Cholestáza

Souhrn

Cholestáza je porucha tvorby a odtoku žluče, základní dělení je na intrahepatální a extrahepatální. Nejčastější příčinou akutní intrahepatální cholestázy je polékové poškození či cholestatický průběh běžných akutních jaterních onemocnění. Chronická intrahepatální cholestáza v dospělosti je nejčastěji způsobena primární biliární cirhózou, primární sklerozující cholangitidou či cholestatickým průběhem jaterní cirhózy. Vrozené cholestatické choroby způsobené poruchou jednotlivých žlučových přenašečů v jaterní buňce jsou vzácné, jejich poznání však pomohlo objasnit příčinu cholestázy u mnoha běžných onemocnění v dospělosti. Extrahepatální cholestáza je způsobena mechanickou překážkou ve žlučovodech (litiáza, nádor, benigní stenózy). Základním klinickým projevem cholestázy je únava, pruritus a ikterus, laboratorním korelátem je elevace alkalické fosfatázy (ALP), gamaglutamyltranspeptidázy (GGT) a zvýšení konjugovaného bilirubinu. Izolovaná elevace GGT není cholestázou. Vždy je třeba vyloučit mechanickou překážku ve žlučových cestách. V diagnostice onemocnění žlučových cest se v dnešní době využívá neinvazívních vyšetření (ultrazvuk, endosonografie, MR); ERCP je metodou terapeutickou. V léčbě intrahepatální cholestázy se používá ursodeoxycholová kyselina, základním lékem k ovlivnění pruritu je cholestyramin. Pokročilá jaterní cirhóza v důsledku chronické cholestázy může vést k úvaze o indikaci jaterní transplantace. Mechanická obstrukce se musí vždy řešit odstraněním překážky.

Klíčová slova cholestáza • jaterní cirhóza • primární biliární cirhóza • primární sklerozující cholangitida • pruritus • vrozené cholestatické choroby

Summary

Bruha, R. Cholestasis Cholestasis is a disorder affecting secretion and flow of bile. It can be categorised as either intrahepatic or extrahepatic. The most common cause of acute intrahepatic cholestasis are drug-related complications or a cholestatic course of common hepatic diseases. Chronic intrahepatic cholestasis is in adulthood most often caused by primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis or a cholestatic course of cirrhosis of the liver. Congenital cholestatic diseases caused by a disorder to the particular bile transmitters in liver cells are rare, but studying them has yielded valuable knowledge about causes of cholestasis in many common adulthood diseases. Extrahepatic cholestasis is caused by mechanic obstructions in the bile ducts (litiasis, tumours, benign stenosis).
The basic clinical symptoms of cholestasis are fatigue, pruritus and icterus. The laboratory correlates are elevated levels of alkaline phosphatase (ALP), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) and conjugated bilirubin. An isolated elevation of GGT levels does not in and of itself indicate cholestasis. A mechanical obstruction in the bile ducts always needs to be ruled out first. Non-invasive methods such as ultrasound, endosonography and MR are currently being used to diagnose diseases of the bile ducts; ERCP is a therapeutic method.
Intrahepatic cholestasis is treated with ursodeoxycholic acid, cholestyramine is used to affect pruritus. Advanced cirrhosis of the liver caused by chronic cholestasis can lead to considerations of liver transplantation. A mechanical obstruction must be treated by removing the obstacle.

Key words cholestasis • cirrhosis of the liver • primary biliary cirrhosis • primary sclerosing cholangitis • congenital cholestatic diseases

Cholestáza je definována jako porucha tvorby a odtoku žluče postihující hepatobiliární systém kdekoli od jaterní buňky až po vyústění žlučových cest na Vaterově papile v duodenu. Může být akutní nebo chronická, může být provázena jaterním postižením (včetně jaterního selhání či vniku jaterní cirhózy), nebo může probíhat bez známek jaterní léze, může mít vrozený podklad, nebo může vzniknout jasně definovanou zevní příčinou. Prakticky všechny jaterní choroby, které se prvotně projevují hepatocelulárním postižením, mohou být provázeny cholestatickými rysy.(1)

Klinický obraz

Základním klinickým projevem cholestázy je únava, pruritus a postupný rozvoj ikteru. Základním laboratorním korelátem je elevace cholestatických enzymů, kterými jsou alkalická fosfatáza (ALP) a gamaglutamyltranspeptidáza (GGT) a zvýšení konjugovaného bilirubinu.
Základní dělení cholestázy je na intrahepatální a extrahepatální. Intrahepatální cholestáza vzniká buď následkem hepatocelulárního postižení, nebo postižení nitrojaterních žlučovodů distálně od žlučových kanálků. Extrahepatální cholestáza vzniká vždy mechanicky následkem obstrukce mimojaterních žlučovodů. Za chronickou lze cholestázu označit tehdy, když trvá déle než 6 měsíců.(2) Za patologické zvýšení aktivity cholestatických enzymů je u ALP považován 1,5násobek normy, u GGT 3násobek normální hodnoty. Izolované zvýšení GGT (s normální hodnotou ALP) není cholestázou. Nejčastější příčinou takového nálezu je indukce enzymu GGT alkoholem, léky či přítomnost nealkoholické steatózy/steatohepatitidy. Izolované zvýšení ALP je typické pro některé vrozené syndromy (PFIC 1 a 2), může však souviset s rychlým růstem kostí (děti), případně kostní chorobou (dospělí) a těhotenstvím.

Diferenciální diagnóza

Nejčastějčí příčiny intrahepatální cholestázy v dospělém věku a v dětství jsou uvedeny v Tab. 1, 2. Prvním zásadním rozhodnutím je však odlišení cholestázy intrahepatální a extrahepatální. Úvodním zobrazovacím vyšetřením je většinou ultrazvuk, který může posoudit dilataci žlučových cest, a prokázat tak extrahemetabolické patální příčinu cholestázy. Mezi zobrazovacími vyšetřeními je ultrazvukové vyšetření jednoznačně nejlevnější a zcela neinvazívní, výsledek však záleží na zkušenostech vyšetřujícího a někdy nemusí postihnout drobné změny žlučovodů například u primární sklerozující cholangitidy. V případě jakéhokoli podezření na onemocnění žlučovodů následuje další vyšetřovací postup.(3) CT většinou nepřinese o mnoho více informací než ultrazvukové vyšetření, krom zobrazení patologií v oblasti distálního choledochu (například při tumoru pankreatu). Zlatým standardem k detailnímu zobrazení žlučových cest bývalo ERCP. I ve zkušených rukách je však tato metoda spojena s 3–5 % závažných komplikací, a proto je v dnešní době rezervována především pro terapeutické výkony. Neinvazívní a podobně citlivou metodou pro vyšetření žlučových cest je magnetická rezonance (magnetická rezonanční cholangiopankreatografie – MRCP). V případě podezření na choledocholitiázu je metodou srovnatelnou s diagnostickým přínosem MRCP a ERCP Tab. 1 Nejčastější příčiny intrahepatální cholestázy v dospělosti hepatocelulární postižení sepse, endotoxémie cholestatický průběh virových hepatitid cholestatický průběh alkoholické či nealkoholické steatohepatitidy cholestáza při jaterní cirhóze jakékoli etiologie polékové poškození nebo parenterální výživa maligní infiltrující hematologické choroby či metastazující solidní nádory paraneoplastická cholestáza (Hodgkinův lymfom, karcinom ledviny) benigní infiltrativní choroby (amyloidóza), sarkoidóza vrozené postižení (kongenitální fibróza) nodulární regenerativní hyperplazie (při léčbě azathioprinem!) cévní onemocnění (Buddův-Chiariho syndrom, venookluzívní choroba, kongestivní hepatopatie genetické syndromy (BRIC, PFIC, intrahepatální cholestáza těhotných, erytropoetická protoporfyrie) cholangiocelulární postižení primární biliární cirhóza (PBC) primární sklerozující cholangitida (PSC) překryvné syndromy PBC/PSC a autoimunitní hepatitidy IgG4 asociovaná cholangitida vrozené poruchy (biliární hamartom, Caroliho syndrom, cystická fibróza) duktopenie (idiopatická, poléková) GVHD sekundární sklerozující cholangitida (při intrahepatální litiáze, ischemická cholangiopatie) cholangiopatie asociovaná s AIDS

BRIC – benigní rekurentní intrahepatální cholestáza, PFIC – progresivní familiární intrahepatální cholestáza, GVHD (graft-versus host disease) – reakce štěpu proti hostiteli Tab. 2 Nejčastější příčiny intrahepatální cholestázy v dětství choroby s postižením žlučového stromu metabolické choroby bez postižení žlučového stromu specifické poruchy syntézy žlučových kyselin, konjugace a kanalikulární sekrece poruchy vývoje žlučovodů jiné ??1-antitrypsin deficience cystická fibróza galaktosémie, tyrosinémie, poruchy oxidace mastných kyselin, střádající choroby PFIC 1, 2, 3; Alagillův syndrom bakteriální a virové infekce, polékové poškození či parenterální výživa, cirhóza endosonografie. Perkutánní cholangiografie se v diagnostice onemocnění žlučových cest v dnešní době nepoužívá; v indikovaných případech je to úvodní metoda pro terapeutické výkony (perkutánní drenáž). Extrahepatální cholestáza je nejčastěji způsobena žlučovými konkrementy, nádorovou stenózou či benigní stenózou (pooperační, chronická pankreatitida, cysty pankreatu, sklerozující cholangitida).

Histologické nálezy

Akutní cholestáza (někdy se uvádí pojem „bilirubinostáza“) je charakterizovaná žlučovými zátkami v kanalikulech zóny 3. Hepatocyty samotné mohou být zdánlivě normální, častěji mají jasnější cytoplazmu. V případě těžké akutní obstrukce žlučových cest mohou být přítomny v jaterní tkáni „žlučové infarkty“. Specifickým stavem je akutní cholangitida při biliární obstrukci, charakterizovaná pericholangitidou s přítomností polymorfonukleárů. K akutní cholestáze nepatří fibróza.
Akutní cholestatická hepatitida kombinuje hepatocelulární postižení s kanalikulární cholestázou (převážně zóny 3) a bývá nejčastěji pozorována u polékového poškození.
Chronické cholestatické choroby mají mnoho společných nálezů bez ohledu na etiologii onemocnění. Týkají se především zóny 1 – periportálních hepatocytů duktálních buněk, které mají typicky světlou cytoplazmu, mívají pozitivitu cytokeratinu 7, často obsahují Malloryho hyalin. Periportální hepatocyty také většinou obsahují měď (popisovanou jako depozita metalothioneinu). Bývají též přítomny změny drobných žlučovodů – může se jednat o proliferaci; specifickým nálezem u pokročilých fází chronických cholestatických jaterních chorob je zánik malých interlobulárních žlučovodů. Zánik drobných žlučovodů bývá také typický pro některá onemocnění – tzv. syndrom mizejících žlučovodů (vanishing bile duct syndrome).

Molekulární podstata intrahepatální cholestázy

V poslední době byly detailně popsány jednotlivé přenašeče na bazolaterální i kanalikulární membráně hepatocytu, jejichž defekty vedou k intrahepatální cholestáze. Podrobný popis kanalikulárních přenašečů lze nalézt v literatuře.(4) Vrozené defekty jsou poměrně vzácné a většinou se klinicky projeví v útlém dětství či ihned po narození a často vedou k vývoji jaterní cirhózy s jaterním selháním. Ukazuje se však, že mnoho cholestatických jaterních lézí, se kterými se běžně můžeme setkat v dospělosti, je způsobeno funkčními variantami genů pro jednotlivé přenašeče. Tyto genetické varianty nevedou ke kauzální mutaci způsobující vrozený defekt přenašeče, ale mohou způsobit odlišnou funkci, která se projeví až za určité klinické situace (sepse, polékové poškození, intrahepatální cholestáza těhotných aj.). Objasnění vzácných vrozených poruch tak pomohlo vysvětlit mnoho chorob, které se objevují v dospělosti.
Mezi vrozené choroby patří především progresivní familiární intrahepatální cholestáza (PFIC), zahrnující skupinu celkem tří vrozených cholestatických chorob, které se objeví většinou brzo po narození a jsou způsobeny mutací genů odpovědných za jednotlivé kanalikulární přenašeče:(5) • PFIC 1 (dříve nazývaná „Bylerova choroba“) je způsobena mutací genu ATP8B1 kódujícího fosfolipidovou flipázu. Choroba se projeví v novorozeneckém období známkami jaterní léze (elevace transamináz a bilirubinu). Na rozdíl od biliární atrézie či Alagillova syndromu mají novorozenci s PFIC 1 normální hodnotou GGT. Do 10. roku věku vede většinou k rozvoji pokročilé jaterní choroby (cirhózy).
• PFIC 2 (dříve „Bylerův syndrom“) je způsobena mutací v genu ABCB11, který je odpovědný za přenašeč žlučových kyselin, umístěný na kanalikulární membráně hepatocytu (ABCB11/ BSEP). Choroba se manifestuje podobně jako PFIC 1 jaterní lézí s normální hodnotou GGT a brzkým rozvojem pokročilé jaterní cirhózy. Postižené děti mají vysoké riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu.
• PFIC 3 je způsoben mutací genu ABCB4, který kóduje kanalikulární přenašeč fosfolipidů (ABCB4/MDR3). Projeví se v prvním roce věku progredující cholestázou s vysokými hodnotami GGT, může být provázena intrahepatální litiázou a většinou vede též k rozvoji jaterní cirhózy.
Neexistuje žádná farmakoterapie, která by prokazatelně zlepšovala prognózu pacientů s jednotlivými typy PFIC. Ursodeoxycholová kyselina může zlepšit jaterní testy u PFIC 3, rifampicin může zlepšit pruritus a částečná biliární diverze má určitý klinický i laboratorní efekt u PFIC 1 a 2. Léčbou volby u pacientů ve fázi pokročilé jaterní choroby je transplantace jater. Benigní rekurentní intrahepatální cholestáza (BRIC 1 a 2) jsou akutní cholestatická onemocnění u adolescentů a dospělých, která představují benigní formu PFIC 1 a 2. Jsou nejčastěji způsobena missense mutacemi genů ATP8B1 a ABCB11. Projevují se jako akutní ataky cholestázy, ikteru a úporného pruritu vyvolané neznámým faktorem, které po několika týdnech či měsících kompletně odezní, aby se opět objevily po měsících až letech zcela asymptomatického období. Diagnóza byla v minulosti založena pouze na klinickém obraze, v dnešní době je možná na základě genetického vyšetření. V léčbě se zkouší kyselina ursodeoxycholová či rifampicin, důkazy pro účinnost těchto léků však chybí.

Alagillův syndrom

Jedná se o autosomálně dominantní onemocnění dětí a dospívajících charakterizované chronickou progresivní cholestázou s duktopenií, bez odpovídajícího zánětlivého postižení jaterní tkáně v histologickém obraze. Je způsoben mutací v JAG1 genu.(6) Typické jsou mimojaterní projevy (typický obličej s hluboko uloženýma očima a plochým kořenem nosu, dále onemocnění srdce, ledvin, skeletu a CNS). Účinná farmakologická léčba není známa, i když se většinou podává UDCA, v literatuře je popisována úleva od těžkého pruritu po částečné biliární diverzi.

Intrahepatální cholestáza těhotných

Intrahepatální cholestáza těhotných (ICT) postihuje 0,4–2 % všech těhotenství.(7) Jedná se o reverzibilní formu cholestázy, která je charakterizovaná: a) pruritem, který se objeví většinou ve druhém nebo třetím trimestru těhotenství; b) zvýšenými hodnotami ALT a žlučových kyselin v séru; c) spontánním ústupem obtíží i laboratorních nálezů po porodu. Klinický význam má tento stav především pro plod – nediagnostikovaný a neléčený stav vede často k předčasnému porodu, asfyxii plodu během porodu nebo k intrauterinnímu odumření plodu. V patogenezi ICT se uplatňují funkční variace (polymorfismy) genů pro jednotlivé transportéry v jaterní buňce (viz vrozené cholestatické choroby). Lehká dysfunkce hepatokanalikulárních přenašečů pravděpodobně způsobí klinicky významnou za situace, kdy v těhotenství je překročena jejich kapacita.
Diagnóza je založena na klinickém obraze (pruritus) a laboratorním nálezu (vyšší ALT, a především zvýšení sérových koncentrací žlučových kyselin nad 11 ??mol/l). Hodnoty GGT mohou být normální; zvýšené jsou u ICT způsobené funkčními variantami genu pro ABCB4. Jaterní biopsie se v této indikaci neprovádí. Odlišení od preeklampsie či akutní těhotenské steatózy je většinou možné na základě klinického obrazu a laboratorních vyšetření. V případě cholestázy vzniklé v těhotenství však nelze ani vyloučit náhodnou manifestaci chronických chorob, jako jsou primární biliární cirhóza, primární sklerozující cholangitida či třeba chronická virová hepatitida C. Dalším stavem spojeným s cholestázou v těhotenství, který je nutno odlišit od ICT, je biliární obstrukce při choledocholitiáze.
Lékem volby u ICT je ursodeoxycholová kyselina v dávce 10– 20 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Její účinnost a bezpečnost pro matku i plod byly prokázány v mnoha randomizovaných studiích. V léčbě UDCA je možno pokračovat i po porodu při kojení.(8) Podobný účinek může mít S-asdenosylmethionin. U pacientek s ICP je většinou indikován předčasný porod mezi 36.–38. týdnem.

Polékové poškození

Akutní cholestatická jaterní léze vyvolaná léky (drug induced liver disease – DILI) je jednou z nejčastějších forem polékového poškození jater.(9) Tato forma poškození je definována jako izolované zvýšení ALP na více než dvojnásobek normy nebo poměr zvýšených hodnot ALT/ALP menší než 2. Oproti tomu hepatocelulární polékové poškození je definováno izolovaným zvýšením ALT na více než dvojnásobek normy nebo poměr zvýšených hodnot ALT/ALP více než pět. Prognóza cholestatického polékového poškození je lepší než prognóza hepatocelulární léze. Cholestatické jaterní poškození může způsobit mnoho léků, většinou se jedná o předem nepředvídatelnou reakci. Cholestatické poškození bylo také popsáno po užívání mnoha přírodních preparátů, ale i po ilegálně užívaných látkách. Vnímavost k tomuto typu poškození mohou zvyšovat genetické faktory – předpokládá se, že genetické variace (dřívější označení „polymorfismus“) jednotlivých genů kódujících hepatobiliární přenašeče a biotransformační enzymy hrají v individuální vnímavosti k cholestatickému poškození zásadní roli. Poléková cholestáza je nejčastěji způsobena dvěma mechanismy: 1. inhibicí exprese či funkce hepatocelulárních přenašečů s poruchou sekrece žluče na hepatocelulární úrovni, 2. vznikem idiosynkratické zánětlivé či hypersenzitivní reakce na úrovni žlučových kanálků/cholangiocytů vedoucí k cholestáze. Další, velmi vzácnou situací je indukce tzv. syndromu mizejících žlučovodů (vanishing bile duct syndrome – VBDS), který může vést ke vzniku jaterní cirhózy.
Diagnóza cholestatického polékového poškození je stanovena na základě klinických souvislostí, pečlivé anamnézy a vyloučení jiných možných příčin jaterní choroby. Neexistuje specifický test, který by diagnózu DILI potvrdil, snad kromě stejné reakce po opětovné expozici danému preparátu. U většiny pacientů dojde po vysazení daného léku k normalizaci jaterních enzymů i klinického stavu do tří měsíců. Biopsie je většinou indikovaná jen u pacientů s protrahovaným průběhem k posouzení stupně jaterního poškození a vyloučení jiné etiologie. Jediným účinným léčebným opatřením je co nejrychlejší vysazení preparátu, který k polékovému poškození vedl. Většinou se u těchto pa cientů podává ursodeoxycholová kyselina, dle některých autorů může zlepšit klinický průběh až u 2/3 pacientů, ale jednoznačný důkaz o její účinnosti chybí. Stejně tak se dříve podávaly kortikoidy, ale jejich účinek je velmi omezený a v dnešní době se většinou nedoporučují. Výjimečně může cholestatické polékové jaterní poškození progredovat do jaterního selhání s nutností jaterní transplantace.

Cholestáza při sepsi

Ikterus se vyskytne až u 20 % pacientů v septickém stavu. Nejčastěji je pozorován u infekcí způsobených gramnegativními baktériemi. Na vzniku ikteru se může podílet mnoho faktorů (hemolýza, hepatocelulární poškození, polékové poškození, biliární obstrukce), ale podstatnou roli hraje intrahepatální cholestáza indukovaná sepsí.(10) Bylo prokázáno jak v experimentu, tak v klinické praxi, že endotoxémie vede ke změnám ve funkci membránových přenašečů nezbytných pro tvorbu žluče (up-regulace MRP3/MRP4, a naopak down-regulace BSEP a MRP2) a způsobuje tak cholestázu. Další příčinou intrahepatální cholestázy při sepsi mohou být změny drobných žlučovodů. V léčbě se krom řešení primární příčiny (sepse) používá kyselina ursodeoxycholová.

Primární biliární cirhóza

Je chronické jaterní onemocnění nejasné etiologie, které je charakterizováno postupným poškozením a zánikem drobných žlučových kanálků. Podkladem je imunologická porucha, jejíž spouštěcí mechanismus není znám. Postihuje nejčastěji ženy středního věku a projevuje se postupně se zhoršující laboratorní cholestázou (zprvu zvýšení ALP a GGT, postupně i bilirubinu). Klinicky se projevuje svěděním kůže, únavností, ikterem, xantelazmaty, osteoporózou a vývojem do jaterní cirhózy s portální hypertenzí.
K diagnóze postačí v ideální situaci biochemický obraz cholestázy trvající déle než 6 měsíců a pozitivita antimitochondriálních protilátek (AMA). Jaterní biopsie je indikována tam, kde diagnóza není jasná, a také ke stanovení stagingu choroby.(11) Léčba je trvalá, používá se kyselina ursodeoxycholová, eventuálně S-adenosyl-methionin. Je třeba zvážit suplementaci vitamínů rozpustných v tucích (A, D, E, K) a prevenci osteoporózy (vápník). Uvedená léčba zmírní projevy choroby, není však zřejmé, zda významně ovlivní její průběh.
Konečným stadiem je opět jaterní cirhóza. Pokročilá fáze primární biliární cirhózy je ideální indikací k jaterní transplantaci (pomalá progrese nemoci, velmi dobře vypracovaný prognostický model umožňující vhodně načasovat transplantaci).

Primární sklerozující cholangitida

Jde o další imunologicky podmíněné a etiologicky nejasné onemocnění intrahepatálních i extrahepatálních žlučových cest,(12) velmi často spjaté s ulcerózní kolitidou či Crohnovou chorobou (až v 70 %). Častěji jsou postiženi muži. Dochází k rozvoji mnohočetných stenóz žlučových cest s následnou cholestázou, dále četnými atakami akutní cholangitidy a rozvojem jaterní cirhózy. Pacienti s primární sklerozující cholangitidou (PSC) mají vysoké riziko vzniku cholangiocelulárního karcinomu. Klinicky se zpočátku projevuje neurčitými příznaky – slabost, nechutenství, později plně rozvinutými projevy cholestázy a akutních cholangitid. Diagnóza je jednak laboratorní (chocholestázu lestáza), jednak pomocí zobrazovacích metod (MRCP, ERCP) a jaterní biopsií. Léčba je obtížná, z léků se používá kyselina ursodeoxycholová (15 g/kg tělesné hmotnosti/den), její použití však není jednoznačné a je prokázáno, že vyšší dávky UDCA zhoršují prognózu pacientů s PSC (kolem 30 g/kg tělesné hmotnosti/den). Izolované stenózy žlučovodů lze řešit chirurgicky, častěji se používá endoskopická dilatace stenóz (implantace plastových stentů není vhodná). Konečné stadium choroby ve fázi jaterní cirhózy je opět indikací k transplantaci jater. Pokud se objeví cholangiocelulární karcinom, je jediným radikálním řešením chirurgická resekce, jinak je prognóza velmi špatná.

Pruritus

Pruritus je nejvýraznějším klinickým projevem cholestázy, někdy může vést až k vyřazení pacienta z běžného života a k invalidizaci. Dlouho zůstával mechanismus vzniku pruritu nejasný, v roce 2010 byla publikována práce, která definovala substanci odpovědnou za vnímání pruritu. Jedná se o kyselinu lysofosfatidylovou (LPA), která je za fyziologických podmínek odpovědná za buněčnou migraci, uvolňování cytokinů a aktivaci destiček. Vzniká působením autotaxinu, který je fyziologicky autokrinním faktorem buněčné motility, nutným pro angiogenezi a vývoj neuronů. Obě látky, jak LPA, tak autotaxin, jsou u pacientů s pruritem zvýšeny a bylo experimentálně prokázáno, že pruritus vzniká tímto mechanismem.(13) Dlouhodobá farmakologická léčbu pruritu se týká pacientů s intrahepatální cholestázou, mechanická biliární obstrukce se musí vždy vyřešit endoskopickou, radiologickou nebo chirurgickou cestou. Neexistují důkazy, že pruritus lze ovlivnit lokální léčbou (masti) či podáváním ursodeoxycholové kyseliny. Základním lékem pruritu je cholestyramin v dávce 1–4krát 4 g p. o. denně. Vědecké důkazy o účinnosti cholestyraminu jsou sporé, je to však především kvůli tomu, že byl zaveden v době, kdy neexistovaly studie splňující dnešní kritéria medicíny založené na důkazech. V současné odborné literatuře je považován v této indikaci za lék první volby. Pokud se podává spolu s ursodeoxycholovou kyselinou, pak musí být mezi jejich dávkováním alespoň 4hodinový interval. V případě nedostatečné účinnosti nebo nesnášenlivosti cholestyraminu je lékem druhé volby rifampicin (v dávce 150–600 mg p. o. denně). Existuje mnoho studií, které dokazují účinnost rifampicinu v léčbě pruritu. Jeho nevýhodou je zbarvení tělesných tekutin, jako jsou moč, slzy, do červena, ale především riziko hepatocelulárního poškození po 2–3měsíčním podávání. Z tohoto hlediska je vhodné zahajovat léčbu nízkou dávkou a až postupně ji případně zvyšovat a pečlivě monitorovat hodnoty jaterních enzymů.
Další řadou v léčbě pruritu mohou být antagonisté opia, i když jejich podávání naráží na řadu praktických (naloxon se podává jen i. v.) i legislativních problémů. Byl též popsán efekt sertralinu na zlepšení pruritu, ale jeho použití je stejně jako použití rifampicinu i antagonistů opia v našich podmínkách použitím léku „off-label“ se všemi právními důsledky (pacient musí podepsat informovaný souhlas, podání musí schválit vedení zdravotnického zařízení a musí být nahlášeno na SÚKL). V literatuře jsou popsány invazívní postupy, které mohou pacientům od pruritu ulevit. Jedná se například o plazmaferézu, albuminovou dialýzu (MARS) či derivaci žluče biliární drenáží. O těchto postupech by se mělo uvažovat až po vyčerpání dostupných farmakologických možností. Jaterní transplantace je další z invazívních postupů, které mohou ovlivnit pruritus u pacientů s chronickou cholestázou, většinou se však neindikuje u pacientů, kteří nesplňují transplantační kritéria daná pokročilostí jaterní choroby a jaterním selháním.
Nadějnou cestou do budoucna je ovlivnění činnosti „farnesoid X receptorů“ umístěných v buněčném jádře a regulujících syntézu žlučových kyselin. Bylo popsáno zlepšení laboratorních známek cholestázy u pacientů s PBC, kteří v placebem kontrolované studii dostávali kyselinu obeticholovou (účinný agonista farnesoid X receptorů). Tato léčba však nebyla provázena očekávaným zlepšením pruritu(14) a čeká na svoje další zhodnocení.

Únava

Únava je dalším z klinických projevů, který výrazně zhoršuje kvalitu života pacientů s chronickými cholestatickými chorobami.(15) Nejlépe je tento symptom popsán a prozkoumán u pacientů s primární biliární cirhózou. Únava u PBC je často spjata s poruchami spánku a s autonomní dysfunkcí (ortostatická hypotenze). K výrazné únavě někdy mohou přispívat přidružené choroby, které je třeba cíleně diagnostikovat a léčit (diabetes, hypotyreóza, anémie, deprese). Ovlivnění únavy provázející samotnou PBC je velmi problematické, z léků byl například popsán příznivý efekt modafinilu u pacientů se somnolencí, jednoznačné doporučení však neexistuje. Navíc není jisté, že případná únava u pacientů s PBC plně ustoupí po jaterní transplantaci. Naproti tomu únava spojená s akutní cholestázou například při polékovém poškození plně ustoupí po úpravě jaterních enzymů.

Osteoporóza

Osteoporóza je teoreticky zřejmou komplikací chronické cholestázy,(16) literární údaje však nejsou jednoznačné a jasný vztah mezi chronickou cholestázou a osteoporózou není podrobně dokumentován. Je zřejmé, že významně vyšší riziko osteoporózy přináší jednak přítomnost samotné pokročilé jaterní choroby, a pak přítomnost rizikových faktorů (omezení fyzické aktivity, snížení příjmu mléčných výrobků a věk). Nehledě na tuto skutečnost je běžnou praxí, že pacienti s chronickou cholestázou dostávají preventivně perorální suplementaci vápníku (1000–1200 mg/den) a vitamínu D (400–800 IU/den). V každém případě by všichni pacienti s chronickou cholestatickou chorobou měli mít v době diagnózy a dále 1krát do roka provedenu denzitometrii. V případě jasné osteoporózy (hodnota T skóre ?? 2,5) by měli být řádně léčeni (například bisfosfonáty).

Substituce vitamínů rozpustných v tucích

Malabsorpce vitamínů má pravděpodobně menší klinický význam, než se dříve předpokládalo. Vitamín K by měl být podáván parenterálně jen v případě jeho zřejmého nedostatku při krvácivých projevech nebo před invazívními výkony.
Vitamíny A a E by měly být podávány enterálně buď při jejich laboratorně prokázaném deficitu, nebo při zřejmé steatoree. Vápník a vitamín D by měly být podávány p. o. v rámci prevenci či léčby osteoporózy v indikovaných případech.

Závěr

S cholestázou se v běžné klinické praxi setkáváme často. Vždy je potřeba vyloučit extrahepatální biliární obstrukci. Nejčastějšími příčinami akutní intrahepatální cholestázy je polékové poškození či cholestatický průběh jiných jaterních onemocnění. Chronická intrahepatální cholestáza v dospělosti je nejčastěji způsobena primární biliární cirhózou, primární sklerozující cholangitidou či cholestatickým průběhem jaterní cirhózy. Vrozené cholestatické choroby jsou vzácné, jejich poznání však pomohlo objasnit příčinu cholestázy u mnoha běžných onemocnění v dospělosti.

Podpořeno: IGA MZ ČR NT 12290/4, NT 11247/4 a SVV 260032-2014.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsících nespolupracoval s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. CHAZOUILLERES, O., HOUSSET, C. Intrahepatic cholestasis. In RODES, J. (Ed.), Textbook of hepatology: from basic science to clinical practice. Oxford : Blackwell, 2007, p. 1481–1500.
2. EHRMANN, J., HŮLEK, P. Hepatologie. Praha : Grada Publishing, 2010, 616 s.
3. HEATHCOTE, EJ. Diagnosis and management of cholestatic liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5, p. 776–782.
4. TRAUNER, M., MEIER, PJ., BOYER, JL. Molecular Pathogenesis of Cholestasis. N Engl J Med, 1998, 339, p. 1217–1227.
5. OUDE ELFERINK, RP., PAULUSMA, CC., GROEN, AK. Hepatocanalicular transport defects: pathophysiologic mechanisms of rare diseases. Gastroenterology, 2006, 130, p. 908–925.
6. PICCOLI, DA., SPINNER, NB. Alagille syndrome and the Jagged1 gene. Semin Liver Dis, 2001, 21, p. 525–534.
7. PUSL, T., BEUERS, U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J Rare Dis, 2007, 2, p. 26.
8. VÍTEK, L., ZELENKOVÁ, M., BRŮHA, R. Safe use of ursodeoxycholic acid in a breastfeeding patient with primary biliary cirrhosis. Dig Liver Dis, 2010, 42, p. 911–912. 9. NAVARRO, VJ., SENIOR, JR. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med, 2006, 354, p. 731–739.
10. SRIVASTAVA, B., GIMSON, A. Hepatic changes in systemic infection. Best Practice & Research Clini Gastroenterol, 2013, 27, p. 485–495.
11. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol, 2009, 51, p. 237–267.
12. MAGGS, JR., CHAPMAN, RW. An update on primary sclerosing cholangitis. Curr Opin Gastroenterol, 2008, 24, p. 377–383.
13. KREMER, AE., MARTENS, JJ., KULIK, W., et al. Lysophosphatidic acid is a potential mediator of cholestatic pruritus. Gastroenterology, 2010, 139, p. 1008–1018. 14. LINDOR, KD. Farnesoid X receptor agonists for primary biliary cirrhosis. Curr Opin Gastroenterol, 2011, 27, p. 285–288.
15. JONES, DEJ. Fatigue in cholestatic liver disease: is it all in the mind? J Hepatol, 2007, 46, p. 992–994.
16. PARES, A., GUANABENS, N. Osteoporosis in primary biliary cirrhosis: pathogenesis and treatment. Clin Liver Dis, 2008, 12, p. 407–424.

O autorovi| Doc. MUDr. Radan Brůha, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, IV. interní klinika – klinika gastroenterologie a hepatologie

Ohodnoťte tento článek!