytostatika ke stávající dvojkombinaci,v níž je použit platinový derivát,nepřináší další zlepšení. Jinými strategiemi k dosažení lepší odpovědi bylo použití prodloužených režimů (8-12 cyklů)nebo vyšších dávek platinového (např.cisplatina 100 mg/m 2 )derivátu podaných během určitého časového intervalu. Ani u jedné z možností neexistují data,která by spolehlivě prokázala jejich jednoznačný přínos v léčbě pokročilého ovariálního karcinomu,a tak podpořila jejich plošné rozšíření. Studie,které byly dosud provedeny a které tento přínos spíše vylučují,jsou nicméně často kritizovány pro nedostatečný počet pacientů nebo jen mírné zvýšení dávek tak, aby nebylo třeba další podpůrné terapie.

Druhý zlomový okamžik tak přinesl až konec osmdesátých a počátek devadesátých let minulého století,kdy byly v léčbě ovariálního karcinomu vyzkoušeny mitotické jedy,taxany. Dvě velké studie -americká GOG 111 a evropsko-kanadská OV-10 -prokázaly,že nahrazení cyklofosfamidu paklitaxelem vede k většímu počtu remisí, prodloužení jak celkového přežití,tak bezpříznakového období.(10,11)Proto je dnes zlatým standardem v léčbě I.linie pokročilého ovariálního karcinomu kombinace platinového derivátu s taxanem (Tab.2).

Pro nižší toxicitu je dnes častěji používaná karboplatina,která navíc umožňuje podání paklitaxelu v tříhodinové infúzi proti 24hodinové při kombinaci s cisplatinou,kdy je třeba pacientku v rámci podání chemoterapie hospitalizovat. Zařazením docetaxelu místo paklitaxelu je dosaženo vzájemně srovnatelných výsledků při jiném spektru nežádoucích účinků. Docetaxel vykazuje menší neurotoxicitu,proto je vhodné jeho použití u pacientek s preexistující nebo rapidně se zhoršující periferní neuropatií. Na druhou stranu je jeho použití častěji provázeno hematotoxickými účinky.

Intraperitoneální chemoterapie Jde o koncept,který vychází ze základní představy,že pokročilý ovariální karcinom se šíří primárně v peritoneální dutině s tvorbou implantačních metastáz,zatímco hematogenní rozsev do vzdálených orgánů přichází až ve velmi pozdních stadiích. Proto se intraperitoneální podání jeví jako účelné,protože lze podat mnohonásobně více vyšších dávek cytostatik při předpokládané nižší systémové koncentraci a menším počtu nežádoucích účinků. Jak se však ukazuje,penetrace cytostatika do nádoru je limitována a příznivých výsledků je dosahováno pouze u nádorů o malém reziduálním objemu.

A tak přestože studie GOG 172 potvrdila pozitivní vliv na délku přežití při podání intraperitoneální chemoterapie,bylo těchto výsledků dosaženo jen za cenu neúměrného zvýšení počtu nežádoucích účinků.(12)Proti prvotní úvaze se totiž nepotvrdila nižší systémová koncentrace cytostatika,ale při podání cisplatiny intraperitoneálně dochází k jejímu vstřebání do krevního oběhu ze 70-90 %. Navíc je tento způsob podání spojen s výskytem specifických nežádoucích účinků daných zaváděním katétru do peritoneální dutiny (např.peritonitidy,poranění orgánů dutiny břišní nebo vznik ileu v důsledku cytostatiky indukované tvorby adhezí). Především z těchto důvodů je použití intraperitoneální chemoterapie,zejména v Evropě,sice limitované,přesto možné. Měla by mu však vždy předcházet podrobná diskuse s pacientkou.

Konsolidační terapie Ačkoliv současná experimentální data potvrzují dlouhodobý antineoplastický účinek paklitaxelu a jiných cytostatik,skutečný klinický benefit konsolidační chemoterapie zůstává nejasný. Prodloužené použití taxanů je v současnosti zkoumáno randomizovanou studií GOG 212. V minulosti proběhlá studie SWOG porovnávající pacientky s 3měsíční a 12měsíční konsolidační terapií paklitaxelem (13)byla předčasně ukončena,když sice potvrdila prodloužení PFS o sedm měsíců (28 vs.21)u pacientek ve 12měsíčním ramenu,ale bez vlivu na celkovou délku přežití a při současném mnohem častějším výskytu neuropatií 2.a 3.stupně. Jinou zkoušenou možností bylo použití inhibitorů topoizomerázy I,topotekanu. Bohužel ani italská,ani německá studie,čítající 1308 pacientek,neprokázaly signifikantní změnu v PFS nebo celkové délce přežití při podávání 4 konsolidačních cyklů topotekanu.

Primárně chemorezistentní ovariální karcinom Bohužel 20-40 %pacientek s ovariálním karcinomem nereaguje na úvodní standardní chemoterapii. Další možnosti jsou u těchto žen velmi omezené. Lze u nich použít primárně alternativní chemoterapeutické režimy nebo je zařadit do klinických studií s novými cytostatiky. Přes veškerou snahu je klinické odpovědi dosaženo u méně než 10-15 %,a to ještě zpravidla jen krátkodobě.

C)Recidivující zhoubný epiteliální nádor vaječníku

Řada rizikových faktorů je spojena s častějším výskytem recidivy nebo perzistence onemocnění po ukončení terapie I.linie. Nejvýznamnější prediktorem je stadium onemocnění. Riziko recidivy uvádí Tab.3. K dalším rizikovým faktorům patří věk nad 40 let (65 %vs.20 %),světlobuněčný nebo mucinózní karci -nom,nízce diferencovaný nebo nediferencovaný karcinom, špatný zdravotní stav,primární chemoterapie bez platinového derivátu,přítomnost ascitu nebo objemného nádorového rezidua v době primární operace.

Žádný z těchto prediktivních faktorů však nemá vliv na volbu vhodné chemoterapie recidivy ovariálního karcinomu. Jediným smysluplným prediktorem pro tento účel je v současnosti odpověď pacientky na chemoterapii I.linie. Z tohoto důvodu GOG rozdělila pacientky s recidivou ovariálního karcinomu do dvou základních skupin – platinasenzitivní a platina-rezistentní. Jako platina-rezistentní pacientky jsou označovány ty,u nichž dojde k recidivě onemocnění do 6 měsíců po ukončení primární léčby platinovým derivátem.

Vlastní délka tohoto intervalu má navíc vysokou prediktivní hodnotu pro hodnocení úspěšnosti navození remise po opakované léčbě a její délky při použití platinového derivátu v II.linii chemoterapeutické léčby (Tab.4). Rozhodnutí o zahájení léčby nečiní problém,pokud jsou přítomny klinické známky recidivy (vznik ascitu,hmatný tumor v malé pánvi či břiše či patrný během zobrazovacích vyšetření nebo vznik obstrukčních zažívacích příznaků).

V těchto případech bychom s léčbou měli začít co nejdříve. Velmi diskutovanou (o čemž svědčí pravidelný blok přednášek téměř na každém mezinárodním onkogynekologickém kongresu),ale stále nezodpovězenou otázkou je čas optimálního zahájení léčby u asymptomatických pacientek s elevací tumor markeru Ca 125. Víme,že narůstající hodnoty Ca 125 u pacientek léčených pro ovariální karcinom jsou spolehlivým ukazatelem recidivy onemocnění.

K elevaci často dochází ještě před vznikem klinických příznaků. Na jedné straně stojí obhájci zahájení léčby již v tomto období,protože předpokládají,že nádory o menším objemu lépe reagují na podávanou chemoterapii a že léčba je vždy logicky úspěšnější u pacientek odpovídajících na cytostatickou terapii než u pacientek bez odpovědi na ni. Jejich odpůrci zpravidla argumentují,že jde o léčbu paliativní,provázenou rizikem vzniku závažných nežádoucích účinků,někdy i smrtelných,a proto by zahájení léčby mělo být vždy opodstatněné rozvojem klinických příznaků recidivy.

Zdá se,že z prvního přístupu více profitují pacientky s chemosenzitivním onemocněním a intervalem mezi primární léčbou a recidivou delším než 12 měsíců,zatímco u pacientek s chemorezistentním onemocněním je vhodné s léčbou vyčkat až do symptomatického období. K terapii platina-senzitivních pacientek lze opět použít platinový derivát,buď stejný jako v I.linii,nebo zaměněný za druhý. Výjimkou jsou jen pacientky s clear-cell variantou nádoru,který je relativně chemorezistentní. Optimální protokol není stanovený.

Srovnání platinových derivátů a paklitaxelu v monoterapii či kombinaci přinesly 2 randomizované studie. Do studií byly zařazeny pacientky s intervalem mezi ukončením chemoterapie I.linie a recidivou minimálně 6 měsíců (německá studie AGO-OVAR-2.2)nebo 12 měsíců (mezinárodní studie ICON4).(14) Obou studií sezúčastnilo celkem 802 žen a z kombinovaných výsledků vyplývá,že při použití kombinovaného režimu (cisplatina nebo karboplatina,cisplatina +karboplatina)a paklitaxelu je dvouletého přežití dosaženo u 57 %pacientek (vs.50 %bez paklitaxelu)a v průměru o 5 měsíců delšího přežití (29 vs.24 měsíců).

Tyto závěry dále podporují předběžné výsledky 5 dalších studií,které byly prezentovány na letošním setkání Americké onkologické společnosti (ASCO). Základem léčby platina-rezistentní recidivy je použití cytostatika vylučujícího zkříženou rezistenci. Někteří autoři doporučují použít neplatinového cytostatika k prodloužení období bez použití platiny. Předpokládají,že by tak mohlo dojít k opětovné senzitizaci nádoru na platinové deriváty.

V současnosti však neexistuje žádná klinická studie, která by tuto hypotézu podporovala,dokonce ani testovala. Rovněž je omezen počet studií,které by porovnávaly polychemoterapii se sekvenční monoterapií. Na většině pracovišť se tak dává přednost použití právě monoterapie,která minimalizuje toxické účinky léčby,při délce přežití srovnatelné s polychemoterapií. Za předpokladu,že nebyl použit v I.linii,je paklitaxel nejčastěji používaným cytostatikem,s nejlepšími výsledky.

Klinické odpovědi je dosaženo u 44 %pacientek s průměrnou délkou období bez progrese 8,6 měsíce. Při použití v monoterapii je neuropatie málo častá a mírná. Může být podáván ve 3týdenních nebo týdenních cyklech se srovnatelným efektem. U platina-rezistentních a paklitaxel-rezistentních pacientek nám v současnosti nezbývá nic jiného než použít jiná cytostatika, jejichž klinická odpověď je obvykle menší než u výše zmíněných režimů.

Nejlepšího efektu je docíleno podáním liposomálního doxorubicinu,perorálního etoposidu a topotekanu. Doxorubicin dosahuje klinické odpovědi u 10-30 %pacientek. S jeho podáním je však spojeno významné riziko kardiologických kompli -kací. Je-li podáván v obvyklé formě,hrozí kumulace cytostatika v organismu. Překročením kritické hodnoty 550 mg/m 2 vzniká nejméně u 7,5 %pacientek kardiomyopatie. Polovina těchto pacientek v důsledku kardiotoxicity doxorubicinu zemře v následujících 2 letech.

Proto byly vyvinuty formy doxorubicinu zabaleného do liposomů (liposomální doxorubicin a pegilovaný liposomální doxorubicin),které mají srovnatelný klinický efekt při podstatně redukovaných kardiotoxických nežádoucích účincích. S jeho podáním je však u 1/3 léčených žen spojený vznik otoku,zarudnutí a bolestí dlaní rukou a plosek nohou (syndrom ruka-noha),které jsou někdy natolik závažné,že použití liposomálního doxorubicinu limitují.

V jeho neprospěch pro běžné klinické použití v našich podmínkách hovoří i cena Caelyx, cca 10 500 Kč za 20 mg účinné látky,přičemž celková dávka v jednom cyklu se obvykle pohybuje okolo 75-100 mg (50 mg/m 2 ),tzn.40 000-50 000 Kč za jeden cyklus]. Etoposid je inhibitor topoizomerázy II. Největší studie s etoposidem v léčbě karcinomu ovaria byla GOG,kdy při jeho použití v perorální formě v prodlouženém režimu (50 mg/m 2 po dobu 21 dnů každé 4 týdny)bylo dosaženo klinické odpovědi u 27 %pacientek s platina-rezistentní formou a dokonce u 32 %pacientek s platina-rezistentní paklitaxel-rezistentní formou. U pacientek s platina-senzitivním onemocněním je klinická odpověď ve 34 % případů. K nežádoucím účinkům perorálního etoposidu patří myelosuprese a výrazná nauzea se zvracením.

Topotekan je inhibitor topoizomerázy I. Podává se obvykle v 5denním schématu každých 21 dnů. Existuje i možnost podání jedenkrát týdně. Klinické odpovědi je dosaženo u 13,7 %pacientek s platina-rezistentním nádorem a až u 19 %případů,u kterých k recidivě došlo po více než 6 měsících po skončení chemoterapie I.linie. Mezi hlavní nežádoucí účinky topotekanu patří nekumulativní hematotoxicita (především neutropenie). K léčbě recidivy ovariálního karcinomu lze užít i jiná cytostatika (Tab.5),ale také hormonální (tamoxifen,inhibitory aromatázy)nebo biologickou (bevacizumab – monoklonální protilátka proti VEGF))terapii.

Je nutné si uvědomit,že léčba recidivy ovariálního karcinomu je vždy terapií paliativní,která sice prodlužuje délku celkového přežití a PFS,ale nikdy již nevede k úplnému vyléčení pacientky. Z tohoto úhlu pohledu lze dnes vnímat recidivující ovariální karcinom jako onemocnění chronické,u části pacientek použitím různých terapeutických schémat a typů cytostatik dlouhodobě léčitelné. Vždy bychom však měli být spolu s pacientkou připraveni na okamžik,kdy další cytostatická léčba již nevede ani k prodloužení délky života,ani ke zlepšení jeho kvality;zůstávají jen její negativní účinky,a tak ztrácí své další opodstatnění a měla by být ukončena.

Neepiteliální zhoubné nádory

A)Nádory ze zárodečných pruhů

Nádory ze zárodečných pruhů tvoří 7 %všech maligních ovariálních tumorů. Naštěstí je jejich růst pomalý a dlouhodobá prognóza velmi dobrá. Ve 2/3 případů se jedná o granulozocelulární nádory. Vyskytují se ve dvou formách -adultní (95 %) a juvenilní typ (5 %). Často produkují hormony (především estrogen),které jsou zodpovědné za jejich klinické projevy (pubertas preacox,abnormální děložní krvácení,zvýšené riziko endometriální hyperplazie a endometriálního karcinomu).

Zbylá 1/3 je tvořena relativně vzácnými histologickými variantami (arhenoblastom,gynandroblastom),z nichž některé jsou v naprosté většině benigní (thekom,fibrom). Primární léčbou zůstává operační výkon. Základní principy chirurgické léčby jsou shodné s terapií ovariálního karcinomu. Pokud není přítomno extraovariální šíření,lze u pacientek požadujících zachování fertility provést konzervativní výkon. Pooperační cytostatická léčba není u časných stadií vzhledem k primárně příznivému biologickému chování nádoru nutná. Naopak v pokročilých stadiích (cca 10 % pacientek)je nezbytná. Ojedinělý výskyt těchto nádorů podmiňuje absenci randomizovaných klinických studií a vysvětluje omezené množství informací týkajících se adjuvantní chemoterapie.

V současnosti se tak opíráme o klinické výsledky léčby relativně malého počtu pacientek s těmito nádory. Momentálně nejlepší výsledky přináší polychemoterapie cisplatina,vinblastin a bleomycin. Klinické odpovědi je dosaženo až u 82 %pacientek. Srovnatelné výsledky získáme podáním bleomycinu,etoposidu a cisplatiny. I přes příznivý efekt této léčby nadále pokračuje hledání jiných režimů,především pro pacientky,u kterých tato léčba primárně selhává nebo u kterých došlo k recidivě onemocnění. Téměř 2/3 žen s recidivou jsou úspěšně léčeny kombinací taxanu a platinového derivátu.

B)Nádory ze zárodečných buněk

I v pokročilých stadiích patří tato skupina ovariálních zhoubných nádorů k nejlépe léčitelným (75 %,v časných stadiích téměř 100 %). Jde o nádory,které postihují především dospívající dívky. Díky produkci hCG (choriokarcinom)nebo -fetoproteinu (yolc-sac tumor)máme u některých variant spolehlivé nádorové markery,které lze využít při hodnocení efektu terapie a sledování a časném záchytu případné recidivy. Po poslední revizi rozdělila WHO tyto nádory do 3 podskupin:a)primitivní zárodečné nádory,b)bifázické a trifázické teratomy,c)monodermální teratomy a nádory somatického typu asociované s dermoidní cystou. Pro klinickou potřebu je dostačující rozdělit nádory na skupinu dysgerminomů a non-dysgerminomů.

Stejně jako u ostatních ovariálních nádorů je i zde základem léčby operační výkon. Vzhledem k biologické charakteristice nádoru a věku pacientek (většina ve věku do 20 let)jde nejčastěji o konzervativní výkon (odstranění ovaria s nádorem). Tento postup přináší ženám s nádorem omezeným na vaječník výsledky srovnatelné s radikálním operačním výkonem,a to při zachování další plodnosti. Ze stejného důvodu vytlačila v adjuvantní léčbě dysgerminomů chemoterapie dříve hojně používanou radioterapii,která vede v naprosté většině případů k radiokastraci a infertilitě pacientky. Nejčastěji používaným schématem pro obě hlavní podskupiny je opět trojkombinace bleomycin,etoposid,cisplatina.

Vzhledem k toxickým účinkům tohoto režimu se hledají alternativy (např. použití dvojkombinace etoposid a cisplatina)nebo snížení počtu cyklů. V současnosti je na základě výsledků v léčbě seminomu varlat (dysgerminom je jeho variantou u žen)doporučeno podávání pouze 2 cyklů BEP režimu při zachování stejné účinnosti,ale nižším výskytu toxických účinků. Přibližně u 1/3-1/5 pacientek dojde i přes adekvátní léčbu k recidivě onemocnění. V těchto případech spočívá léčba v podání režimů s vinkristinem,daktinomycinem a cyklofosfamidem (VAC protokol),nebo s cisplatinou,vinkristinem,metotrexátem,bleomycinem,daktinomycinem,cyklofosfamidem a etoposidem (POMB/ACE protokol).

Závěr

Léčba ovariálního karcinomu,především jeho pokročilých stadií, pro nás stále zůstává velkou výzvou. Celosvětově na toto téma probíhají desítky studií a výzkumů. Hledají se nové látky vhodné k léčbě,zkoušejí se již používané léky v nových kombinacích a schématech. Každé procento úspěchu navíc tak představuje novou naději pro tisíce žen.

MUDr. Miroslav Verner,MUDr. Petr Šafář,CSc.,doc. MUDr. Jaroslav Feyereisl,CSc. Ústav pro péči o matku a dítě,Praha O autorovi| e-mail:mverner@atlas.cz


Literatura

1.IARC,GLOBOCAN 2002.Cancer incidence,mortality and prevalence worldwide (2002 estimates).http://www-dep.iarc.fr/

2.ÚZIS.Novotvary 2004.http://www.uzis.cz/

3.ZANETTA,G.,ROTA,S.,CHIARI,S.,et al.The accuracy of staging:An impor- tant prognostic determinator in stage I ovarian carcinoma:A multivariate analysis.Ann Oncol,1998,9,p.1097-1101.

4.VERGOTE,I.,DE BRABANTEL,J.,FYLES,A.,et al.Prognostic importance of degree of differentiation and cyst rupture in stage I invasive epithelial ovarin carcinoma. Lancet,2001,375,p.176-182.

5.TROPÉ,C.,KAERN,J.,HOGBERG,T.,et al.Randomized study on adjuvant che- motherapy in stage I high-risk ovarian cancer evaluation of DNA-ploidy as prognostic instrument.Ann Oncology,2000,11,p.281-288.

6.TRIMBOS,JB.,VERGOTE,I.,BOLIS,G.,et al.Impact of adjuvant chemothera- py and surgical staging in early-stage ovarin carcinoma:European Organization for Research and Treatment of Cancer -Adjuvant Chemotherapy in Ovarian Neoplasm trial. J Natl Cancer Inst,2003,95,p.113-124.

7. COLOMBO,N.,GUTHRIE,D.,CHIAN,S.,et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1:A randomized trial of adjuvant chemotherapy in women with early-stage ovarian cancer. J Natl Cancer Inst,2003,95,p.125-132.

8. BELL,J.,BRADY,M.,YOUNG,R.,et al. A randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol,2006,102(3), p.432-439.

9. BRISTOW,RE.,CHI,DS. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer:A meta-analysis. Gynecol Oncol, 2006,103,p.1070-1076.

10. McGUIRE,WP.,HOSKINS,WJ.,BRADY,MF.,et al. A Phase III Randomized Study of Cyclophosphamide and Cisplatin versus Paclitaxel and Cisplatin in patients with suboptimal stage III and IV epithelial ovarian cancer. NEJM,1996,334,p.1-6.

11. PICCART,MJ.,BERTELSEN,K.,JAMES,K.,et al. Randomized intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer:Three-years results. J Natl Cancer Inst,2000,92,p.699-708.

12. ARMSTRONG,DK.,BUNDY,BN.,WENZEL,L.,et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. NEJM,2006,354(1),p.34-43.

13. ROTHENBERG,ML.,LIU,PY.,WILCZYNSKI,S.,et al. Combined intraperitoneal and intravenous chemotherapy for women with optimally debulked ovarian cancer:Results from and Intergroup phase II trial. J Clin Oncol,2003,21,p.1313.

14. PARMAR,MK.,LEDERMANN,JA.,COLOMBO,N.,et al. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer:the ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet,2003, 361,p.2099-2106.

Seznam zkratek

AFP – alfa–fetoprotein ASCO – American Society of Clinical Oncology DFS – disease–free survival FIGO – International Federation of Gynecology and Obstetrics GOG – Gynecologic Oncology Group hCG – human chorionic gonadotropin PFS – progression–free survival SWOG – Southwest Oncology Group VEGF – vascular endothelial growth factor WHO – World Health Organization

Ohodnoťte tento článek!