Chronická myeloidní leukémie u dětí a mladistvých

4. 10. 2005 0:00
přidejte názor
Autor: Redakce
Chronická myeloidní leukémie patří do skupiny tzv. myeloproliferativních onemocnění, do které se řadí společně s esenciální trombocytopenií, polycytémií vera a idiopatickou myelofibrózou...


Klíčová slova

CML v dětském věku • imatinib

Chronická myeloidní leukémie patří do skupiny tzv. myeloproliferativních onemocnění, do které se řadí společně s esenciální trombocytopenií, polycytémií vera a idiopatickou myelofibrózou.

Jedná se o klonální onemocnění vycházející z kmenové hematopoetické buňky. Vyznačují se autonomní proliferací jedné nebo více buněčných linií na podkladě somatické mutace, která zvýhodňuje klonální proliferaci postižené hematopoetické kmenové buňky vůči ostatním.

Jednotlivá myeloproliferativní onemocnění se vyznačují proliferací jedné nebo více buněčných linií (granulopoézy, lymfopoézy, trombopoézy) charakterizovanou relativně normálním a efektivním vyzráváním. Chronická myeloidní leukémie (CML) je extrémně vzácné onemocnění v pediatrii, s celkovou incidencí 0,04-0,05/100 000.

Představuje cca 1-3 % dětských leukémií. Medián nástupu onemocnění je 11 let, 3 % onemocnění se diagnostikují v prvním roce života a pouze u 20 % pacientů je diagnóza stanovena ve věku pod 6 let(1) (Obr. 1 ).

Obr. 1 - 11letý pacient s CML akcelerované fáze

Pomocí myeloablativní chemoterapie s následnou alogenní transplantací kostní dřeně od příbuzného nebo nepříbuzného dárce dosahuje 60-75 % dětských pacientů dlouhodobého přežití, avšak za cenu značné morbidity.

Imatinib Mesy late (STI 571-Glivec, firmy Novartis) a non-myeloablativní předtransplantační režim představují nové možnosti nabízející možné snížení morbidity spojené s léčbou.

Dosavadní léčba CML v dětském věku

Až do konce 90. let minulého století neprokázala konvenční léčba CML výrazné zlepšení léčebných výsledků. Pro celkově nízký počet dětských pacientů s CML nebyla léčba standardizovaná a léčebné výsledky jednotlivých center nebyly často srovnatelné.

V r. 1991 bylo analyzováno celkem 203 dětí z 8 celosvětových studií. Medián přežití vyplývající z těchto výzkumů byl 4,1 roku (95 % CI 3,2-5,3 roku). Transplantace kostní dřeně v chronické fázi onemocnění vedla k 5letému přežití u 70 % pacientů mladších 20 let(2).

Podobné výsledky prokázalo i srovnání nepříbuzenských transplantací, které byly provedeny v osmi evropských zemích v letech 1988-1995. 23 měsíců po transplantaci žilo 60 % dětí a odhadované 5leté přežití bylo 50 %(3).

Před zavedením multicentrické studie CML-päd v roce 1995 prezentovali němečtí autoři léčebné výsledky u 68 dětí léčených s CML v Německu v období 1977-1994. Jejich analýza potvrdila alogenní transplantaci kostní dřeně jako jedinou kurativní léčbu. Medián přežití u pacientů s konvenční léčbou byl 32,7 měsíce.

Z celkového počtu 41 transplantovaných dětí žilo po 5,6 roku 27 pacientů (66 %), zatímco ve skupině netransplantovaných pacientů přežilo 8/27 (29 %), medián 2,6 roku. Po 12 letech sledování byl zřetelný rozdíl celkového přežití u skupiny transplantovaných pacientů (42 % vs. 10 %)(4).

Do multicentrické studie CML-päd (1995) bylo do 1. 10. 2000 zařazeno 100 pacientů mladších 18 let, z nichž bylo 81 % v chronické fázi onemocnění, 5 v akcelerované fázi a 6 pacientů bylo diagnostikováno ve fázi blastického zvratu.

Léčba se zakládala na podávání hydroxyurey. Interferon-alfa byl vyhrazen jen pro pacienty bez vhodného dárce kostní dřeně. 68 pacientů z celkového počtu podstoupilo alogenní transplantaci kostní dřeně a po 3 letech žije 60 % transplantovaných (41/68).

Celkové procento přežití pacientů s přihojenou dření dárce představuje 75 % u pacientů transplantovaných od příbuzenského dárce oproti 60 % dětí, které podstoupily nepříbuzenskou transplantaci(5).

Novou léčebnou modalitou v dětské CML představuje zavedení léku imatinib ze skupiny inhibitorů signální transdukce, kterému bude věnována samostatná kapitola.

Patogeneze

Patogeneze CML je relativně dobře objasněna. V 90-95 % onemocnění je prokazatelný „filadelfský“ (Ph) chromosom. Jedná se o zkrácený chromosom 22, který vzniká reciproční výměnou genetického materiálu mezi dlouhými raménky chromosomu 9 a 22 t(9;22)(q34; q11).

Tato translokace dává vznik dvěma novým fúzním genům - BCR/ABL na chromosomu 22qa reciproční gen ABL/BCR na chromosomu 9q+. Druhý fúzní gen, i když je transkribován, nehraje roli v patogenezi onemocnění.

Místo zlomu na chromosomu 9 se nachází v oblasti protoonkogenu Abelson (c-Abl), který za normálních okolností kóduje 145 kD protein - tyrozin-kinázu (p145ABL). Zkrácený ABL gen je přenesen do oblasti genu BCR - Breakpoint Cluster Region (BCR) - za vzniku fúzního genu BCR/ABL.

Pomoci metody RT-PCR je fúzní gen BCR/ABL prokazatelný až u 98 % pacientů s CML. Podle toho, které exony z BCR genu fúzují, vznikají chimérní geny b3a2 nebo b2a2. Nejčastější genový produkt je p210BCR-ABL, který vykazuje zvýšenou tyrozin-kinázovou aktivitu (Obr. 2).

Obr. 2 - BCR-ABL protein způsobuje trvalou aktivaci tyrozin-kinázy, která aktivuje cytoplazmatické a jaderné signální kaskády, jež ovlivňují růst a přežití hematopeotické buňky

Protein je leukemogenní, protože jeho Abl-kináza je neustále aktivována. Jako výsledek zvýšené tyrozin-kinázové aktivity je tento protein schopný fosforylace několika genových produktů, přičemž aktivuje četné kaskády signální transdukce, které ovlivňují buněčný růst a diferenciaci.

Do skupiny substrátů patří CRKL(6-8), p62Dok(9, 10), paxillin(11), CBL(12) a RIN(13), které aktivují signální dráhy zahrnující RAS(14), RAF(15), fosfatidylinozitol-3 kináza(16), JUN kináza(17), MYC(18) a STAT(19-21).

Zprostředkovaně přes regulační proteiny vede p210BCR-ABL ke zvýšenému počtu mitóz a nekontrolovatelné proliferaci Ph+ buněk. Protein je schopný transformovat hematopoetickou buňku vzhledem k růstu a proliferaci in vitro tak, že se stává nezávislou na cytokinech(22-23).

Dalším následkem působení proteinu BCR-ABL je porucha adherence ke stromálním buňkám a snížená odpověď buňky na apoptotické stimuly.

Pacienti bez prokazatelné translokace a s klinickým obrazem nerozeznatelným od CML byli původně zařazeni jako „BCR/ABL-negativní CML“. Protože tato skupina onemocnění je svojí biologickou podstatou odlišná, byla CML definována jako onemocnění nesoucí BCR-ABL translokaci.

Aby se zabránilo záměně, jsou pacienti bez translokace diagnostikováni jako „myeloproliferativní syndrom, neklasifikovaný“, a to v případě, že nesplňují diagnostická kritéria jiné diagnostické entity.

Symptomatologie a diagnostika

U 50 % pacientů je diagnóza náhodným nálezem při rutinním odběru krve a následném vyšetření krevního obrazu. Jiní pacienti si stěžují na celkové příznaky - únavu, ztrátu tělesné hmotnosti, snížený pracovní výkon, bolesti břicha podmíněné splenomegalií (70 %), slizniční nebo kožní krvácení. Extramedulární infiltráty jsou spojeny s horší prognózou a jsou nalezeny jen zřídka.

Vzácnou komplikací CML u chlapců je priapismus, který může být i první manifestací choroby. Je podmíněn hyperviskozitou při hyperleukocytóze a vyžaduje akutní řešení při hrozící nekróze a fibróze corpora cavernosa.

Podle osobních zkušeností autorů se cytoredukce pomocí leukaferézy zdá být z hlediska ovlivnění priapismu méně účinná než cytoreduktivní chemoterapie pomocí hydroxyurey. K vymizení příznaků dochází až při adekvátním snížení leukocytózy.

Cílem celkové léčby je ušetřit pacienta nutnosti invazívních procedur (dekompresivní aspirace z corpora cavernosa, lokální diluce fenylefrinem, použití urokinázy, drenáž corpora cavernosa, embolizace vnitřních pudendálních artérií) a zachovat erektilní funkci penisu.

Diagnóza

Vedle anamnézy, klinického stavu (hepatosplenomegalie), přítomnosti extramedulárních infiltrátů a ultrasonografie břicha je nutná řada laboratorních vyšetření:

1. Krevní obraz a diferenciální rozpočet Signifikantní ukazatelé CML

* leukocytóza (98 % pacientů) v některých případech i nad 600x 109/l * v diff. KO: posun doleva a nález nezralých forem myelopoézy (metamyelocyty, myelocyty, promyelocyty, myeloblasty) * přítomna eozinofilie, bazofilie * trombocytóza (30-40 %) * snížený index alkalické leukocytární fosfatázy (ALP)

2. Aspirace kostní dřeně a trepanobiopsie

* hyperplazie myelopoézy * hyperplazie megakaryopoézy * zvýšený podíl fibrózy může, ale nemusí být přítomen * pseudo-Gaucherovy buňky (makrofágy s obsahem glykolipidu)

3. Cytogenetické vyšetření

* přítomnost Ph-chromosomu (90-95 % pacientů) * přítomnost dalších chromosomálních aberací (10 % případů), jsou známkou akcelerace onemocnění * další Ph-chromosom, izochromosom 17, trizomie chromosomu 8, trizomie chromosomu 19, ztráta chromosomu Y

4. Průkaz transkriptu BCR-ABL

* molekulárně-biologicky, metodou multiplexní RT-PCR (průkaz translokace BCR-ABL v 3-5 % Ph negativních případech) * vhodná k posouzení průběhu onemocnění a monitorace submikroskopické hladiny onemocnění (MRD - minimal residual disease) * cytogenetický, pomocí metody FISH (fluorescent in situ hybridizace)

5. Biochemická vyšetření

* LDH a kyselina močová (souvislost se zvýšeným rozpadem buněk)

6. Imunocytologie

* V případě přítomnosti blastického zvratu lze pomocí imunocytologie rozlišit lymfogenní nebo myelogenní fenotyp blastů.

Diagnózu potvrzuje: nález v periferní krvi, v aspirátu kostní dřeně, nález translokace t(9;22) či fúzního genu BCR/ABL.

Průběh onemocnění

Onemocnění probíhá ve dvou až třech fázích. Největší počet pacientů (80 %) se diagnostikuje v relativně stabilním klinickém stavu v chronické fázi onemocnění. Po třech až pěti letech přechází onemocnění přímo nebo přes tzv. akcelerovanou fázi do blastického zvratu.

U 30 % blastických zvratů jsou blasty fenotypicky B-lymfoblasty. Jen velmi zřídka jsou nalezeny T-imunofenotypické markery(24). Zbylé procento tvoří myeloblasty (Tab. 1).

Prognostické faktory

Na základě několika studií s interferonem u dospělých bylo vyvinuto nové prognostické skóre - tzv. Hasfordské skóre(25), ve kterém je zahrnutý věk pacienta, splenomegalie, eozinofilie, bazofilie, podíl myeloblastů a počet trombocytů. Na webové stránce (www.pharmacoepi.de) je k nalezení výpočet nového Hasfordského skóre.

Ukazuje se být ale nevhodné pro dětský věk, protože nezohledňuje dostatečně nízký věk pacienta, který představuje významný prognostický faktor. Skóre rozlišuje tři rizikové skupiny pro nízké, střední a vysoké riziko. Skupina s nízkým rizikem dosahuje 6leté přežití 76 %, skupina se středním rizikem 48 % a vysoce riziková skupina 25 %(25).

Léčba

Konvenční chemoterapie se v posledních letech stává obsolentní (10leté přežití bez relapsu - EFS 10 %, medián 4 roky(26)) a do popředí se v 80. letech 20. století dostala imunoterapie pomocí interferonu alfa jako monoterapie s prodloužením 5letého přežití na 46 %, po zavedení v kombinaci s hydroxyureou na 57 %(27) a alogenní transplantace kostní dřeně.

Cílem léčby je dosažení hematologické remise a posléze cytogenetické a molekulární remise. Jako kompletní remise se označuje úplné vymizení Ph-pozitivních buněk. Parciální odpověď znamená průkaz 1-34 % pozitivních Ph-chromosomů pomoci metafázní analýzy (Tab. 2, 3, 4).

Ještě v protokolu CML-päd 95 představovala hydroxyurea (HU) základ léčby dětské CML. Hydroxyurea je inhibitor ribonukleotidreduktázy, a tím i syntézy DNA. Použitím monoterapie HU se prodloužil medián přežití na 48-56 měsíců a hematologické remise se dosahuje u 90 % pacientů(30).

Nevýhodou HU je, že nedokáže navodit cytogenetickou odpověď a často indukuje dlouhotrvající cytopenii, která vyžaduje přerušení léčby. V dnešní době má své opodstatnění v iniciální cytoredukci před plánovaným podáváním IFN- (31, 32).

Nové strategie v léčbě CML založená na molekulárně-biologických metodách

Cílem této léčby je přímý zásah do molekulární biologie CML a soustřeďuje se na tři hlavní oblasti.

1. Inhibice exprese genu (tzv. antisense strategie)

RNA a DNA oligonukleotidy namířené proti jaderné DNA nebo cytoplazmatické mRNA, syntetické transkripční faktory tzv. „lákadla ribosomů“ a proteiny vázající se na DNA byly použity jako nástroje zasahující genetické defekty v buňkách CML.

Takovou látku představuje GenasenseTM (G3139, oblimersen, Genta Inc). Svojí chemickou strukturou (genericky se jedna o 18-mer fosfothioat antisense nukleotid) je namířen proti iniciačnímu kodónu oblasti Bcl-2 mRNA(33, 34).

Dosavadní preklinické studie poukazují na synergismus Genasense s mnohými cytotoxickými a biologicko/imunologickými látkami proti dalším hematoonkologickým onemocněním a solidním tumorům (např CLL, mnohočetný meylom, maligní melanom a nemalobuněčný karcinom plic). Současně probíhající klinické studie hodnotí efektivitu a toleranci Genasensu.

2. Stimulace schopnosti imunitního systému rozpoznat a zničit leukemické buňky

Schopnost dárcovských lymfocytů (donor lymphocyte infusions - DLI) indukovat kompletní remisi bez cytotoxické chemoterapie u velkého souboru pacientů, kteří relabovali po transplantaci kostní dřeně,poukazuje na možnost ovlivnit CML pomocí imunoterapie.

Mechanismus účinku se zakládá na působení cytotoxických T-lymfocytů (CTLs), které jsou namířeny proti povrchovým znakům CML-buněk. Interferon-alfa je schopný indukovat hematologickou remisi u 70-80 % pacientů a trvalou cytogenetickou odpověď u cca 10-38 % postižených.

Prodlužuje trvání chronické fáze a přežití ve srovnání s konvenční chemoterapií. Ve většině léčebných protokolů představuje denní dávka 5Mio IE/m2. Mechanismus účinku IFN není zcela objasněn(36, 37). Uvažuje se o přímém, antiproliferativním působení, a nepřímém, které je zprostředkováno buňkami imunitního systému.

IFNmůže zvýšit expresi molekul HLA na povrchu Ph-pozitivních buněk a způsobuje efektivní rozpoznání leukemického peptidu, který je navázán na HLA T-lymfocyty a antigen prezentující buňky.

Vazbou IFNs membránovými receptory se aktivují signální dráhy, které zřejmě modulují transkripci různých genů(37). Některé z těchto drah jsou společné s těmi, které jsou neustále aktivovány onkoproteinem BCR-ABL p210.

Mechanismus rezistence IFNje dosud neznámý. Zřejmé je snížení účinku IFNs časem, který je výrazný v průběhu zahájení léčby v časné chronické fázi a minimální v období progrese. Citlivost nádorové buňky k IFNsouvisí pravděpodobně s množstvím onkoproteinu.

V současné době představuje terapeutické schéma zakládající se na podávání interferonu-alfa jednu z léčebných modalit. Jedná se o pacienty bez vhodného dárce v randomizovaných studiích srovnávajících imatinib a interferon v jejich kombinaci a v kombinaci s jinými léky (např. Ara-C).

Další léčebnou modalitu představuje kombinace IFNa nízkodávkovaného Ara-C (20 mg/m2). Dvě randomizované studie srovnávající IFNv monoterapii a v kombinaci s nízko dávkovaným Ara-C neprokázaly signifikantní zvýšení pětiletého přežití(38, 39).

3. Modulace funkce onkoproteinu pomocí inhibitorů signální transdukce (STI)

Další stupeň intervence na molekulární úrovni představuje blokáda funkce proteinu v onkogenetické kaskádě, která vede k eliminaci leukemických buněk. Za tímto účelem byly vyvinuty inhibitory signální transdukce (STI - signal transduction inhibitors).

Tyto inhibitory zasahují speciální funkční doménu onkoproteinu a omezují protein v jeho ničivých účincích. První testované látky byly izolovány z přírodních zdrojů, např. isoflavonoid - genistein a antibiotikum odvozené od rodu Streptomyces hygroscopus - herbimicin A. Tato látka (herbicin nebo herbimicin A) se později ukázala jako látka podporující degradaci onkoproteinu BCR-ABL(25, 37).

Později byly připraveny i syntetické látky známé pod názvem „tyrphostiny“ (např. AG 568, AG 957 a AG1112), které obsahovaly chemické struktury schopné kompetice o vazebné místo s ATP nebo katalytickou oblastí kinázy.

Nejúspěšnější inhibitor ATP představuje 2-fenyl-aminopyrimidin (imatinib mesylát, STI571), původně známý jako CGP57418B (Novartis Pharma, Švýcarsko), který je schopný kompetitivně inhibovat ABL tyrozin-kinázu v submikromolárních koncentracích.

Inhibice kinázy má za následek modulaci genů spojených s buněčným cyklem, adhezí a cytoskeletální organizací, které vedou k apoptóze Ph-pozitivních buněk.

Jiný slibný výzkum se zabývá v kaskádě signální transdukce použitím inhibitorů dalších proteinů, než představuje onkoprotein BCR-ABL. Takovou látkou je např. LY294002, který je inhibitorem PI-3 kinázy.

PI-3 kináza zasahuje do signální kaskády na vzdálenějším místě než BCR-ABL a zahrnuje funkčně jak apoptózu, tak kontrolu cytoskeletální organizace. Dalším cílem je blokáda molekul, které jsou aktivované fúzním genem BCR-ABL (např. inhibitor kinázy Raf-1 (BAY43-9006), inhibitor spojené hsp (17-AAG), dále inhibitory zasahující na úrovni Ras, Grb2, Crkl a dalších).

4. Imatinib mesylát v léčbě CML

Imatinib byl původně vyvíjen jako inhibitor destičkového růstového faktoru (platelet derived growth factor - PDGF). Četná vyšetření prokázala, že je imatinib relativně selektivním inhibitorem všech ABL-tyrozinkináz (c-ABK, .-ABL, p210BCR-ABL, p185BCR-ABL), ARG, PDGF-R a a c-kit. Imatinib neinhibuje receptory pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF-R1 a VEGF-R2) a řadu dalších faktorů(40-42).

V červnu 1998 byl imatinib poprvé zařazen do klinické studie (fáze I), která měla stanovit maximální tolerovatelnou dávku. Vedlejším cílem studie byl klinický účinek. Zařazeni byli pacienti, jejichž léčebná odpověď selhala při podávání IFN- .

Pozoruhodné bylo, že 53/54 pacientů dosáhlo hematologické remise při podávání alespoň 300 mg imatinibu denně. 31 % pacientů dosáhlo cytogenetické odpovědi, 13 % dokonce kompletní cytogenetickou remisi(43).

V roce 1999 byl imatinib poprvé zařazen do fáze II studie jako monoterapie všech stadií CML. Pacienti v chronické fázi onemocnění primárně neodpovídající na IFN dosáhli v 41 % kontinuální celkové remise a v 60 % parciální cytogenetické remise(44).

Imatinib byl poté zařazen do randomizované studie srovnávající účinek imatinibu v monoterapii oproti léčebné kombinaci IFNs cytarabinem. Vzhledem k výrazně lepším výsledkům u imatinibu a uvolnění imatinibu pro léčbu CML mimo studii (FDA - approval, květen 2001) stáhla velká část pacientů souhlas s pokračováním ve studii a zahájila léčbu s imatinibem. Dalším důvodem přeřazení do skupiny s imatinibem byla intolerance na IFN/Ara-C(45).

Souhrnně lze říct, že data pěti velkých studií na dospělých(44-48) jednoznačně podpořila účinnost imatinibu. Imatinib je účinný ve všech fázích CML s nejvyšší účinností v chronické fázi onemocnění, kde > 95 % pacientů dosahuje kompletní hematologickou remisi a 74 % kompletní cytogenetickou remisi.

Osmnáctiměsíčního období bez progrese dosahuje 97 % pacientů(45). Pro onemocnění, při kterých se imatinib podává jako „záchranná léčba“ po selhání léčby interferonem, jsou výsledky poněkud horší. Osmnáctiměsíčního období bez progrese dosahuje 90 % pacientů a 41 % pacientů dosahuje celkovou remisi(44).

Pacienti léčení v akcelerované fázi onemocnění měli větší pravděpodobnost rozvoje rezistence na imatinib, přičemž 12měsíčního období bez progrese dosahuje 59 % pacientů(48). Pacienti léčení ve stadiu blastického zvratu jsou často iniciálně refrakterní k podávání imatinibu nebo na něj vyvinou rezistenci brzy po nasazení.

S dávkami od 300-1000 mg/d dosáhlo 11 % pacientů s myeloidním zvratem CML hematologické remise a u 10 % došlo k redukci blastů v kostní dřeni pod 5 % bez kompletní restituce v periferním krevním obrazu.

Na léčbu odpovědělo 31 % pacientů s mediánem období do progrese 10 měsíců. Korespondující čísla u pacientů s lymfoidním zvratem byla 20 % a 15 %, při velmi krátkém mediánu období do progrese (58 dní)(46).

CML představuje onemocnění pomalu progredující a otázka hodnocení trvání remise po iniciální odpovědi na imatinib je klíčová. S ní spojené je stanovení redukce transkriptu BCR-ABL pomocí molekulárně genetických metod.

Výsledky mezinárodní studie fáze III (IRIS)(45) srovnávající monoterapii imatinibem se standardní léčbou (IFN/Ara-C) poukázaly na to, že 39 % pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi dosahuje redukce transkriptu o 3 řády po 12 měsících léčby, z nichž 100 % dosahuje 24měsíčního období bez progrese v porovnání s 95 % pacientů bez požadované redukce transkriptu a 85 % pacientů, kteří nedosáhli kompletní cytogenetické remise(49).

Jako kompletní molekulární remisi hodnotíme úplné vymizení transkriptu a jako parciální (major) molekulární remisi pokles transkriptu o 3 řády (> 3 log) nebo pokles poměru BCR-ABL/ABL na hodnotu

Transplantace kmenových buněk krvetvorby po myeloablativní přípravě představuje v dnešní době standardní postup v transplantologii dospělých a dětských pacientů s CML. Nové studie se zabývají transplantací kmenových buněk krvetvorby s redukovaným přípravným režimem (RIC - Reduced Intensity Conditioning).

Tento režim je založen na vystupňované imunosupresi, která navozuje stav imunotolerance příjemce dostatečný k přijetí štěpu. Výzkumy posledních 20 let poukazují na výhody RIC ve srovnání s myeloablací.

Snížení toxicity ve smyslu snížení orgánové toxicity a snížení závažných infekcí spojených s RIC umožňuje pacientům původně nezařaditelným do transplantačního programu pro zvýšený věk nebo značnou komorbiditu podstoupit alogenní transplantaci(69).

Výsledky posledních studií vyhodnocujících RIC v léčbě CML u dospělých jsou velmi povzbudivé. Základ léčebného úspěchu u CML představuje kombinace snížené toxicity a morbidity spojené s transplantací(70-72) a citlivosti onemocnění vůči imunoterapii, včetně DLI(73,74). Celkové přežití po RIC u pacientů transplantovaných v chronické fázi onemocnění se pohybuje mezi 70-80 %(75-78).

Akutní GVHD trpí 24-71% pacientů a chronickou GVHD je postiženo asi 50 % pacientů. Je nutné podotknout, že uvedené výsledky byly dosaženy navzdory zařazení vysoce rizikových pacientů do studií.

Výhodu RIC u dětských pacientů představuje možnost snížení trvalých vedlejších účinků (neplodnost, hypotyreoidismus, endokrinopatie, rozvoj sekundárních malignit) asociovaných s myeloablativním přípravným režimem(79). Současně probíhající studie mají za cíl ověření těchto hypotéz(80).

Závěr

Léčba CML v pediatrii má vždy kurativní záměr. Excelentních výsledků ve smyslu dlouhodobého přežití je dosaženo pomocí alogenní transplantace od HLA plně kompatibilního dárce.

Klinická efektivita imatinibu na CML je zjevná, jeho podávání má za cíl snížit počet leukemických buněk před plánovanou transplantací a eliminovat MRD po transplantaci a zabránit tak návratu onemocnění. Snahou je začlenit imatinib do léčby dětského pacienta s CML tak, aby nedošlo ke zhoršení dobrých výsledků alogenní transplantace.

Přítomnost molekulárně geneticky detekovatelné nemoci léčené imatinibem a rostoucí rezistence vůči imatinibu vybízejí k obezřetnosti v otázce úplného opuštění nebo odložení alogenní transplantace.

Hlavně u dětí s dostupným příbuzným nebo HLA kompatibilním dárcem, kde transplantace po déle než 12 měsících od stanovení diagnózy zhoršuje léčebné výsledky, by nemělo dojít k prodlevě.

Z časné transplantace profitují zejména pacienti s primární rezistencí vůči imatinibu (nedosažení hematologické remise nebo minimální cytogenetické remise po 3 měsících od zahájení léčby imatinibem nebo nedosažení parciální cytogenetické remise do 6 měsíců od zahájení léčby imatinibem; přídatné chromosomální aberace nebo vzestup hladiny MRD o jeden řád na léčbě imatinibem).

Transplantace kmenových buněk krvetvorby s redukovaným přípravným režimem má svoje opodstatnění v chronické fázi CML. Pacienti ve fázi blastického zvratu nebo po relapsu vyžadují myeloablativní režim.

Souhrnně lze říci, že i v dětském věku jsou uplatňovány nové léčebné modality, jejichž efekt na dlouhodobé přežívání je předmětem studií probíhajících jak v Evropě, tak v USA.

 

1MUDr. Denisa Mendelová

e-mail: dmendelova@fnbrno.cz

2MUDr. Ondřej Zapletal

2MUDr. Jan Blatný, Ph. D.

1doc. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph. D.

1FN Brno, Klinika dětské onkologie

2FN Brno, Pracoviště dětské medicíny, Oddělení klinické hematologie

*

Literatura

1. SUTTORP, M. Chronisch myeloproliferative Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen. Kinder und Jugendmedizin, 2004, 4, S. 25-30.

2. MARIN, T., BUTTURINI, A., KANTARJAN, H., et al. Survival of children with chronic Myeloid Leukemia. American Journal of Ped Hematology/Oncology, 1992, 14, no. 3, p. 229-232.

3. DINI, G., RONDELOU, R., MIANO, M., et al. Unrelated - donor bone marrow transplantation for Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia in children: experience of eight European Countries: The EBMT Paediatric Disease Working Party. Bone Marrow Transplant, 1996, 18 (Suppl. 2), p. 80-85.

4. CREUTZIG, U., RITTER, J., ZIMMERMANN, M., KLINGEBIEL, T. Prognose von Kindern mit chronischer myeloischer Leukämie: Eine retrospektive Analyse von 75 Patienten. Klin Pediatrie, 1996, 208, S. 236-241.

5. SUTTORP, M., KLöPPER, K., HASENKAMP, J. Haematopoietic stem cell transplantation for treatment of chronic myeloid leukaemia in childhood (Abstract). Bone Marrow Transplant, 2001, 27 (Suppl. 1), S. 143 (Abstract #428).

6. NICHOLS, GL., RAINES, MA., VERA, JC., et al. Identification of CRKL as the constitutively phosphorylated 39-kD tyroxine Phosphoprotein in chronic myelogenous leukemia cells. Blood, 1994, 84, p. 912-918.

7. ten HOEVE, J., ARLINGHAUS, RB., GUO, JQ., et al. Tyrosine phosphorylation of CRKL in Philadelphia+ leukemia. Blood, 1994, 94, p. 1731-1736.

8. ODA, T., HEANEY, C., HAGOPIAN, JR., et al. Crkl is the major tyrosine-phosphorylated protein in neutrophils from patiens with chronic myelogenous leukemia. J Biol Chem, 1994, 269, 22925.

9. CARPINO, N., WISNIEWSKI, D., STRIFE, A., et al. p62dok: A constitutively tyrosine-phosphorylated, GAP-associated protein in chronic myelogenous leukemia progenitor cells. Cell, 1997, 88, p. 197-204.

10. YAMANASHI, Y., BALTIMORE, D. Identification of the Abland rasGAP-associated 62 kDa protein as a docking protein Dok. Cell, 1997, 88, p. 205-211.

11. SALGIA, R., LEMURA, N., OKUDA, K., et al. CRKL links p210BCR/ABL with paxillin in chronic myelogenous leukemia cells. J Biol Chem, 1995, 270, p. 29145-29150.

12. de JONG, R., ten HORCE, J., HEISTERKAMP, N., GROFFEN, J. Crkl is complexed with tyrosine-phosphorylated Cbl in Ph-positive leukemia. J Biol Chem, 1995, 270, p. 21 468-21 471.

13. AFAR, DE., HAN, L., McLAUGHLIN, J., et al. Regulation of the oncogenic activity of BCR-ABL by a tightly bound substrate protein RIN1. Imunity, 1997, 6, p. 773-782.

14. MANDANAS, RA., LEIBOWITZ, DS., GHAREHBAGHI, K., et al. Role of p21 RAS in p210 bcr-abl transformation of murine myeloid cells. Blood, 1993, 82, p. 1838-1847.

15. OKUDA, K., MATULONIS, U., SALGIA, R., et al.. Factor independence of human myeloid leukemia cell lines is associated with increased phosphorylation of the proto-oncogene Raf-1. Exp Hematom, 1994, 22, p. 1111-1117.

16. SKORSKI, T., KANAKARAJ, P., NIEBOROWSKASKORSKA, M., et al. Phosphatidylinositol-3 kinase activity is regulated by BCR/ABL and is required for the growth of Philadelphia chromosome-positive cells. Blood, 1995, 86, p. 726-736.

17. RAITANO, AB., HALPERN, JR., HAMBUCH, TM., SAWYERS, CL. The Bcr-Abl leukemia oncogene activates Jun kinase and requires Jun for transformation. Proc Natl Acad Sci, 1995, 92, p. 11 74611 750.

18. SAWYERS, CL., CALLAHAN, W., WITTE, ON. Dominant negative MYC blocks transformation by ABL oncogenes. Cell, 1992, 70, p. 901-910.

19. SHUAI, K., HALPERN, J., TEN HORCE, J., et al. Constitutive activation of STAT5 by the BCR-ABL oncogene in chronic myelogenous leukemia. Oncogene, 1996, 13, p. 247-254.

20. CARLESSO, N., FRANK, DA., GRIFFIN, JD. Tyrosyl phosphorylation and DNA binding activity of signal transducers and activators of transcription (STAT) proteins in hematopoietic cell lines transformed by Bcr/Abl. J Exp Med, 1996, 183, p. 811-720.

21. ILARIA, RL. Jr., VAN ETEN, RA. P210 and P190 (BCR/ABL) induce the tyrosine phosphorylation and DNA binding activity of multiple specific STAT family members. J Biol Chem, 1996, 271, p. 31 704-31 710.

22. McLAUGHLIN, J., CHIANESE, E., WITTE, O. In vitro transformation of immature hematopoetic cells by the P210 BCR/ABL oncogene product of the Philadelphia chromosome. Proc Natl Acad Sci, 1987, 84, p. 6558-6562.

23. GISHIZKY, ML., WITTE, ON. Initiation of deregulated growth of multipotent progenitor cells by bcr-abl in vitro. Science, 1992, 256, p. 836-839.

24. KANTARIJAN, HM., KRATINY, MJ., TALPAZ, M., et al. Chronic myleogenous leukemia in blast crisis. Analysis of 242 patients. Amer J Med, 1987, 83, p. 445-454.

25. HASFORD, J., PFIRRMANN, M., HEHLMANN, R., et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with Interferon alfa. J Natl Cancer Indy, 1998, 90, p. 850-858.

26. DRUKER, BJ., SAWYERS, CL., CAPDEVILLE, R., et al. Chronic myelogenous leukemia. Hematology (Am Soc Educ Program), 2001, p. 87-112.

27. Interferon alfa versus chemotherapy for chronic myeloid leukemia: A meta-analysis of seven randomized trials: Chronic myeloid Leukemia Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Indy, 1997, 98(21), p. 1616-1620.

28. BRANFORD, S., RUDZKI, Z., HARPER, A., et al. Imatinib produces significantly superior molecular responses compared to interferon alfa plus cytarabine in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase. Leukemia, 2003, 17, p. 2401-2409.

29. HUGHES, TP., KAEDA, J., BRANFORD, S., et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 2003, 349, p. 1423-1432.

30. HEHLMANN, R., HEIMPEL, H., HASFORD, J., et al. Randomized comparison of interferon-alpha with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. Blood, 1994, 84, p. 4064-4077.

31. STOETZER, OJ., HENDRICH, M., SALAT, C. Chronische myeloische Leukäemie - Terapie. Dtsch Med Wochenschr, 2002, 127, S. 2618-2620.

32. HOCHHAUS, A., BERGER, U., HEHLMANN, R. Therapie der chronischen myeloischen Leukäemie 2004. Dtscg Med Wochenschr, 2004, 129, S. 21222127.

33. RAYNAUD, FI., ORR, RM., GODDARD, PM., et al. Pharmacokinetics of G3139, a phosphorothioate oligodeoxynucleotide antisense of bcl-2, after intravenous administration or continuous subcutaneous infusion to mice. J Pharmacol Exp Ther, 1997, 281, p. 420-427.

34. WEBB, A., CUNNINGHAM, D., COTTER, F., et al. BCL-2 antisense therapy in patients with nonHodgkin lymphoma. Lancet, 1997, 349, p. 11371141.

35. OKABE, M., UEHARA, Y., MIYAGISHIMA, T., et al. Effect of herbimycin A, an antagonist of tyrosine kinase, on bcr/abl oncoprotein-associated cell proliferations: abrogative effect on the transformation of murine hematopoietic cells by transfection of a retroviral vector expressing oncoprotein P210bcr/abl and preferential inhibition on Ph1-positive leukemia cell growth. Blood, 1992, 80, p. 1330-1338.

36. FADERL, S., TALPAZ, M., ESTROV, Z., KANTARJIAN, HM. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy. Ann Intern Med, 1999, 131, p. 207. 37. PLATANIAS, LC., FISH, EN. Signaling pathways activated by interferons. Exp Hematom, 1999, 27, p. 1583.

38. GUILHOT, F., CHASTANG, C., MICHALLET, M., et al. Interferon alone in chronic myelogenous leukemia. French Chronic Myeloid Leukemia Study Group. N Engl J Med, 1997, 337, no. 4, p. 223-229.

39. BACCARANI, M., ROSTI, G., DE VIVO, A., et al. A randomized study of interferone-alpha versus interferon-alpha and low dose arabinosyl cytosine in chronic myeloid leukemia. Blood, 2002, 99, p. 15271535.

40. BUCHDUNGER, E., ZIMMERMANN, J., METT, H., et al. Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative. Cancer Res, 1996, 56, p. 100-104.

41. DRUKER, BJ., TAMURA, S., BUCHDUNGER, E., et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med, 1996, 2, p. 561-566.

42. BUCHDUNGER, E., CIOFFI, CL., LAW, N., et al. Abl protein-tyrosine kinase inhibitor STI571 inhibits in vitro signal transduction mediated by c-kit and plateletderived growth factor receptors. J Pharmacol Exp Ther, 2000, 295, p. 139-145.

43. DRUKER, BJ., TALPAZ, M., RESTA, DJ., et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 2001, 344, p. 1031-1037.

44. KANTARJIAN, H., SAWYERS, C., HOCHHAUS, A., et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med, 2002, 346, p. 645-652.

45. O'BRIEN, SG., GUILHOT, F., LARSON, RA., et al. Imatinib compared with interferon and lowdose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 2003, 348, p. 9941004.

46. DRUKER, BJ., SAWYERS, CL., KANTARJIAN, H., et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med, 2001, 344, p. 1038-1042.

47. SAWYERS, CL., HOCHHAUS, A., FELDMAN, E., et al. Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood, 2002, 99, p. 3530-3539.

48. TALPAZ, M., SILVER, RT., DRUKER, BJ., et al. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study. Blood, 2002, 99, p. 1928-1937.

49. HUGHES, TP., KAEDA, J., BRANFORD, S., et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 2003, 349, p. 1423-1432.

50. GAMBACORTI-PASSERINI, C., BARNI, R., LE COUTRE, P., et al. Role of alpha1 acid glycoprotein in the in vivo resistance of human BCR-ABL (+) leukemic cells to the abl inhibitor STI571. J Natl Cancer Indy, 2000, 92, p. 1641-1650.

51. GAMBACORTI-PASSERINI, C., LE COUTRE, P., ZUCCHETTI, M., D'INCALCI, M. Binding of imatinib by 1-acid glycoprotein. Blood, 2002, 100, p. 367368.

52. HEGEDUS, T., ORIFI, L., SEPRODI, A., et al. Interaction of tyrosine kinase inhibitors with the human multidrug transporter proteins, MDR1 and MRP1. Biochem Biophys Acta, 2002, 1587, p. 318-325.

53. MAHON, FX., BELLOC, F., LAGARDE, V., et al. MDR1 gene overexpression confers resistence to imatinib mesylate in leukemia cell line models. Blood, 2003, 101, p. 2368-2373.

54. GORRE, ME., MOHAMMED, M., ELLWOOD, K., et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science, 2001, 293, p. 876-880.

55. GAMBACORTI-PASSERINI, C., ROSSI, F., VERGA, M., et al. Differences between in vivo and in vitro sensitivity to imatinib of BCR-ABL positive cells obtained from leukemia patients. Blood Cells Mol Dis, 2002, 28, p. 361-372.

56. HOCHHAUS, A., KREIL, S., CORBIN, AS., et al. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy. Leukemia, 2003, 16, p. 2190-2916.

57. SCHINDLER, T., BORNMANN, W., PELLICENA, P., et al. Structural mechanism for STI571 inhibition of abelson tyrosine kinase. Science, 2000, 289, p. 1938-1942.

58. AZAM, M., LATEK, RR., DALEY, GQ. Mechanisms of autoinhibition and STI-571/imatinib resistance revealed by mutagenesis of BCR-ABL. Cell, 2003, 112, p. 831-843.

59. VON BUBNOFF, N., SCHNELLER, F., PESCHEL, C., et al. BCR-ABL gene mutations in relation to clinical resistance of Philadelphia-chromosome-positive leukaemia to STI571: a prospective study. Lancet, 2002, 359(9305), p. 487-491.

60. BRANFORD, S., RUDZKI, Z., WALSH, S., et al. High frequency of point mutations clustered within the adenosine triphosphate-binding region of BCR/ ABL in patients with chronic myeloid leukemia or Ph-positive acute lymphoblastic leukemia who developed imatinib (STI571) resistance. Blood, 2002, 99, p. 3472-3475.

61. BRANFORD, S., RUDZKI, Z., WALSH, S., et al. Detection of BCR-ABL mutations in patients with CML treated with imatinib is virtually always accompanied by clinical resistance, and mutations in the ATP phosphate-binding loop (P-loop) are associated with a poor prognosis. Blood, 2003, 102, p. 276-283. 62. ROCHE-LESTIENNE, C., SOENEN-CORNU, V., GRARDEL-DUFLOS, N., et al. Several types of mutations of the Abl gene can be found in chronic myeloid leukemia patients resistant to STI571, and they can pre-exist to the onset of treatment. Blood, 2002, 100, p. 1014-1018.

63. SHAH, NP., NICOLL, JM., NAGAR, B. Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia. Cancer Cell, 2002, 2, p. 117-125. 64. HOCHHAUS, A., KREIL, S., CORBIN, AS., et al. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy. Leukemia, 2002, 16, p. 2190-2196.

65. HOCHHAUS, A., LA ROSEE, P. Imatinib therapy in chronic myelogenous leukemia: strategies to avoid and overcome resistance. Leukemia, 2004, 18, p. 1321-1331.

66. AL-ALI, HK., HEINRICH, MC., LANGE, T., et al. High incidence of BCR-ABL kinase domain mutations and absence of mutations of the PDGFR and KIT activation loops in CML patients with secondary resistance to imatinib. Hematol J, 2004, 5, no. 1, p. 55-60.

67. SHAH, NP., TRAN, CH., LEE, FY., et al. Overriding Imatinib Resistance with a novel ABL Kinase Inhibitor. Science, 2004, 305, p. 399-401.

68. TAUCHI, T., OHYASHIKI, K. Molecular mechanism of resistance of leukemia to imatinib mesylate. Leukemia Research, 28S1 (2004), S39-S45.

69. PULSIPHER, MA., WOOLFREY, A. Nonmyeloablative transplantation in children. Current status and future prospects. Hematol Oncol Clin North Am, 2001, 15, p. 809-834.

70. McSWEENEY, PA., NIEDERWIESER, D., SHIRUZU, JA., et al. Hematopoetic cell transplantation in older patients with hematologic malignancies: Replacing high-dose cytotoxic therapy with graft-versustumor effects. Blood, 2001, 97, p. 3390-3400.

71. WEISINGER, F., SANDMAIER, BM., MALONEY, DG., et al. Decreased transfusion requirenments for patients receiving nonmyleoablative compared with convential peripheral blood stem cell transplants from HLA-identical siblings. Blood, 2001, 98, p. 35843588.

72. JUNGHANSS, C., BOECKH, M., CARTER, RA., et al. Incidence and outcome of cytomegalovirus infections following nonmyeloablative compared with myeloablative allogenic stem cell transplantation, a matched control study. Blood, 2002, 99, p. 19781985.

73. MACKINNON, S., PAPADOPOULOS, EB., PARABASI, MH., et al. Adoptive immunotherapy evaluating escalating doses of donor leukocytes for relapse of chronic myelogenous leukemia after bone marrow transplantation: Separation of graft-versusleukemia responses from graft-versus-host disease. Blood, 1995, 86, p. 1261-1268.

74. PORTER, DL., COLLINS, RH. Jr., SHPILBERG, O., et al. Long-term follow up of patients who achieved complete remission after donor leukocyte infusions. Biol Blood Marrow Transplant, 1999, 5, p. 253-261.

75. OR, R., SHAPIRA, MY., RESNICK, I., et al. Non-myeloablative allogenic stemm cell transplantation for the treatment of chronic myeloid leukemia in first chronic phase. Blood, 2003, 101, p. 441-445.

76. SANDMAIER, BM., HEGENBART, U., SHIZURU, JA., et al. Nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) from HLA-identical siblings for treatment of chronic myelogenous leukemia (CML): Induction of molecular remissions. Blood, 2001, 98, p. 371b.

77. CHAKRAVERTY, R., PEGAS, K., CHOPRA, R., et al. Limiting transplantation related mortality following unrelated donor stem cell transplantation by using a nonmyeloablative conditioning regimen. Blood, 2002, 99, p. 1071-1078.

78. BARTA, A., DENES, R., MASSZI, T., et al. Remarkably reduced transplant-related complications by dibromomannitol nonmyeloablative conditioning before allogenic bone marrow transplantation in chronic myeloid leukemia. Acta Haematol, 2001, 105, p. 64-70.

79. PULSIPHER, A. Treatment of CML in Pediatric Patients: Should Imatinib Mesylate (STI-571, Gleevec) or Allogenic Hematopoietic Cell Transplant Be Front-Line Therapy? Review, Pediatr Blood Cancer, 2004, 43, p. 523-533.

80. SLANÝ, J. Norma, normálnost. Prakt Lék, 1998, 78,1, s. 4-5.

**

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?