Chronická myeloidná leukémia

Chronická myeloidná leukémia (CML) je klonálne myeloproliferatívne ochorenie. Je asociovaná s translokáciou chromozómov 9 a 22 za vzniku tzv. Philadelphia chromozómu. Zvyčajne je diagnostikovaná v chronickej fáze, ale CML má potenciál progresie do agresívnej formy.

Súhrn

Imatinib, inhibítor tyrozínových kináz, spôsobil prevrat v liečbe tohto ochorenia a je odporúčaný ako štandardná terapia chronickej fázy. Interferon alfa je akceptovaná alternatívna terapia u pacientov, ktorí netolerujú imatinib. Ak zlyhá liečba štandardnými dávkami imatinibu, je indikované navýšenie jeho dávok, tyrozínkinázové inhibítory druhej generácie alebo transplantácia krvotvorby.

Summary

Tošková, M., Ráčil, Z. Chronic myeloid leukemia

Chronic myeloid leukemia (CML) is a clonal myeloproliferative disorder. It is associated with translocation of chromosomes 9 and 22 and a so-called Philadelphia chromosome is formed. It is usually diagnosed in its chronic phase but CML has the potential of progression to an aggressive form. Imatinib, an inhibitor of tyrosine kinases, has revolutionized the treatment of this disease and is recommended as a standard therapy of its chronic phase. Interferon alpha is an accepted alternative therapy in patients who are intolerant to imatinib. If treatment with standard doses of imatinib fails, it is indicated to increase its doses, to use second generation tyrosine kinase inhibitors or hematopoietic transplantation.

Chronická myeloidná leukémia je získané klonálne ochorenie zapríčiňujúce proliferáciu myeloidných prekurzorov v kostnej dreni.

Epidemiológia

Údaje o celkovej incidencii sa v literatúre veľmi rôznia a pohybujú sa od 0,6 do 2,0 nových prípadov na 100 000 obyvateľov za rok.(1) Výskyt ochorenia narastá s vekom a vekový medián pri stanovení diagnózy je v šiestej dekáde. V detstve je vzácne. Ochorenie sa častejšie vyskytuje u mužov ako u žien (1,4 : 1).

Patofyziológia

Chronická myeloidná leukémia je prvým nádorovým ochorením, ktorého vznik bol daný do súvislosti so špecifickou chromozomálnou zmenou – recipročnou translokáciou medzi dlhými ramenami chromozómu 9 a 22, t(9;22)(q34;q11). Výsledkom je skrátený chromozóm 22, známy aj ako Philadelphia (Ph) chromozóm (Obr. 1). Dochádza tak k fúzii génu BCR a génu ABL. U CML sa v prevažnej väčšine vyskytujú zlomy v oblasti major génu BCR-ABL: b2a2 (e13a2) a b3a2 (e14a2). Minimum pacientov má zlom v oblasti minor génu BCR (e1a2), ktorý je typický aj pre niektoré prípady akútnej lymfoblastickej leukémie, alebo zlom v oblasti mikro génu BCR (e19a2). Chimerický proteín Bcr-Abl má silnú tyrozínkinázovú aktivitu. Nevyžaduje aktiváciu ďalšími bunkovými proteínmi a sám neregulovane aktivuje kaskádu proteínov, ktoré kontrolujú bunkový cyklus a urýchľuje delenie bunky. Okrem toho inhibuje opravu DNA, čo spôsobuje genómovú instabilitu. Bolo jednoznačne dokázané, že proteín Bcr-Abl hrá zásadnú úlohu v patogenéze CML.(2) Klinický obraz, diagnostika a diferenciálna diagnostika

Obr. 1 – Karyotyp 46, XX, t(9;22) (uverejnené s láskavým dovolením MVDr. Vaňkovej a RNDr. Oltovej, IHOK, FN Brno)

Klinický obraz

Až u 30% pacientov sa ochorenie zistí náhodne pri vyšetrení krvného obrazu a sú úplne bez fyzických ťažkostí. U ostatných sú subjektívne počiatočné príznaky veľmi nešpecifické. Jedná sa o zvýšenú únavnosť, nevýkonnosť, nočné potenie a stratu hmotnosti.(3) Niektorí pacienti sa sťažujú na pocit plnosti po jedle, nechutenstvo, bolesť v ľavom hypochondriu. S postupnou progresiou CML sa symptómy zhoršujú. Objavuje sa dušnosť, tachypnoe, tachykardia, cyanóza, hučanie v ušiach, závraty, hemorágie na očnom pozadí, edém papily, priapizmus (u menej než 2 % mužov s CML), krvácavé alebo trombotické komplikácie. Tieto príznaky súvisiace s extrémnou leukocytózou sú však v súčasnosti vzácne.

Fyzikálne vyšetrenie

Vo včasných fázach je fyzikálne vyšetrenie väčšinou bez patologického nálezu. U menej ako štvrtiny pacientov je prítomná mierna splenomegália. V pokročilejších fázach môže byť prítomná extrémna splenomegália, spolu s hepatomegáliou, krvácavými prejavmi na koži a slizniciach, anemický vzhľad. U mužov sa CML môže vzácne manifestovať aj priapizmom.

Laboratórne vyšetrenie

Krvný obraz a diferenciálny rozpočet patria k základným vyšetreniam u CML. Počet leukocytov je zvýšený, dosahuje hodnôt 20-500x 109/l. V rozpočte je zmnoženie neutrofilných granulocytov, prítomné sú ich nezrelé formy (myelocyty, metamyelocyty, promyelocyty, myeloblasty). Pravidelným nálezom je zvýšený počet bazofilných a eosinofilných granulocytov a ich nezrelých foriem. Hemoglobín býva v norme, u malej časti pacientov je hemoglobín znížený (normochrómna normocytárna alebo makrocytárna anémia). Počet trombocytov býva na hornej hranici normy alebo mierne zvýšený (400-1000x 109/l, vzácne býva až k 2000x 109/l).(4) Biochemické vyšetrenie býva bez väčších pozoruhodností, zvýšená býva sérová hladina kyseliny močovej a laktátdehydrogenázy, ktorej hladina koreluje s aktivitou choroby. Pseudohyperkalémia sa vyskytuje pri nadmernom uvoľnení draslíka z buniek predovšetkým pri dlhšom intervale medzi odberom a spracovaním vzorku.

Cytológia a histológia kostnej drene

Vyšetrenie kostnej drene je nevyhnuté pre diagnostiku CML. Bunečnosť kostnej drene v chronickej fáze CML je zvýšená (95-100 %). Erytropoéza je redukovaná, jej podiel v rozpočte je pod 5 %. Je prítomná hyperplázia myeloidnej rady, zvýšený počet neutrofilných, eosinofilných a bazofilných granulocytov, vrátane ich prekurzorov. Zastúpenie myeloblastov je do 10 % podľa WHO kritérií(5) a do 15 % podľa ELN kritérií.(6) Pomer myeloidnej a erytroidnej rady je vyšší ako 10 : 1. Zvýšená je aj megakaryopoéza. Megakaryocyty sú malé a hypolobulované. Môžeme sa stretnúť s nálezom pseudo-Gaucherových buniek a modrých (sea-blue) histiocytov, ktoré obsahujú zvyšky buniek a lipidové inklúzie z bunkových membrán granulocytov, ako dôsledok insuficiencie enzymatického degradujúceho glukocerebrozidy pri zvýšenom bunkovom obrate. Môže byť prítomný rôzny stupeň fibrózy kostnej drene.

V akcelerovanej fáze pribúda myeloblastov (10-19 % podľa WHO kritérii,(5) 15-30 % podľa ELN kritérií(6)), objavujú sa dysplastické zmeny a narastá fibróza drene. V blastickej kríze je prítomná blastická infiltrácia. Najčastejšie (cca v 70 %) sa jedná o myeloblastický zvrat (myeloblasty > 20 %, resp. 30 %), ale zhruba 25 % prípadov tvorí B-lymfoblastický zvrat a popísané boli aj prípady T-lymfoblastického zvratu. Vzácne môžu byť prítomné i dve odlišné populácie blastov – myeloidné a lymfoidné. Histológia kostnej drene nie je zahrnutá do súčasných diagnostických kritérií CML. Nenahraditeľná je však pri obťažnej aspirácii (napr. pri fibróze). Histologický obraz CML je variabilný a umožňuje rozlíšenie do troch subtypov: granulocytárny, bohatý na megakaryocyty a myelofibrotický.(7)

Cytogenetika

Základným vyšetrením k detekcii Ph chromozómu je klasické cytogenetické vyšetrenie. Hematopoetické bunky kostnej drene sú kultivované in vitro a následne je proces delenia buniek zastavený v metafáze bunečného cyklu. Bunečná suspenzia je nanesená na sklíčka a farbená špeciálnym pruhovacím farbením, napr. G-pruhovaním, ktoré vytvorí na chromozómoch svetlé a tmavé pruhy. Toto charakteristické pruhovanie umožňuje presne zostaviť karyotyp.
Pre správnu interpretáciu by malo byť hodnotených najmenej 20 metafáz v svetelnom mikroskope. Fúzia génu BCR-ABL môže byť potvrdená fluorescenčnou in situ hybridizáciou (FISH), ktorá používa špecifické, fluorescenčne značené DNA sondy (Obr. 2).

Obr. 2 – Jadro s BCR/ABL pozitívnym fúznym génom, vyšetrenie fluorescenčnou in situ hybridizáciou (uverejnené s láskavým dovolením RNDr. Vranovej, Ph.D., Oddělení lékařské genetiky, FN Brno a RNDr. Oltovej, IHOK, FN Brno)

U niektorých pacientov sa môžu vyskytovať prídatné cytogenetické zmeny v Ph pozitívnych a Ph negatívnych bunkách [(t. j. ďalšie chromozómové zmeny okrem t(9;22)]. Vo vysokom percente sú prítomné u pacientov v blastickej fáze CML (Obr. 3). Predpokladá sa, že pacienti s prídatnými chromozomálnymi zmenami predstavujú skupinu s horšou prognózou.
Cytogenetické vyšetrenie má nezastupiteľné postavenie nie len v diagnostike, ale i hodnotení klinickej odpovede pacientov s CML. V Tab. 1 je klasifikácia cytogenetickej odpovedi podľa European LeukemiaNet (ELN).(8)

Obr. 3 – A: Prídatné cytogenetické abnormality v Ph negatívnych bunkách (47, XY, +8), B: v Ph pozitívnych bunkách [(47, XX, +8, t(9;22)]
(uverejnené s láskavým dovolením MVDr. Vaňkovej a RNDr. Oltovej, IHOK, FN Brno)

Tab. 1 – Definícia hematologickej, cytogenetickej a molekulárnej odpovede podľa ELN guidelines 2009(8)

Molekulárne biologické vyšetrenie

Na detekciu translokácie t(9;22) sa používa polymerázová reťazová reakcia (RT-PCR, real time polymerase chain reaction), ktorá je jednoduchá, presná a dostatočne citlivá. Citlivosť v praxi je však veľmi nejednotná a varíruje podľa množstva a kvality vzorky, účinnosti reverznej transkripcie a použitej metódy a odhaduje sa na 10-4 až 10-5.(9) Návody na zjednotenie metódy boli publikované v roku 2006.(10) Definícia molekulárnej odpovede podľa ELN 2009 je v Tab. 1.

Diferenciálna diagnostika

Leukocytóza s posunom doľava (leukemoidná reakcia) sa môže vyskytnúť u infekčných, zápalových a niektorých nádorových ochorení. Typické pre tieto reaktívne zmeny je hrubá toxická granulácia neutrofilov, chýba bazofília a eosinofília. Odlíšenie CML od iných chronických myeloproliferatívnych ochorení, s ktorými má mnoho spoločných charakteristík (leukocytóza s prítomnosťou nezrelých granulocytov, trombocytóza, splenomegália, fibróza kostnej drene) stojí na cytogenetickom alebo molekulárne genetickom vyšetrení (dôkaz Ph chromozómu alebo fúzneho génu BCR-ABL).
Odlíšenie Ph pozitívnej akútnej lymfoblastickej leukémie od CML diagnostikovanej v blastickej fáze nemusí byť jednoduché. V anamnéze spravidla chýba údaj o CML v predchorobí a fúzny gén BCR-ABL je typu minor.

Priebeh a prognóza

Liečbou nekontrolovateľná CML prebieha u väčšiny pacientov v troch štádiách – chronická fáza, akcelerovaná fáza, blastický zvrat. Jednotná definícia štádií CML neexistuje a najčastejšie sa používajú definície podľa WHO(5) a ELN(6) (Tab. 2). Do chronickej fáze sa klasifikujú chorí, ktorí nespĺňajú žiadne z kritérií pre akcelerovanú fázu alebo blastický zvrat CML. Chronická fáza CML je najdlhšia a najlepšie ovplyvniteľná liečbou. Priebeh ochorenia ovplyvňuje rada faktorov, ale zásadný význam pre prognózu má spôsob liečby a liečebná odpoveď. V klinickej praxi sa používajú 2 prognostické indexy, ktoré rozdeľujú pacientov s CML do skupín s nízkym, stredným a vysokým rizikom. Sokalov index(11) bol vytvorený na základe multivariančnej analýzy klinických charakteristík viac ako 800 pacientov s CML liečených konvenčnou chemoterapiou.

Tab. 2 – Prehľad definícií akcelerovanej a blastickej fázy CML podľa WHO(5) a ELN(6). Pacient je v príslušnej fáze, ak splňuje aspoň 1 kritérium

Hasfodov index (alebo Euro index)(12) bol vytvorený v ére interferónu a jeho podkladom bola retrospektívna metaanalýza 1303 pacientov s CML. Oba indexy sa dajú ľahko vypočítať na stránke European LeukemiaNet: http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/cml_score/. Prevratné zlepšenie prognózy spôsobil imatinib (IMA), ktorý sa začal využívať v roku 1998. Významným prognostickým faktorom je kvalita liečebnej odpovede (meraná cytogeneticky a molekulárne biologicky) a doba liečby potrebná k jej dosiahnutiu. Horšiu prognózu majú tiež pacienti s mutáciou ABL, ktorá súvisí s rezistenciou na tyrozínkinázové inhibítory (TKI). Medián trvania akcelerovanej fázy sa udáva medzi jedným a dvoma rokmi. Pacienti odpovedajú na liečbu imatinibom, ale s dĺžkou liečby narastá počet pacientov s rezistenciou na imatinib. Väčšina pacientov v blastickej fáze je rezistentná na imatinib a TKI 2. generácie dávajú pacientom šancu na prevedenie alogénnej transplantácie krvotvorby (HSCT – hematologic stem cell transplantation).

Liečba CML

História liečby CML

Prvé zmienky o leukémii podali Rudolph Virchow z Berlína a John Bennet z Edinburghu v roku 1945.(13) Éra chemoterapie začala v 19. storočí, keď sa podarilo znížiť počet leukocytov u pacienta s CML Fowlerovým roztokom, ktorý obsahoval arzén. V 20. storočí sa CML liečila ionizujúcim žiarením. V roku 1953 sa prvýkrát použil busulfan a stal sa tak na tri desaťročia štandardnou terapiou. Liečba interferónom v 20. storočí predĺžila prežitie chorých na 55-89 mesiacov a v 80. a 90. rokoch sa stal novou štandardnou terapiou u pacientov v chronickej fáze. V 90. rokoch sa do popredia dostala alogénna transplantácia krvotvorných buniek a CML bola najčastejšou indikáciou k transplantácii.
Prevratnú zmenu liečby priniesli tyrozínkinázové inhibítory. Prvý TKI – imatinib – bol prvýkrát použitý v klinickej štúdii v roku 1998 a jeho účinnosť bola potvrdená ďalšími štúdiami. Od roku 2002 sa stal súčasťou liečby CML v 2. línii po zlyhaní interferónu. Klinické štúdie s TKI 2. generácie – dasatinibom a nilotinibom – dokázali ich bezpečnosť a účinnosť i u pacientov rezistentných na imatinib a v súčasnosti sa používajú rutinne v liečbe CML.

Imatinib

Imatinib mesylát je derivát fenylaminopyrimidínu. Účinkuje ako selektívny kompetitívny inhibítor tyrozínových kináz Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Arg, PDGRFalfa a PDGFRbeta. Vedie k apoptóze leukemických buniek i inhibícii ich proliferácie. Po perorálnom podaní sa rýchlo vstrebáva a biologická dostupnosť je 97 %. Je takmer kompletne viazaný na bielkoviny krvnej plazmy, prevažne na albumín. Je metabolizovaná v pečeni cytochromatickým systémom P450 (prevažne izoenzýmom CYP3A4). Vylučuje sa v podobe metabolitov stolicou a močom. Štúdie nepotvrdili významný efekt hmotnosti, povrchu tela, veku či pohlavia na farmakokinetiku, ale dokázali existenciu významných interindividuálnych rozdielov. Nežiaduce účinky sú dobre znášané a najčastejšie sa vyskytujú dyspeptické ťažkosti, retencia tekutín, bolesti svalov, kŕče a alergické reakcie.

Medzinárodná randomizovaná štúdia IRIS (interferon a low-dose cytarabin vs. imatinib 400 mg) publikovaná v roku 2003(14) preukázala vyššie percentá dosiahnutých kompletných hematologických, cytogenetických i molekulárnych remisií v skupine pacientov liečených IMA. Aktualizácia štúdie v 7. roku(15) potvrdila u pacientov liečených IMA kumulatívnu kompletnú cytogenetickú odpoveď (CCgR) v 82 %, prežitie bez progresie v 93 % a celkové prežitie v 88 %. V 7. roku pokračovalo v liečbe IMA 60 % pacientov. Na základe štúdie IRIS sa IMA v dávke 400 mg na deň stal 1. líniou liečby CML v chronickej fáze. Zvýšenie iniciálnej dávky IMA na 800 mg síce urýchli nástup cytogenetickej a molekulárnej odpovede, ale počet dosiahnutých cytogenetických a molekulárnych remisií v 12. mesiaci nie je štatisticky významný a navyše je doprevádzaný zvýšenou toxicitou.(16)

Dasatinib

Dasatinib (DASA) je derivát thiazolkarboxamidu. Účinkuje ako selektívny kompetetívny inhibítor tyrozínovej kinázy Abl, Bcr-Abl, c-Kit, PDGFRalfa, kináz rodiny Src a súčasne ako inhibítor kinázy ephrinového receptoru (EPH). Dasatinib interaguje s Bcr-Abl v inaktívnej aj v aktívnej konformácii enzýmu, dôsledkom čoho je jeho účinnosť i u väčšiny mutovaných foriem Bcr-Abl, ktoré sú k imatinibu rezistentné. Výjimkou je mutácia kinázovej domény BCR-ABL1 T315I. In vitro je 325krát ako IMA. Po perorálnom podaní sa rýchlo vstrebáva a z 90 % je viazaný na bielkoviny. Metabolizuje sa v pečeni systémom izoenzýmov P450 a vylučuje sa stolicou. Prechádza do CNS. K nežiaducim účinkom patrí myelosupresia (najčastejšie prechodná), gastrointestinálna intolerancia, alergické reakcie a retencia tekutín (opuchy, pleurálne a perikardiálne efúzie).

Dasatinib bol v roku 2006 schválený pre liečbu CML v chronickej, akcelerovanej aj blastickej fáze pri rezistencii alebo intolerancii IMA. Prospektívna randomizovaná štúdia identifikovala, že dávkovanie 100 mg 1krát denne je rovnako a lepšie tolerované ako iné navrhované dávkovania.(17) Pacienti v CP netolerujúci IMA dosiahli MCgR v 76 % a CCgR v 75 %.(18, 19) Medián do dosiahnutia MCgR bol 2,8 mesiaca.(18, 19) Pacienti v CP rezistentní na IMA dosiahli MCgR v 51 % a CCgR v 40 %.(18, 19) Medián do dosiahnutia MCgR bol 5,5 mesiaca.(20) Prerušenie užívania dasatinibu 100 mg 1krát denne sa v štúdii pohybovalo okolo 4 %(20) a pri dávke 2krát 70 mg 13 %.(18, 19) V multicentrickej randomizovanej štúdii u novo diagnostikovaných doposiaľ neliečených pacientov v CP dosiahol DASA 100 mg v porovnaní s IMA 400 mg v 12mesačúčinnejší sledovaní CCgR v 77 % vs. 66 % (p = 0,007) a MMolR 46 % vs. 28 % (p = 0,0001).(21)

Nilotinib

Nilotinib (NILO) je derivátom aminopyrimidínu. Účinkuje ako selektívny kompetetívny inhibítor tyrozínovej kinázy Bcr-Abl, PDGFR, c-Kit, CSF-1R a DDR. Nie je účinný u mutácie BCR-ABL1 T315I. Po perorálnom užití sa rýchlo vstrebáva a z 98% sa viaže na bielkoviny. Je substrátom i inhibítorom izoenzýmu cytochrómu P450 CYP3A4. Vylučuje sa stolicou. Medzi nežiaduce účinky patrí myelosupresia, kožné alergické reakcie, bolesti hlavy, elevácia pankreatických enzýmov a predĺženie QTc intervalu na EKG.

Nilotinib v dávke 400 mg 2krát denne bol schválený v roku 2007 pre liečbu CML v chronickej alebo akcelerovanej fáze pri rezistencii alebo intolerancii IMA. U 194 pacientov v CP s rezistenciou na IMA bolo dosiahnuté MCgR v 48 % a CCgR v 30 %, u pacientov netolorejúcich IMA v 47 % a 35 %.(22) Jednoročné celkové prežitie bolo 95 %. Prerušenie liečby pre nežiaduce účinky bolo nutné u 15% pacientov.(22) V multicentrickej randomizovanej štúdii u novo diagnostikovaných doposiaľ neliečených pacientov v CP dosiahol NILO v dávke 300 mg 2krát denne a NILO 400 mg 2krát denne v porovnaní s IMA 400 mg denne v 18mesačnom sledovaní CCgR v 85 % a 82 % vs. 74 % a MMolR 66 % a 62 % vs. 40 %.(23)

Rezistencia na liečbu TKI

Výskyt rezistencie k IMA závisí predovšetkým na fáze CML a na dĺžke trvania ochorenia. Pravdepodobnosť rozvoja rezistencie v akcelerovanej fáze je 70% a v blastickom zvrate až 90%. Najčastejšie sa vyskytuje v 2. a 3. roku terapie(15). Boli definované 2 úrovne rezistencie na liečbu IMA – suboptimálna odpoveď a zlyhanie liečby a ich kritéria sú v Tab. 3.(6, 8) Pri primárnej rezistencii majú význam faktory ovplyvňujúce farmakokinetiku lieku (nedostatočná absorpcia z GIT, nízka plazmatická hladina IMA, aktivita transportných systémov hOCT-1 a MDR-1, polymorfizmus CYP3A4, liekové interakcie) – i keď údaje sú často rozporuplné.(24, 25)

Pri sekundárnej rezistencii sa na strate odpovede podieľajú mutácie BCR-ABL1 vedúce k zmene väzobného miesta pre IMA, amplifikačné mechanizmy a prídatné cytogenetické abnormality leukemického klonu. Za najvýznamnejšie sa považujú práve mutácie ABL1, pri ktorých dochádza ku konformačným zmenám enzýmu s alteráciou väzobného miesta pre IMA. Väzba lieku prestáva byť optimálna alebo je úplne znemožnená a dochádza k expanzii mutovaného klonu. V súčasnosti je známych viac ako 70 mutácií. Zistenie mutácie sa musí posudzovať individuálne s ohľadom na typ mutácie, vývoj cytogenetickej a molekulárnej odpovede a klinický stav pacienta.

TKI 2. generácie sú v súčasnosti hlavnou alternatívou pri zlyhaní terapie imatinibom. Rezistencia k nim je však menej preskúmaná. Za hlavnú príčinu rezistencie sa považujú mutácie BCR-ABL1. U dasatinibu pravdepodobne nemajú žiadny význam transportné enzýmy, keďže podľa dostupných poznatkov prechádza do buniek prostou difúziou. Hodnotenie odpovede na TKI 2. generácie po zlyhaní liečby IMA podľa ELN 2009 je v Tab. 4.

Tab. 4 – Hodnotenie odpovede na liečbu TKI 2. generácie (dasatinib, nilotinib) v čase podľa ELN guidelines(8)

Alogénna transplantácia krvotvorných buniek

Alogénna HSCT v 1. línii liečby naďalej zostáva ako jediná potencionálne kuratívna metóda. Napriek tomu počet pacientov transplantovaných z tejto indikácie každoročne klesá. Relatívne vysoká morbidita a mortalita spojená s výkonom v porovnaní s vysokou účinnosťou a výbornou toleranciou IMA ju odsunula v chronickej fáze CML z 1. línie liečby u dospelých aj detí. Retrospektívna analýza prežitia potvrdila výrazne lepšie 5 ročné prežitie pacientov v CP liečených IMA v porovnaní s tými, ktorí podstúpili alogénnu HSCT (93 % vs. 59 %, p < 0,001).(26) Preto sa alogénna HSCT v súčasnej dobe indikuje skôr výnimočne a prísne individuálne, po zvážení prognózy CML a rizík spojených s výkonom (EBMT skóre)(26), a to prevažne u pacientov v blastickej fáze CML a pri rezistencii na TKI (mutácia T513I).

Súčasné doporučenia liečby a monitorovania CML

Cieľom terapie je zabrániť progresii choroby do pokročilejších štádií a pacientom maximálne predĺžiť kvalitný život. Rozdielne spektrum toxicity jednotlivých tyrozínkinázových inhibítorov umožňuje pre každého pacienta zvoliť vhodný preparát s vysokou účinnosťou. V roku 2006 boli panelom expertov vypracované a publikované doporučenia organizánom cie European LeukemiaNet,(6) ktoré sa rýchlo ujali v klinickej praxi a prispeli k zjednoteniu liečebných postupov. Pacienti sú v jednotlivých časových bodoch rozdelení na tých, ktorí odpovedajú optimálne na liečbu, a ostatných, ktorí odpovedajú suboptimálne alebo u nich liečba zlyhala. V roku 2009 boli doporučenia aktualizované na základe nových poznatkov z liečby TKI 2. generácie.(8) Prehľad doporučení je v Tab. 5.

Tab. 5 – Prehľad terapeutických doporučení v jednotlivých fázach CML
podľa ELN guidelines(8)

Liečba chronickej fázy CML

Štandardnou terapiou chronickej fázy CML v roku 2010 je imatinib v dávke 400 mg denne. Monitorovanie liečby prebieha v 3mesačných intervaloch a hodnotí sa hematologická (krvný obraz a fyzikálny nález), cytogenetická (% Ph pozitívnych mitóz) a molekulárne genetická odpoveď (% transkriptu BCR-ABL1 v medzinárodnej stupnici) – Tab. 6. Kĺúčové časové body sú 3., 6., 12. a 18. mesiac terapie IMA a kedykoľvek pri známkach suboptimálnej odpovede alebo zlyhaní terapie. Pacienti s optimálnou odpoveďou pokračujú v liečbe dlhodobo a ukončenie liečby IMA sa nedoporučuje ani pri dosiahnutí kompletnej molekulárnej odpovede.

Tab. 6 – Monitoring odpovede na terapiu imatinibom podľa ELN guidelines(8)

Pri suboptimálnej odpovedi alebo zlyhaní liečby treba pátrať po príčine. Môže sa jednať o nedodržovanie správneho dávkovania alebo liekové interakcie a v rozhodovaní nám môže pomôcť stanovenie hladiny IMA v plazme. Typ rezistencie môže objasniť cytogenetické vyšetrenie a mutačná analýza. Pri voľbe TKI 2.generácie sa doporučuje ohľad na komorbidity pacienta. U pacientov s diabetom alebo po prekonanej pankreatitíde sa dáva prednosť DASA a pri hypertenzii a pľúcnych ochoreniach NILO.

Liečba akcelerovanej a blastickej fázy

U pacientov diagnostikovaných v akcelerovanej fáze sa zahajuje terapia IMA v dávke 600-800 mg denne. Pacienti, u ktorých došlo k progresii do akcelerovanej fázy počas terapie IMA, sú indikovaní k terapii DASA alebo NILO. U pacientov v blastickom zvrate nevedie monoterapia TKI k úspešnej kontrole choroby. Preto sa používajú v kombinácii s chemoterapiou. Riziko relapsu je však vysoké a redukovať ho môže len alogénna HSCT prevedená po dosiahnutí remisie. Doporučenie vyhľadávania darcu a načasovanie alogénnej HSCT podľa ELN guidelines sú v Tab. 7.

Tab. 7 – Doporučenie pre alogénnu transplantáciu krvotvorných buniek
podľa ELN guidelines(8)

Terapia vyššími dávkami IMA je spojená s vyšším výskytom nežiaducich účinkov a zvýšenou hematologickou toxicitou, ku ktorej prispieva aj nižšia rezerva normálnej krvotvorby.

Záver

Tyrozínkinázové inhibítory spôsobili prevrat v liečbe CML, význame predĺžili prežitie a zlepšili kvalitu života pacientov s CML. Súčasné poznatky o rezistencii a pokrok v laboratórnych metódach umožňujú včas odhaliť pacientov nereagujúcich na liečbu 1. línie a zvoliť individuálne najlepšiu alternatívnu terapiu.


O autorovi: MUDr. Martina Tošková, MUDr. Zdeněk Ráčil, Ph. D.
Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematoonkologická klinika

e-mail: mtoskova@fnbrno.cz

Ohodnoťte tento článek!