Chronická myeloidní leukémie

Souhrn

Chronická myeloidní leukémie je klonální myeloproliferativní onemocnění charakterizované přítomností filadelfského chromosomu a fúzního genu BCR-ABL. Rozlišujeme chronickou fázi (CP) onemocnění, akcelerovanou fázi (AP) a blastický zvrat (BP). Excelentním markerem pro monitorování účinnosti léčby jsou přítomnost a hladina transkriptu BCR-ABL v periferní krvi. Zavedení inhibitorů tyrozinových kináz imatinibu, dasatinibu a nilotinibu do klinické praxe vedlo k zásadní změně nejen v léčebné strategii, ale hlavně také k výraznému zlepšení prognózy nemocných, a to jak ve smyslu celkového přežití, přežití bez progrese do pokročilejší fáze, tak také zlepšení kvality jejich života. Onemocnění s původně špatnou prognózou je nyní chronickým onemocněním s mediánem přežití pacientů diagnostikovaných v chronické fázi odhadovaným na 25 let a více. Léčbou dobře kontrolované onemocnění v podstatě významně nezkracuje přirozenou délku života pacienta.

Klíčová slova

chronická myeloidní leukémie * inibitory tyrozinové kinázy * imatinib * dasatinib * nilotinib * interferon alfa * BCR-ABL * molekulární monitorování

Summary

Klamova, H., Machova Polákova, K. Chronic myeloid leukaemia: nature of the disease, targeted therapy and molecular diagnostics

Chronic myeloid leukaemia (CML) is a clonal myeloproliferative disorder characterized by the presence of Philadelphian chromosome (Ph) and fusion gene BCR-ABL. CML could be diagnosed in the chronic phase, accelerated phase and blast crisis. The presence and the level of BCR-ABL transcripts in peripheral blood is an excellent molecular marker for highly sensitive monitoring of response to the CML therapy. Introduction of tyrosine kinase inhibitors (imatinib, dasatinib, nilotinib) into clinical practice resulted in significant changes of the therapy management and importantly also in better prognosis for the patients, both in terms of overall survival rates and progression-free survival, with increased quality of life as well. CML, a disease with a very poor prognosis thus became a chronic disease with median survival of more than 25 years in patients in the chronic phase. A well-treated and properly controlled case of CML does not in fact significantly reduce the natural lifespan of the patient.

Key words

chronic myeloid leukaemia * tyrosine kinase inhibitors * imatinib * dasatinib * nilotinib * interferon alfa * BCR-ABL * molecular monitoring

Chronická myeloidní leukémie (CML) je myeloprofilerativní onemocnění krvetvorby, u kterého byla ve druhé polovině 20. století zjištěna jeho molekulární podstata. V roce 1960 bylo autory z Filadelfie Peterem Nowellem a Davidem Hungerfordem publikováno pozorování abnormálního krátkého chromosomu vyskytujícího se u pacientů s CML, který dostal později dle místa objevení název filadelfský chromosom, označovaný také jako Ph chromosom.(1) Tento krátký chromosom byl později charakterizován Janet Rowleyovou, která v roce 1973 zjistila, že se jedná o chromosom 22, z něhož velká část genetické výbavy byla recipročně translokována s chromosomem9; tj. t(9;22).(2) V 80. a 90. letech minulého století bylo zjištěno a detailně popsáno, že kvůli této translokaci dochází ke spojení dvou genů BCR(3) a ABL<4) za vzniku fúzního genu, nejčastěji popisovaného jako BCR-ABL, který kóduje chimérický protein p210 s alterovanou tyrozinkinázovou aktivitou c-Abl.(5) Abnormální aktivita BCR-ABL proteinu způsobuje nekontrolovatelnou indukci downstreamových kináz, čehož výsledkem je zvýšená proliferace krvetvorných buněk myeloidní řady, jejich alterovaná adheze a inhibovaná apoptóza.
Díky pokrokům v oborech molekulární biologie, biochemie a strukturální biologie v 90. letech 20. století se objevily možnosti syntézy různých sloučenin s cílenou blokací katalytických schopností proteinů. Tak vznikla experimentální látka imatinib (CCP57148B neboli STI571), která má schopnost vázat se do kinázové domény proteinu BCR-ABL a blokovat jeho funkci.(6) Již více než 10 let je imatinib využíván k léčbě CML, v současnosti je terapií první.linie přinášející excelentní výsledky s lO letým přežíváním u více než 84-94 % pacientů s velmi dobrou kvalitou života. Pro porovnání, před érou cílené léčby inhibitory tyrozinových kináz (TKI) bylo CML smrtelné onemocnění s lO letým přežitím pouze u 10 % pacientů. Léčbou volby u nově diagnostikovaných pacientů byl v té době interferon alfa nebo v případě vhodného dárce alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk. K léčbě CML jsou v současné době používány také TKI druhé generace dasatinib a nilotinib, které slouží k překonání vyvinuté rezistence na imatinib nebo v případě jeho netolerance. Nilotinib je nyní v indikovaných případech možno podat také v první linii léčby.
Tento přehledový článek stručně pojednává o současném managementu léčby, monitorování a vyhodnocování léčebné odpovědi u nemocných s chronickou myeloidní leukémií.

Incidence a diagnostika chronické myeloidní leukémie

CML je onemocnění s incidencí 1,1-1,5 na 100 tis. obyvatel za rok s mírnou predispozicí u mužů (1,4:1).(7) Chronická myelóza se diagnostikuje v chronické fázi (CP), akcelerované (AP) fázi nebo v blastickém zvratu (BP) (www.nccn.org). Podezření na CML lze vyslovit na základě patologického krevního obrazu (leukocytóza, trombocytóza, bazofilie) a diferenciálního rozpočtu leukocytu (převaha neutrofilních granulocytů, výskyt všech stadií nezralých forem včetně promyelocytů, event, blastů), dále při nálezu splenomegalie a typických změn v aspirátu kostní dřeně (cytologie ukazuje na patrnou hypercelularitu s hyperplazií granulopoézy, event, megakaryopoézy na úkor linie erytroidní, zmnožením mladších forem granulopoézy, bazofilů a eozinofilů, při definovaném počtu blastů, event, promyelocytů dle fáze nemoci).
K potvrzení diagnózy je nutné cytogenetické vyšetření metafází kostní dřeně (KD) pro průkaz Ph chromosomu a/nebo průkaz BCR-ABL genu pomocí FISH (Fluorescent In Situ Hybridization) v kostní dřeni (KD) či periferní krvi (PK). Nezbytně nutné je molekulární vyšetření přítomnosti transkriptu (mRNA) BCR-ABL z PK pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR). Toto vyšetření umožňuje kromě potvrzení přítomnosti BCR-ABL genu také určit typ přestavby, což je důležité pro následující molekulární monitorování léčebné odpovědi založené na kvantifikaci BCR-ABL transkriptu s určenou přestavbou. Jedná se o nejcitlivější vyšetření, které několik měsíců dopředu predikuje průběh onemocnění. Vyšetření pomocí multiplex PCR umožňuje zachytit přestavby major (označované jako b2a2 či el3-a2 a b3a2 či el4a2, které se vyskytují u 90 % pacientů) a raritní přestavby minoramikro.(8) Prognózu nemocných lze odhadnout pomocí tzv. rizikového skóre dle Sokala, Hasforda a recentně také dle EUTOS skóre (http: www. leukemia-net. org/content/leukemias/cml/eutos_score/index_eng.html). Diferenciálnědiagnosticky je nutno odlišit ostatní myeloproliferativní onemocnění typu polycythemia vera, esenciální trombocytémie, chronická primární myelofibróza, akutní leukémie, chronická myelomonocytární leukémie a jiné příčiny leukocytózy.

Léčba a hodnocení léčebné odpovědi V současnosti existují doporučené léčebné postupy vycházející z materiálů NCCN (National Comprehensive Cancer Network, Clinical Practice Cuidlines in Oncology), ELN (European LeukemiaNet), ESMO (Evropská společnost klinické onkológie) a ČHS (Česká hematologická společnost) a jsou důkazem zcela zásadního rozšíření léčebných možností CML v podobě podávání TKI první a druhé generace:'9'10-u) imatinibu,(Ľ> B'14) nilotinibu'15-16) a dasatinibu.<17-18-19)

DOPORUČENÍ PRO LÉČBU CHRONICKÉ FÁZE CML Cytoredukce: podávání hydroxyurey; případně při symptomatické leukocytóze či trombocytóze leukocytaferéza, event, trombocytaferéza, anagrelid.
Léčba první linie: imatinib 400 mg lkrát denně (dle NCCN doporučení 2011 též nilotinib 300 mg 2krát denně nebo dasatinib 100 mg lkrát denně, u kterého dosud v ČR výše úhrady z protředků veřejného zdravotního pojištění není stanovena).
Po zahájení léčby TKI se hodnotí léčebná odpověd v definovaných časových bodech dle ELN kritérií (Tab. 1, 2).(9) Při dosahování optimální léčebné odpovědi dle těchto kritérií se pokračuje v podávání imatinibu ve standardních dávkách. Pokud je odpověď vyhodnocována jako suboptimální nebo selhávající, zvyšujeme dávku nebo indikujeme změnu léčby za tyrozinkinázový inhibitor 2. generace dasatinib v dávce 100 mg za den anebo nilotinib 400 mg 2krát denně.

DOPORUČENÍ PRO LÉČBU POKROČILÝCH FÁZÍ Doporučení dle ELN a NCCN nejsou jednoznačná. Cílem terapie CML v pokročilých fázích, tedy AP a BC, je dosažení chronické fáze podáváním TKI nebo kombinací chemoterapie a TKI s následující alogenní transplantací, pokud je proveditelná. Alogenní transplantace je indikována také v případě přítomnosti mutace v kinázové doméně BCR-ABL T315I, která je vysoce rezistentní vůči všem třem preparátům (více níže) nebo při selhání léčby všech tří v klinické praxi dostupných TKI.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY TKI Nežádoucí účinky léčby neboli toxicita jsou hodnoceny podle CTCAE v. 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) (http://ctep.cancer.gov) stupněm intenzity 1-2, zvládnutelné většinou symptomatickou léčbou, nebo závažnější stupněm 3-4, vyžadujícím redukci dávky, nebo dočasné eventuálně definitivní ukončení léčby konkrétním TKI.
Nej častěj i udávanými nežádoucími účinky při léčbě imatinibem jsou nauzea, zvracení, křeče, myalgie, průjmy, retence tekutin, otoky, neutropenie a anémie. Při terapii nilotinibem se mohou dostavovat bolesti hlavy, únava, nauzea, kožní raš, elevace glykémie, bilirubinu, transamináz, amylázy a trombocytopenie. Opatrnosti je potřeba u pacientů s anamnézou pankreatitidy. Nutno je také sledovat charakter EKG křivky pro riziko prodloužení QT intervalu. Nejčastějšími projevy netolerance léčby dasatinibem jsou dusnost, infekce, retence tekutin včetně pleurálních výpotků, únava, bolesti svalů, trombocytopenie a neutropenie.

NOVÉ INHIBITORY TYROZINOVÝCH KINÁZ Ve fázi klinických studií fáze I a II j e bosutinib, j enž j e duálním inhibitorem sarkových kináz a BCR-ABL. Výsledky klinických studií zaměřených na léčbu pacientů bosutinibem ve druhé linii z důvodu rezistence vůči imatinibu či jeho netoleranci ukazují na celkové přežití po dvou letech u 92 % pacientů a přežití bez progrese u 79 %.(20) Další léčebnou látkou je ponatinib, jenž představuje multipotentní TKI třetí generace účinný vůči většině mutací rezistentních vůči imatinibu včetně nejobávanější T315I. Klinická studie zahrnovala 74 nemocných, kdy většina z nich byla předléčena minimálně dvěma tyrozinkinazovymi inhibitory a u všech se vstupně vyskytovala BCR-ABL mutace. U jedné třetiny pacientů se jednalo o mutaci T315I. U 50 % nemocných bylo dosaženo kompletní cytogenetické odpovědi (CCgR), tj. 0 metafází kostní dřeně s Ph chromosomem. CCgR dosáhlo 8 z 9 pacientů nesoucích T315I. U1) Molekulární monitorování

Hladinu BCR-ABL transkriptu v periferní krvi je doporučováno kontinuálně monitorovat v pravidelných tříměsíčních intervalech od zahájení prvoliniové léčby imatinibem. Jinou než tříměsíční frekvenci monitorování indikuje ošetřující lékař; častěj i při podezření na vznik rezistence či selhávání léčby anebo v delších intervalech, například při hluboké molekulární odpovědi či nedetekovatelnosti minimální reziduálni nemoci. Vyšetření se provádí pomocí PCR v reálném čase a hodnoty hladiny BCR-ABL transkriptu jsou vydávány v procentech. Díky vysoce účinné léčbě inhibitory tyrozinových kináz většina pacientů dosahuje CCgR. Proto je v současnosti hlavním cílem léčby CML dosažení velké molekulární odpovědi (Obr. 1) odpovídající hladině < 0,1% BCR-ABL v mezinárodním měřítku, optimálně do 18. měsíce od zahájení cílené léčby.(22) Celosvětově je dnes upřena pozornost na definici a hodnocení hluboké molekulární odpovědi označované jako MR s udávanou řádovou redukcí BCR-ABL transkriptu od definované hladiny v době diagnózy (Obr. 1). Na základě klinických studií se ukazuje, že signifikantně vyšší procento pacientů dosahuje hluboké molekulární odpovědi (tj. výrazně pod hladinou MMR) při podávání dasatinibu a nilotinibu jako prvoliniové terapie v porovnání s imatinibem.(17,23) Rovněž vyšší procento pacientů dosahuje hluboké molekulární odpovědi či nedetekovatelnosti minimální reziduálni nemoci při dlouhodobějším užívání prvoliniového léku imatinibu. Proto je standardizace monitorování a hodnocení hluboké molekulární odpovědi mezi laboratořemi nezbytně nutná pro sledování minimální reziduálni nemoci a pro případné budoucí vysazování léčby u některých pacientů s dlouhodobým přetrváváním hluboké MR, tak jak například ukazuje klinická studie STIM.(24)

Rezistence na léčbu

Přes excelentní výsledky terapie CML imatinibem dochází u cca 25-30 % pacientů k rozvoji rezistence. Rezistenci vůči imatinibu lze dle mechanismu rozdělit na dvě kategorie; buněčný růst j e buď na aktivitě BCR-ABL závislý (př. amplifikace/over exprese genu BCR-ABL/overexprese či mutace v kinázové doméně BCR-ABL), nebo nezávislý (např. sekundární chromosomální aberace) (Obr. 2). Úspěšnost léčby imatinibem je také závažně ovlivňována farmakokinetickými faktory. Intracelulární koncentrace imatinibu je ovlivněna expresí celulámích transportérů. Nízké koncentrace imantinibu mohou způsobovat nedostatečnou odpovědna léčbu. Proto nízká exprese/aktivita infiuxového a vysoká exprese/aktivita efluxového transportéru mohou manifestovat rezistentní fenotyp. Jedná se o transportní přenašeče z rodiny SLC (influx) a ABC (eflux). Nejvíce popsanými geny kódujícími transportéry v souvislosti s léčbou CML pacientů IM jsou hOCTl (SLC22A1) a ABCB1 (p-gylkoprotein, MDR1). V genu hOCTl a ABCB1 bylo studováno několik SNPs (jednobodových nukleotidových polymorfismů) nacházejících se v kódujících částech genů. Některé práce zjistily možnou souvislost mezi určitými genotypy a odpovědí na léčbu imatinibem.(

25^26)

Nejprobádanějším a nejvýznamnějším mechanismem rezistence na léčbu inhibitory tyrozinových kináz jsou mutace v kinázové doméně BCR-ABL vedoucí k alteraci vazebného místa pro TKI, P-smyčky nebo aktivační smyčky v proteinu p210. V současnosti se v klinické praxi u pacientů vykazujících známky rezistence, kteří na léčbu neodpovídají optimálně, detekují mutace v KD BCR-ABL na úrovni cDNA, přičemž zlatým standardem pro provedení analýzy je Sangerovo sekvenování.
Detekce přítomnosti mutací je vždy varovným signálem, jelikož odráží nestabilitu genomu, která je hnacím motorem progrese CML. Pacienti rezistentní k imatinibu v souvislosti s BCR-ABL mutací (bylo jich popsáno více než 100) mají vyšší riziko vývoje dalších rezistentních klonů s účinným typem mutace vůči následující druholiniové terapii nilotinibem či dasatinibem. Dnes jsou již známy typy mutací, vůči kterým je léčba dasatinibem (V299L; T315I/A; F317L/V/I/C) nebo nilotinibem (Y253H; E255K/V; T315I; F359V/C/I) prokazatelně neúčinná. Mutace T315I patří mezi nejzávažnější, jelikož vykazuje vysokou rezistenci vůči všem třem TKI (imatinib, dasatinib, nilotinib). Vyšetřování mutací v klinické praxi je klíčové pro časné odhalování rozvoje rezistence a efektivní léčebný postup zahrnující vhodnou volbu druholiniového preparátu díky znalosti typu mutace.
Vyšetřovat mutace v průběhu prvoliniové terapie imatinibem je doporučováno dle následujícího schématu (Obr. 3), který byl doporučen panelem odborníků ELN.(27) Po převodu pacienta na druholinovou terapii je doporučováno mutace vyšetřovat vždy v případě nedosažení kompletní hematologické remise nebo cytogenetické odpovědi.07' Od zahájení léčby druholiniového preparátu je vhodné v součinosti s monitorováním hladiny BCR-ABL transkriptu vyšetřovat mutace v pravidelných intervalech do doby jejich nedetekovatelnosti, pakliže mutace způsobily na předchozí léčbu rezistenci. Díky tomuto vyšetřování se včas zjistí účinnost zvoleného druholiniového preparátu.t28)

Zacíleno na CML kmenovou buňku Přes excelentní výsledky léčby CML pomocí inhibitorů tyrozinových kináz jsou pacienti nuceni užívat preparáty každý den po zbytek svého života, jelikož tato léčba není kurativní. Nevyléčitelnost CML se přisuzuje přirozené vlastnosti leukemické kmenové buňky, která nese vlastnosti normální kmenové buňky, jakou je naprogramování k přežití (tzn. sebeobnova hematopoetické kmenové buňky). Navíc jsou kmenové leukemické buňky chráněny mikroprostředím, ve kterém přežívají. Proto účinek TKI na leukemické kmenové buňky selhává. Matematický model ukazuje, že při minimálně 30 letém užívání imatinibu by u dobře odpovídajícího pacienta mohlo dojít k úplné eliminaci leukemické kmenové buňky (Loffler, Roeder et al., CML conference Weimar 2011). Existuje však způsob, jak efektivně a časně leukemické kmenové buňky eliminovat? V tomto ohledu se ukazují příznivé účinky interferonu alfa zmiňovaného v úvodu v souvislosti s prvoliniovou léčbou před érou TKI. Interferon alfa pravděpodobně narušuje zadržování kmenových buněk v mikroprostředí kostní dřeně, probouzí spící kmenové buňky a nutí je vyplavovat se do periferní krve. V kombinaci s TKI jsou vyplavované leukemické kmenové buňky vystavovány jejich účinku a dochází tak k jejich účinné eliminaci. Tomuto nasvědčují klinické studie postavené na vysazení léčby IM u pacientů, kteří byli léčeni kombinací IM s interferonem alfa po dobu dvou let.(29) Dalším způsobem, jak eliminovat leukemické kmenové buňky, j e zacílit a inaktivovat proteiny zodpovědné za j ej ich sebeobnovu apřežívání. Jedná se například o Jak2, PP2A, MCL1, ALOX5, HDAC, SIRT1, proteiny zajišťující autofagocytózu, proteiny signálních drah hedgehog, Wnt-catenin a CXCR4. Dalšími experimentálními látkami jsou inhibitory signálních drah, které jsou řízeny BCRABL; např. Ras (inhibitory farnesyltransferázy, MAP kinázové inhibitory) a PI3K signální dráha (inhibitory mTOR, PI3K, AKT). Budoucnost kurativní léčby CML může spočívat v kombinované terapii těmito slibnými inhibitory narušujícími životaschopnost leukemických kmenových buněk s nezbytnou kombinací s TKI.

Závěr: léčba CML v České republice Léčba chronické myelózy pomocí inhibitorů tyrozinových kináz je příkladem mimořádného úspěchu medicíny v oblasti onkológie. Je však nutno si uvědomit, že se jedná o velmi nákladnou léčbu, která je v současné době v ČR plně hrazená zdravotními pojišťovnami v hematologických a hematoonkologických centrech (Praha – tři centra, Plzeň, Hradec Králové, Brno a Olomouc). Centralizovaná péče o CML pacienty umožňuje a zaručuje rychlou diagnostiku a efektivní a vysoce individualizovanou léčbu, která tak splňuje cíle moderní nádorové medicíny, kterými je návrat onkologického pacienta zpět do života a jeho zaměstnání s léčbou, jež probíhá v ambulancích těchto specializovaných pracovišť. Správnou indikací netransplantační a transplantační léčby se z CML stává jedna z nejlépe léčitelných malignit vůbec.

Tab. 1 Definice léčebných odpovědí a doporučeni pro jejich monitorování v průběhu léčby CML v chronické fázi
Léčebná odpověď Definice Monitorování
kompletní hematologická odpověď (KHR) * leukocyty < lOx 109/l při diagnóze (dg), a pak ä 2 týdny
trombocyty < 450x 1071 či častěji do dosažení KHR, dále alespoň
dif z PK: žádné myelocyty, ä 3 M není-li jinak specifikováno (PK)
promyelocyty či myeloblasty
bazofily < 5 % v PK
nehmatná slezina
cytogenetické odpověď (CgR) * kompletní (CCgR): 0 Ph+ buněk při dg., ve 3 a 6 M; dále d 6 M do dosažení CCgR,
parciální (PCgR): 1-35% Ph+ bb. dále alespoň á 12 M, pokud nemůže být zajištěno
malá: 36-65% Ph+ bb. pravidelné molekulární sledování; vždy
minimální: 66-95% Ph+ bb. při selhání léčby nebo nejasné cytopenii (KD)
žádná: > 95% Ph+ bb.
molekulární odpověď (MR) * kompletní (CMR): každé 3 M do potvrzení MMR, pak alespoň
nedetekovetelné transkripty á 6 M (PK); mutační analýza v případě selhání
BCR-ABL pomocí RQ RT-PCR či suboptimální odpovědi; vždy před
a/nebo nested PCR1 změnou terapie na jiný TKI či další typy léčby
velká (MMR): poměr BCR-ABL/ABL **
(či jiný kontrolní gen) s 0.1 % IS
Podle Baccarani, 2009
KHR – kompletní hematologická odpověď, CgR – cytogenetické odpověď, CCgR – kompletní cytogenetické odpověď,
PCgR – částečná cytogenetické odpověď, MMR – velká molekulární odpověď, IS – international scale, PK – plná krev, KD – kostní dřeň
'Nested PCR negativní ve 2 následujících vzorcích PK dostatečné kvality, citlivost metody > 104

NA – nelze aplikovat, KHR – kompletní hematologická odpověď, CgR – cytogenetické odpověď, CCgR – kompletní cytogenetická odpověď,
PCgR – částečná cytogenetická odpověď, MMR – velká molekulární odpověď, CCA/Ph+ – klonální chromosomální abnormality v Ph+pozitivních buňkách,
CCA/Ph- – klonální chromosomální abnormality v Ph- negativních buňkách, IM – imatinib.
1CCA/Ph+ jsou varovným signálem při diagnóze, ale jejich objevení se během léčby znamená její selhání. Nutný je průkaz ve dvou cytogenetických vyšetřeních po sobě,
stejná abnormalita nejméně ve dvou Ph+ buňkách.
'citlivost mutací k IM odhadovaná podle tabulek

O autorovi| MUDr. Hana Klamová, CSc, Mgr. Kateřina Machová Poláková, Ph. D. Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha Poděkování: KMP a HK – podpořeny grantem IGA NT11555. Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. Literatura 7. NOWEL, PC, HUNGERFORD, DA. A minute chromosome in human granulocytic leukemia. Science 1960,132, p. 1497. 2. ROWLEY, JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukemia identified by quinacrine fluorescence and Glemsa staining. Nature, 1973, 243, p 290-293. J. GROFFEN, J., STEPHENSON, JR., HEISTERKAMP, N., et al. Philadelphia chromosomal breakpoints are clustered within a liited region, BCR, on chromosome Cell, 1984, 36, p. 93-99. 4. HEISTERKAMP, N., STEPHENSON, JR., GROFFEN, J., et al. Localization of the c-ABL oncogene adjacent to a translocation breakpoint in chronic myelocytic leukaemia. Nature, 1983, 306, p. 239-242. 5. KONÔPKA, JB., WATANABE, SM., WITTE, ON. An alternation of the human c-abl protein in K562 leukemia cells unmasks associated tyrosine kinase activity. Cell, 1984, 37, p. 1035-1042. 6. DRUKER, BJ., TAOPAZ, M., REST A, DJ. Efficacy and safety of specific inhibitor of the BCR-ABL tyrozin kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 2001, 344, p. 1031-1037. 7. ROHRBACHER, M, BERGER, U., HOCHHAUS, SA., et al. Clinical trials underestimate the age of chronic myeloid leukemia patients. Incidence and median age ofPh/BCR-ABL-positive CML and other chronic myeloproliferative disorders in a representative area in Germany. Leukemia, 2009,23, p. 602-604. 8. CROSS, NC, MELO, JV., FENG, L., et al. An optimized multiplex polymerase chain reaction (PCR) for detection of BCR-ABL fusion mRNAs in haematological disorders. Leukemia, 1994, 8, p 186-189. 9. BACCARANI, M., CORTES, J., PANE, F., et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol, 2009,27, p. 6041-6051. 10. HOCHHAUS, A., DREYLING, M. Chronic myelogenous leukemia: ESMO Clinical Recommendations for the diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2008, 19, p. 63-64. 11. KLAMOVÁ, H., VOGLOVÁ, J. Chronická myeloidnileukémie. Transfuze Hematol. Dnes, 2010,16, s. 17-20. 12. HOCHHAUS, A., O'BRIEN, G., GUILHOT, F., et al. Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia, 2009, 23, p 1054-1061. 13. DRUKER, BJ, GUILHOT, F, O'BRIEN, SG., et al. Five-year follow-up of patients imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 2006, 355, p. 2308-2417. 14. ZACKOVA, D., KLAMOVA, H., DUSEK, L, et al. Imatinib as the first-line treatment of patients with chronic myeloid leukemia diagnosed in the chronic phase: Can we compare real life data to the results from clinical trials? Am J Hematol, 2011, 86, p. 318-321. 75. KANTARJIAN, HM., GILES, F., GATTERMANN, N., et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood, 2007, 110, p. 3540-3546. 76. KANTARJIAN, HM., HOCHHAUS, A., SAGLIO, G., et al. Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnose chronic phase chronic myeloid leikemia ENEST trial. Lancet Oncol, 2011,12, p. 841-851. 17. KANTARJIAN, H., SHAH, NP., HOCHHAUS, A., et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 2010, 362, p. 2260-2270. 18. HOCHHAUS, A., KANTARJIAN, HM., BACCARANI, M., a kol. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood, 2007,109, p. 2303-2309. 19. CORTES, J., ROUSSELOT, P., KIM, DW., a kol. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood, 2007,109, p. 3207-3213. 20. CORTES, JE., KANTARJIAN, HM, BRUMMENDOR, TH, et al. Safety and afficacy ofbosutinib (SKI-606) in chronic phase chronic Ph+ CML patients with resistence intolerance to imatinib. Blood, 2011,118, p. 4567-4576. 21. CORTES, JE, TALPAZ, M, BIXBY, D, et al. A phase I trial of oral ponatinib (AP24534) in patients with refractory chronic myelogenous leukemia and other hematologic malignancies. Blood, 2010,116, abstract 210. 22. BACCARANI, ML, SAGLIO, G, GOLDMAN, J, ET al. Envolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood, 2006,108, p. 1809-1820. 23. SAGLIO, G, KIM, DW, ISSARAGRISIL, S, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. J Engl J Med, 2010, 362, p. 2251-2259. 24. MAHON, FX, REA, D, GUILHOT, J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicenter Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol, 2010,11, p. 1029-1035. 25. GIANNOUDIS, A, WANG, L, JORGENSEN, AL, et al. The hOCTI SNPs M420del and M408V alter imatinib uptake and M420del modifies clinical outcome in imatinib-treated chronic myeloid leukemia. Blood, 2013,121, p. 628-637. 26. VIVONA, D, BUENO, CT, LIMA, LT, et al. ABCB1 haplotype is associated with major molecular response in chronic myeloid leukemia patients treated with standard-dose of imatinib Blood Cells Mol Dis, 2012,15, 48, p. 132-136. 27. SOVERINI, S, HOCHHAUS, A, NICOLINI, FE, et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet Blood, 2011,118, p. 1208-1215. 28. MACHOVÁ POLÁKOVÁ, K. Využitelnost nálezů in vitro k predikci klinické odpovědi a výběru nejvhodnějšího tyrosinkinázového inhbitoru u pacientů s chronickou myeloidní leukémií rezistentní k imatinibu. Komentář ke studii. Farmakoterapie, 2010.6, s. 291-292. 29. BURCHERT, A, MÚLLER, MC, KOSTREWA, P, et al. Sustained molecular response with interferon alfa maintenance after induction therapy with imatinib plus interferon alfa in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol, 2010, 10, 28, p. 1429-1435. Podrobněji lze CML nastudovat z odborných publikací, z kterých jsme čerpali i pro tento článek: KLAMOVÁ, H. Chronická myeloidní leukémie – zásadní změna prognózy nemocných po zavedení léčby inhibitory tyrozinových kináz. Vnitřní lék, 2012, 58, s. 2S27-2S37. MACHOVÁ POLÁKOVÁ, K, ZEMANOVÁ, K, SOUČKOVÁ, M, et al. Molekulární genetika v diagnostice a léčbě chronické myeloidní leukémie. Vnitřní lék, 2012, s. 2S27-2S37. FABER, E, INDRÁK, K, et al. Chronická myeloidní leukémie. Galén, 2010, ISBN 978-80-7262-680-9. e-mail: hana.klamova@uhkt.cz

Obr. 1 Znázornění kvantity BCR-ABL trankriptů v mezinárodním měřítku CCgR – kompletní cytogenetická odpověď, KD – kostní dřeň, MCgR – velká cytogenetická odpověď, MMR – velká molekulární odpověď, MR – molekulární odpověď, TKI – inhibitory tyrozinových kináz. Podle MACHOVÁ POLÁKOVÁ, K., ZEMANOVÁ, K., SOUČKOVÁ, M., et al. Molekulární genetika v diagnostice a léčbě chronické myeloidní leukémie. Vnitřní lék, 2012, 58, s. 2S27-2S37.
Obr. 2 Známé mechanismy rezistence vůči imatinibu Upraveno podle Von Bubnoff, N„ et al. Leukemia, 2003,17, p. 829-838.
Obr. 3 Schematické znázornění doporučení pro vyšetřování mutací v KD BCR-ABL Upraveno dle Soverini, S., et al. Blood, 2011,118, p. 1208-1215. CCgR – kompletní cytogenetická odpověď, CHR – kompletní hematologická odpověď, CP -chronická fáze, PCgR – částečná cytogenetická odpověď, MMR – velká molekulární odpověď, CCA – přídatné chromosomální aberace

Ohodnoťte tento článek!