Chronická obstrukční plicní nemoc 2016. Otázky, odpovědi, trendy

SOUHRN

Nadále preferovaným způsobem léčby chronické obstrukční nemoci je inhalační podávání léků s výjimkou definovaných indikací perorálních protizánětlivých léků, jako jsou roflumilast či teofyliny. Novinkou je preference podávání léků s ultradlouhým působením jak v monoterapii, tak v lékových kombinacích, s tím, že možnost podávání dvakrát denně u indikovaných nemocných je rovněž možná. Dalším současným trendem je podávání léků v kombinaci.

KLÍČOVÁ SLOVA

CHOPN • preventabilita • léčitelnost • komorbidity • léky s ultradlouhodým působením • lékové kombinace

SUMMARY

Marel, M. Chronic obstructive pulmonary disease 2016. Questions, answers, trends Administering drugs in the form of inhalers remains the preferred mode of treatment of chronic obstructive pulmonary disease, with the exception of peroral anti-inflammatory drugs, such as roflumilast or theophylline. A new development is administering ultra-long-acting drugs, either as monotherapy or in combinations, with the possibility of administering some drugs twice per day in cases when this is indicated. Drug combinations are another current trend.

KEY WORDS

CHOPD • preventability • treatability • comorbidities • ultra-long-acting drugs • drug combinations

O chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) se napsalo v uplynulých letech množství článků v nejrůznějších periodikách. I pneumolog nezaobírající se pouze touto nemocí vnímá, že se témata často opakují a může vzniknout pocit, že snad bylo již vše řečeno. Myslím, že tomu tak není, a v tomto článku bych rád na základě popisu známých či prokázaných skutečností upozornil na trvající nejasnosti, pochyby či nezodpovězené otázky, které přetrvávají, a rovněž se pokusil o popsání současných trendů v léčbě stabilní formy této nemoci.

DEFINICE CHOPN A OTAZNÍKY S NÍ SPOJENÉ

Definice uvedená v českém doporučení pro léčbu stabilní CHOPN (DP CS)(1) i definice neustále inovované „strategie“ péče o nemocné s CHOPN v Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD 2016)(2) jsou dostatečně známé. Přesto uvedu jejich plné znění a kurzívou si dovolím označit jejich části, které ve mně vyvolávají otázky či mi nejsou zcela jasné a o kterých si myslím, že stojí za hlubší úvahu.
Podle českého doporučení je chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) léčitelný a preventabilní klinicky heterogenní syndrom s dominujícími plicními projevy a s různě vyjádřenými asociovanými komorbiditami. Plicní komponenta je spojena s obligátní přítomností ne zcela reverzibilní bronchiální

obstrukce, u které vyloučíme jinou příčinu. Bronchiální obstrukce vzniká postupně, v důsledku chronického, primárně neinfekčního zánětu dýchacích cest a plicního parenchymu. Patofyziologicky se jedná se o zánětlivou reakci geneticky predisponovaného organismu na dlouhodobou inhalační expozici škodlivým částicím a plynům. Mimoplicní postižení nacházíme zejména v kardiovaskulárním a muskuloskeletálním systému. Podle podobné definice CHOPN podle GOLD 2016 je CHOPN častou preventabilní a léčitelnou nemocí, která je charakterizovaná perzistující bronchiální obstrukcí, jež je obvykle progredující a je spojena se zesílenou chronickou zánětlivou odpovědí na škodlivé částice a plyny. Exacerbace a komorbidity přispívají ke zhoršování průběhu nemoci. Definice neužívá termín chronická bronchitida ani emfyzém.
Definice jsou dobře známé, roky je užíváme a již jsme si na jejich podobu „zvykli“. Nicméně, ruku na srdce, patří do definice ať již „heterogenního syndromu“ (podle DP CS) nebo „nemoci“ (podle GOLD) slova léčitelná a preventabilní? Kolik známe definic nemocí, kde by autor/ři pociťovali potřebu čtenářům sdělit, že jde skutečně o nemoc (nebo syndrom), která/ý je léčitelná/ý a kterou/ý lze předcházet? Lze si představit, že tato slova vložíme do definice jiných nemocí, například „tonzilitida je preventabilní a léčitelné zánětlivé onemocnění mandlí“. Proč nám u většiny (nebo všech?) definic onemocnění slůvka preventabilní a léčitelné nechybí a v této definici je přijímáme jako „normální“? Pátráním v PubMedu jsem zjistil, že v GOLD 2001 v definici slova o léčitelnosti a preventabilitě nejsou.(3) Stejná definice hovořící pouze o progredující a jen částečně reverzibilní obstrukci je i v následujících inovacích GOLD reportů GOLD 2002 a 2003.
Změna nastala v roce 2004, kdy byl publikován ATS/ERS Statement on COPD. Autoři kapitoly „Definition, diagnosis and staging“ byli B. R. Celli, R. Pauwels, G. L. Snider a poprvé v definici CHOPN použili výraz preventabilní a léčitelná nemoc. Následně vyšel v European Respiratory Journal(4) standard diagnostiky a léčby nemocných s CHOPN, ve kterém je v definici tento termín opět použit. Osobně si myslím, že expresivní a futuristická charakteristika nemoci je „dítě“ prof. Celliho. Pravděpodobně ho k myšlence včlenit do definic tuto inovaci vedly ty nejlepší úmysly. Chtěl změnit pohled na nemoc, která, ať jsme chtěli, nebo nechtěli, byla přijímána jako více či méně nepreventabilní (stárnutí, nikotinismus, chorobné symptomy se „nedají předejít“) jak ze strany nemocných, tak ze strany zdravotníků. Podobně jsme pohlíželi na možnosti léčby. Nemoc byla považována v podstatě za neléčitelnou, neb pomalu progreduje, ať děláme, co děláme (podáváme různé léky). Profesor Celli chtěl vizionářsky vzbudit o tuto nemoc zájem, chtěl vlít optimismus mezi milióny již nemocných nebo v budoucnu onemocnivších. Současně chtěl změnit přístup nás pneumologů k této nemoci. Sám si jako pamětník vzpomínám na situaci na plicních klinikách před rokem 1995. Na klinice byli vždy odborníci na plicní nádory, na tuberkulózu, na astma i na vcelku raritní onemocnění, jako byly plicní fibrózy. Když se nás přednosta kliniky zeptal, kdo se zabývá chronickou bronchitidou či plicní rozedmou, bylo ticho, tedy zajímali se o ni všichni a nikdo, možná byla CHOPN v pozadí zájmu právě pro tuto, tehdy obecnou, ač nevyslovenou, skepsi. O tom, že autorem adjektiv preventabilní a léčitelná je prof. Celli, mě rovněž přesvědčila jeho přednáška, kterou jsem slyšel na výroční konferenci ACCP/CHEST v Honolulu v roce 2011. Jeho vtip a osobní kouzlo z něj dělá jednoho z nejoblíbenějších řečníků na těchto konferencích a takový důraz, jaký on klade na dikci „preventable and treatable disease“, nemůže mít nikdo jiný než otec-stvořitel.
To, že si dovolím o těchto slovech jakožto integrální součásti celosvětově uznávané definice pochybovat, není ani opovážlivost, ani pohrdání autoritami, je to jen zamyšlení nad smyslem slov v definici a navíc z výše uvedeného čtenář mohl pochopit, že profesor Celli měl a má můj hluboký obdiv. Jak je to s preventabilností CHOPN? Víme, že CHOPN má i cca 10 % nekuřáků. Byli asi vystaveni jiným faktorům, než je tabákový kouř, tedy prachům a jiným plynům apod. Jsme si jisti, že by po přestěhování do oblasti bez znečištěného ovzduší nemoc u nich nevznikla? A jak je to s otázkou preventabilnosti díky ukončenému kouření? Víme, že u cca 20–50 % kuřáků vznikne během jejich života CHOPN. Pokud by nekouřili, jsme si jisti, že by tato nemoc u nich nevznikla? A jak je to s ovlivněním vlivu stárnutí?? Z autoptických studií víme, že mezi zemřelými nad 60 let byl emfyzém makroskopicky popsán u 32 %, mikroskopicky u populace zemřelých s průměrným věkem 71 let byl diagnostikován u 54 %.(5) Jaký je tedy podíl stárnutí na rozvoji CHOPN a jaký je podíl působení „škodlivin“ na vzniku CHOPN? Zůstává tedy i nadále otázka, jak by se snížil výskyt CHOPN po vyloučení vlivu kouře a prachů, tedy do jaké míry je preventabilní.
A jak je to s léčitelností CHOPN? Závěry všech dosud provedených studií se shodují v tom, že dnešní terapeutický arzenál dokáže zpomalit, ale nedokáže zastavit pokles plicních funkcí, viz např. výsledky studie UPLIFT. V této rozsáhlé, čtyři roky trvající studii nebyl potvrzen očekávaný pozitivní přínos dlouhodobě účinného anticholinergika (LAMA) na zpomalení snižování FEV1. Rozdíl v ročním poklesu FEV1 jak před, tak i po bronchodilataci mezi oběma skupinami (tiotropium vs. placebo) nebyl statisticky významný. Postbronchodilatační roční pokles FEV1 byl 40 ± 1 ml ve skupině nemocných s tiotropiem, ve skupině nemocných s placebem to bylo 42 ± 1 ml, p = 0,21.(6) Tedy decline FEV1 zastavit nedokážeme, ale podle výsledků mnoha klinických studií víme, že lze terapeuticky zlepšit plicní funkce, snížit počet exacerbací, zlepšit kvalitu života i omezit symptomy (dušnost). Lze tedy připustit, že slovo „léčitelná nemoc“ v definici je pravdivé popsání výsledku naší snahy zmírnit projevy onemocnění, které však dosud nedokážeme úplně vyléčit (Obr. 1).
V posledních pěti letech se stále více prosazuje myšlenka, že patogeneze CHOPN (převážně neutrofilní zánět) má i systémové důsledky a klade se proto důraz na včasné odhalení doprovázejících chorobných stavů, komorbidit. S tím lze souhlasit, avšak není jasné, do jaké míry jsou průvodní nemoci způsobené CHOPN samotnou a do jaké míry jsou způsobené vnějšími vlivy včetně stylu života nemocného a stárnutím. Patofyziologický vliv dysbalance mezi proteázami a anti-proteázami jistě narušuje ideální strukturu plicního parenchymu, ale jak mohou tyto změny přímo vyvolat depresi, kachexii, muskuloskeletální či kardiovaskulární komplikace, není zcela jasné. Napadají mě jiné možné souvislosti popsaných „komorbidit“. Nepochybně souvisí s kouřením, s omezením fyzických aktivit (dekondicí), nesprávnou výživou (nedostatek bílkovin, nadbytek alkoholu) a uvědoměním si nepříznivého vývoje svého zdravotního stavu. V uvedených definicích jsem zvýraznil tučně i označení CHOPN za nemoc či za syndrom. V první řadě se mi nezdá logické používat v našem doporučeném postupu(1) zkratku CHOPN, kde poslední „N“ značí nemoc, když o pár řadek níže v definici nazýváme tento chorobný stav syndromem… Pokud bych se mohl přiklonit k jednomu ze dvou výkladů „co je CHOPN“, pak se jednoznačně přikláním k termínu nemoc. Syndrom je termín označující seskupení symptomů. CHOPN ale tak, jak je chápána, není jen seskupením chorobných projevů, je to nemoc se vším všudy. Má veškeré charakteristiky nemoci, tedy jak patologicky změněnou stavbu (morfologii) plic, tak i zhoršené funkce, z nichž vyplývají zhoršená kvalita života, nemocnost (morbidita) a mortalita. Tedy za sebe hlasuji jednoznačně pro „nemoc“.
Pokud dále procházím definici CHOPN, tak se zastavím ještě u výrazu: perzistující bronchiální obstrukce, která je obvykle progredující. Tak jsme skutečně CHOPN vnímali ještě dosti nedávno, jistě před rokem 2011, ale je to skutečně tak? Pamatuji si na některé ze svých pacientů, kteří, ač v pokročilých stadiích (obvykle CHOPN IV), byli po mnoho let (i více než deset) stabilizovaní. Jejich ventilační parametry byly trvale „obstrukční“, ale spíše než s přibývajícím věkem kolísaly s interkurentními infekcemi, s ročním obdobím či s projevy jiných nemocí. Tedy nebyly progredující. Mám i takové pacienty, u kterých se po nasazení léčby ventilační parametry dostaly nad 80 %, znamenajících návrat k „normě“ (asi ne vždy šlo o Astma COPD Overlap Syndrom – ACOS). Proto jsem si s radostí přečetl výsledky studie ECLIPSE, která všechny tyto mé pochyby potvrdila na nejvyšší vědecké úrovni. Článek vyšel v New England Journal of Medicine v roce 2011.(7) Soubor nemocných s CHOPN, n = 2163, ve věku 40–75 let s deseti balíčkoroky kouření, s FEV1 pod 80 % a FEV1 FVC pod 0,7, sledovali po dobu tří let. Během studie byli všichni nemocní léčeni u svých odborníků, léčba se neměnila, šlo pouze o observační studii. Spirometrické hodnoty byly během tří let opakovaně měřeny a byl stanoven roční pokles FEV1. Průměrný pokles byl o 38 ml/rok. Jaké byly rozdíly ve zjištěném declinu FEV1 v celém souboru, ukazuje Obr. 2.
Populace nemocných se podle úrovně poklesu FEV1 dělila do několika podskupin. Třicet osm procent souboru mělo snížení FEV1 o více než 40 ml/rok. Podle mého názoru do této skupiny spadají „klasičtí“ nemocní s CHOPN „chovající se“ tak, jak „mají“, a tak, jak je to popsáno v definici CHOPN, ať již domácí, či podle GOLD. Třicet jedna procent nemocných mělo snížení FEV1 o 21–40 ml a 23 % mělo změnu FEV1 +/–20 ml/rok. Osm procent nemocných mělo dokonce roční nárůst FEV1 o více než 20 %. Navíc bylo potvrzeno, že nemocní s těžší formou CHOPN ztrácí méně ml FEV1 než nemocní s lehkou formou CHOPN (stadium II vs. IV, 35 vs. 25 ml/rok), a dále, že více se snižuje FEV1u kuřáků a u osob s exacerbací. Tak jak je to s perzistencí a obvyklou progresí? Je CHOPN skutečně perzistující a progredující u osob adekvátně léčených tak, jak byli všichni účastníci ECLIPSE? Zdá se, že minimálně u třetiny nemocných jejich obstrukce tyto charakteristiky nesplňuje. CHOPN je rozmanitou nemocí a lze očekávat, že u jedné třetiny se FEV1významně neměnila po dobu tří let studie. V této souvislosti nás musí napadnout otázka, jak je to s poklesem FEV1 u zdravých osob? Z práce publikované v AJRCCM(8) vyplývá, že v populaci zdravých nekuřáků bez plicních či kardiovaskulárních nemocí (n = 400) byl průměrný roční pokles FEV1 31 ml/rok a horní hranice normy byla stanovena na 101 ml/rok (!). Při pohledu na Obr. 2 lze odhadovat, že by tuto normu splnilo více než 90 % nemocných ze studie ECLIPSE. Asi jen neproveditelná studie, ve které by nemocní s CHOPN nebyli nijak léčeni (neetické – nemožné) a byli by sledováni dlouhodobě, by mohla objasnit „přirozený“ decline FEV1. V roce 2001 jsme publikovali výsledky retrospektivního sledování 52 nemocných s CHOPN. Třicet jedna z nich užívalo pravidelně kortikoidy (59,5 %). Průměrná doba mezi měřením FEV1 byla 5,5 roku. Během této doby jsme zjistili, že FEV1 u nich v průměru poklesla o 43 ml za rok. U 16 z 52 (30 %) se však během doby sledování FEV1 zvýšila v průměru o 70 ml. Pokles FEV1 koreloval s počty dní v nemocnici a s úrovní PaO2.(9) Soudím, že i tyto výsledky svědčí pro relativnost charakteristiky CHOPN jako nemoci s perzistující a obvykle progredující obstrukcí.

EPIDEMIOLOGIE CHOPN

Počty nemocných s CHOPN v současnosti narůstají jak ve světě, tak i v České republice. Celosvětová prevalence se udává od 6 % do 15 %, CHOPN získává pozornost i díky svým zdravotním důsledkům a ekonomické zátěži. V posledních letech je 3. nejčastější příčinou úmrtí v USA a 4. nejčastější v Kanadě.(10) Podle(11) a (12) lze celosvětově odhadovat, že z osob starších 40 let má až 19,6 % CHOPN stadium 1 (FEV1 ? 80 % n. h., FEV1/ FVC < 0,7) a cca 10 % z nich mají CHOPN stadium 2 nebo horší (FEV1/FVC < 0,7, FEV1 < 80 % náležitých hodnot, n. h.). Dalším známým faktem je poddiagnostikování CHOPN. Lze předpokládat, že až 60–85 % nemocných s CHOPN (nejčastěji mírné či střední intenzity) není diagnostikováno.(13) V České republice bylo v roce 2013 pro CHOPN jen na pneumologických pracovištích dispenzarizováno 268 609 nemocných (nárůst oproti roku 2008 byl o 71 000, tedy o cca 15 000 ročně).(14) Podle domácí, dnes již klasické studie Vondry v Praze 8, je prevalence CHOPN v České republice odhadována na 7,7 % populace.(15) Data o úmrtnosti na CHOPN v ČR, která máme k dispozici (rok 2013), jsou pravděpodobně ovlivněna faktem, že lékaři vyplňující úmrtní list uvádějí jako základní nemoc spíše jiné příčiny než CHOPN.(14) Na diagnózy J 41–44 zemřelo v uvedeném roce „pouze“ 2111 mužů (41/100 000) a 1338 žen (25/100 000), tedy celkem 3449 osob. Celková mortalita je tedy v ČR 32,4/ 100 000. Jaká je úmrtnost na CHOPN v USA, lze vyhledat na webu Centrum of Diseases Control.(16) Zde jsou i poslední údaje o úmrtnosti z roku 2010, kdy celková mortalita na CHOPN byla 40,8/100 000. Vývoj celkové mortality i mortality mužů a žen na CHOPN je na Obr. 3. Údaje o mortalitě v Evropě vykazují snižující se trendy. Podle(17) se v EU snížila mortalita na CHOPN mužů z 90/100 000 v roce 1994 na 61,3 v roce 2010 a u žen ve stejných letech z 27/100 000 na 25/100 000. Otázkou, jistě nejenom pro mě, zůstává, proč jsou údaje o mortalitě v České republice výrazně nižší. RIZIKOVÉ FAKTORY

Rizikové faktory jsou dobře známé, nejvýznamnějším z nich je bezesporu tabákový kouř, kterému se přičítá 70–80 % všech případů onemocnění. Dalšími rizikovými faktory jsou znečištění vzduchu polétavým prachem či jiným než tabákovým kouřem. Kdo a kolik procent z exponentů díky rizikovým faktorům onemocní, však není jasné.
Jaké je riziko vzniku CHOPN u nekuřáků a kuřáků, posuzovalo několik studií. Podle výsledků Copenhagen City Heart Study,(18) ve které bylo 8045 mužů a žen (s normálními spirometrickými hodnotami na začátku studie) sledováno 25 let, vznikla CHOPN (stadium 1–4 podle starší GOLD klasifikace) ve sledovaném období u 9 % žen nekuřaček a u 30 % kuřaček, u mužů nekuřáků v 6 % a u mužů kuřáků v 39 %. Podle studie Lundbacka publikované v roce 2003(19) je prevalence CHOPN ve věku nad 45 let podle kritérií GOLD 14 % a až 50 % „starších“ kuřáků onemocní CHOPN. Je zřejmé, že CHOPN onemocní nejčastěji osoby exponované rizikovým faktorům, které se negativním vlivům nedokáží ubránit. Obvyklým popisem této situace je, že k rozvoji přispívají „predispozice“ či „genetické vlohy“. I v této oblasti, pro mnohé z nás dosti neznámé, byly učiněny mnohé poznatky. V nedávno publikovaném sdělení autorů z Jižní Koreje(20) jsou popsány skupiny genů podílejících se na ovlivnění základních patogenetických mechanismů, jimiž jsou oxidativní stres, dysbalance mezi proteázami a antiproteázami, buněčná smrt a zánětlivá reakce na škodliviny. V současnosti jsou nejlépe poznané kandidátní geny pro CHOPN CHRNA3/5 (cholinergic nicotine receptor alpha 3/5) a IREB2 (iron regulatory binding protein 2) na chromosomu 15q25, HHIP (hedgehog-interacting protein) na chromosomu 4q31, FAM13A (family with sequence similarity 13, member A) na chromosomu 4q22 a AGER (advanced glycosylation end product-specific receptor) na chromosomu 6p21. Asociace těchto genů s CHOPN byla prokázána v mnoha studiích na různých populacích, avšak jejich přesná úloha v patogenezi není dosud přesně určena. Nezbývá než počkat na výsledky dalších genetických studií, jejichž cílem bude nalézt genetické podklady susceptibility i odolnosti k rizikovým vlivům. Zatím na otázku nemocných „proč právě já mám plicní rozedmu (CHOPN, záduchu „astma“), když kouřím jenom deset cigaret denně a soused, který kouří třicet cigaret, CHOPN nemá“ odpovídáme podobně jako před 50 či 100 lety – je to osud, smůla, vyšší vůle, náhoda. Zatím se zdá, že nejjistějším protektivním faktorem vzniku či progrese CHOPN je ukončení kouření.

SYMPTOMY, FENOTYPY CHOPN

Přestože jsou symptomy onemocnění dobře známé (a to nejenom zdravotníkům), je CHOPN diagnostikována pozdě. Soudím, že spíše než by šlo o pochybení ze strany lékařů, jde o podcenění symptomů nemocnými, kteří považují své obtíže za normální průvodní jev stárnutí. Nejčastějším „vzorem“ takového pacienta je kuřák, který po letech svého „normálního“ kašle pociťuje ztížené dýchání při námaze cca kolem 45.–50. roku. Jeho reakce na tyto pocity je obvykle taková, že se námaze vyhýbá, obtíže připisuje spíše „normálnímu“ stárnutí. Někteří kuřáci se snaží ukončit kouření, většinou s malým efektem, někteří vyhledají odbornou pomoc. Bludný kruh se začíná roztáčet, když se po padesátce přidá únava a ztráta svalové hmoty vedoucí k tomu, že nemocný maximálně omezuje svoje fyzické aktivity a teprve při akutní exacerbaci navštíví lékaře. Pokud jde o informovaného praktického lékaře, nespokojí se pouze s přeléčením respiračního infektu antibiotiky, ale následně pacienta odešle k odbornému vyšetření k pneumologovi. Ten po vyšetření plicních funkcí spolu se skiagramem hrudníku a řádně odebranou anamnézou (četnost exacerbací symptomy, COPD assesment test [CAT]) stanoví kategorii a fenotyp CHOPN. V současném DP (doporučeném postupu) pro CHOPN(1) jsou uvedeny následující fenotypy: bronchitický, emfyzematický, fenotyp častých exacerbací, překryvu CHOPN s astmatem, s kachexií a s bronchiektáziemi.
Výše uvádím, že je CHOPN diagnostikovaná pozdě. K tomuto závěru mne vedou jak moje zkušenosti z denní praxe na klinice, tak i údaje ve statistických ročenkách a literatuře. Ve zdravotnické statistice o činnosti oboru pneumologie a ftizeologie v roce 2012(21) lze nalézt, že dispenzarizovaní nemocní s CHOPN představují cca 2–2,5 % populace České republiky. Při všeobecně přijímaném odhadu 7% nemocnosti populace je zřejmé, že mnoho pacientů nebylo dosud diagnostikováno, nebo nenavštěvují pneumology. Nemocní s CHOPN v České republice jsou rozděleni do stadií CHOPN podle starší klasifikace následovně – lehké stadium zahrnuje 31 % postižených, středně těžké stadium 41 %, těžké 21 % a velmi těžké 8 %. Lze pouze spekulovat o tom, že by nemocných s lehčími formami CHOPN při včasnější diagnostice mohlo být více. Podle zahraničních literárních zdrojů(22) má v Holandsku CHOPN 10 % celé populace a z osob nad 45 let má tuto nemoc 26 %. Z nich je sledováno a adekvátně léčeno specialisty jen asi 25–50 %. Ve spolupráci s praktickými lékaři vyšetřili 201 kuřáků, kteří dosud neužívali žádné léky pro dechové obtíže. Dalšími vyšetřeními včetně spirometrie prokázali u 18 % z nich zatím nepoznanou CHOPN. Pokud tato „panenská“ populace zatím „zdravých“ kuřáků přiznala kašel, spirometrické známky obstrukce (FEV1/ FVC pod 70 %, FEV1 pod 80 %) mělo 27 % z nich. Obstrukční ventilační porucha se vyskytovala častěji i u osob s vyšším věkem, mělo ji 21 % z osob starších 40 let a z osob starších 60 let s kašlem ji nalezli u 48 %. Autoři závěrem soudí, že by se na možnost existující CHOPN mělo myslet u všech kuřáků, měla by se u nich indikovat spirometrie, rizikovým faktorem jsou vedle kouření i kašel a rostoucí věk.

KLASIFIKACE CHOPN

V současnosti nelze zpochybňovat nyní platnou klasifikaci CHOPN do čtyř kategorií A,B,C a D (nejenom podle spirometrie, ale i podle počtu exacerbací v uplynulém roce a intenzity symptomů), i když všichni víme, že se v praxi stále dosti používá starší dělení podle dobře známých spirometrických hodnot do čtyř stupňů. Liší se pouze jejich pojmenování. Ve statistikách UZIS(21) se setkáváme s hodnocením „střední CHOPN“ (II. stupeň), v jiných zdrojích se častěji užívá označení „ středně těžké“ CHOPN.(23)

LÉČBA CHOPN, SOUČASNOST A BUDOUCÍ TRENDY

Popis léčebných opatření u nemocných se stabilizovanou CHOPN je v našem DP(1) podle mého názoru logický, jednoduchý a odpovídá realné praxi. Léčebný plán je rozdělen do čtyř stupňů. První podmínkou úspěšné léčby je odstranění všech rizik, druhý stupeň je paušální použití bronchodilatační léčby, ve třetím stupni se léčba řídí fenotypy CHOPN (inhalační steroidy, PDE 4 inhibitory, dlouhodobé podání antibiotik, chirurgická či nechirurgická volumredukční léčba) a čtvrtý stupeň spočívá v léčení těžkých stavů (respirační insuficience) se zapojením dalších léčebných možností (kyslíková léčba, invazívní či neinvazívní ventilační podpora, plicní transplantace, péče o „end stage“ nemocné). Již od lehkých forem CHOPN má v léčbě své místo rehabilitace, a to nejenom zaměřená na dýchání.
Dříve, než se pokusím popsat, jaké jsou převládající trendy v dnešní léčbě stabilní CHOPN, je třeba se podívat do minulosti. Dnešní situace je odrazem léčebných zvyklostí (tradic) z posledních 15–20 let. Léčba, tak jak jsme ji poskytovali, vycházela z dřívějšího doporučení tzv. stupňovité léčby, která byla celkem jednoduchá a všichni (jak zdravotníci, tak naši nemocní) jsme si na ni rádi zvykli.
A jaká tedy byla léčba CHOPN v minulosti? Využívala tehdy dostupné léky a jejich kombinace. Historické milníky užívání anticholinergik, betamimetik a xantínů lze vidět na Obr. 4.(24) První neselektivní beta adrenergní agonista (AR) – isoproterenol – byl uveden do praxe po roce 1940, první selektivní, krátkodobě účinné beta2-mimetikum, fenoterol aj., byly používané před rokem 1970, dlouhodobě účinná beta2-mimetika salmeterol a formoterol byla uvedena na trh po roce 1980, ultradlouze účinná betamimetika (indakaterol) po roce 2010. Krátkodobě účinné anticholinergikum ipratropium bylo k dispozici po roce 1970, dlouhodobě účinné tiotropium pak v roce 2002. V roce 2010 bylo spektrum dlouhodobě účinných anticholinergik dále rozšířeno o látky, jako jsou glykopyrronium, aclidinium či umeclidinium. Aminofylin je užíván k léčbě nemocí s bronchiální obstrukcí od roku 1937.
Vývoj inhalačních kortikosteroidů (IKS) začal v roce 1960, kdy byl uveden na trh první inhalační kortikosteroid – beklometazon, pod obchodním názvem Becotide, s doporučeným dávkováním čtyři vdechy denně. U nás byl dostupný po roce 1972. Další historický vývoj IKS si již většina dnes dospělých pneumologů dobře pamatuje. Užívání IKS se rychle šířilo a s ním i spektrum IKS, které byly na trhu (fluticason, flunisolid, budesonid, ciclesonid). Jejich obliba jak mezi zdravotníky, tak nemocnými narůstala. Vedlejší efekty byly únosné, všichni pacienti byli opakovaně poučováni o nutnosti po inhalaci léku kloktat, maminkám se vysvětlovalo, že růst dětí je ovlivněn buď málo, nebo vůbec ne, pozornější nemocní si všímali pergamenové kůže či drobných podkožních sufuzí. Později, po uveřejnění výsledků velké studie TORCH, jsme se více obávali vzniku pneumonií při chronické léčbě IKS.(25) V dalším vývoji se v léčbě CHOPN dostaly do popředí zájmu tzv. fixní kombinace IKS a LABA. Nejznámnějšími byly bezesporu fluticason/salmeterol (SFC) a budesonid/formoterol, které se prosazovaly jak u astmatiků, tak zejména u nemocných s CHOPN. Indikačním kritériem měla být hodnota FEV1 pod 60 % n. h., která však nebyla překážkou předepisování těchto kombinací i pacientům s lehčími formami CHOPN. Tak se stalo předepisování fixních kombinací něčím, co by se dalo přirovnat (obrazně) ke kobercovým náletům na nemocné s CHOPN jakéhokoliv stadia. Od roku 2005 byla nejoblíbenější léčba středně těžkého nemocného s CHOPN fixní kombinace plus kombinace krátkodobě účinného betamimetika a anticholinergika. Pokud se stav nelepšil, přidávali jsme tiotropium (Spiriva, první registrace 17. 7. 2002). Tento stav se po několik let, cca do roku 2010, neměnil. Byla to klidná léta léčby stabilizované CHOPN bez revolučních změn.

PO ROCE 2010 NASTAL OBRAT

Od roku 2010 máme k dispozici první protizánětlivý lék pro nemocné s CHOPN, roflumilast (Daxas), za rok na to jsme mohli využívat první 24 hodin účinný (ultradlouze účinné betamimetikum, U-LABA) indakaterol (Onbrez Breezhaler), který byl dostupný od dubna 2011. Na podzim 2013 se objevilo nové ultradlouze působící anticholinergikum (U-LAMA) glykopyrronium (Seebri Breezhaler) a v lednu následujícího roku přibylo další anticholinergikum, účinné 12 hodin (LAMA) aclidinium – Bretaris Genuair.
O všech výše uvedených lécích, včetně nové aplikační formy osvědčeného tiotropia ve formě vlhké mlžiny (Respimat) pro nemocné s CHOPN, jsme opakovaně referovali v našich odborných časopisech.(26, 27, 28, 29, 30) Rozsáhlé studie zahrnující tisíce nemocných s CHOPN prokázaly u všech těchto nových léků efektivitu v ovlivnění plicních funkcí, zmírnění symptomů (dušnost), zlepšení kvality života při akceptovatelném výskytu nežádoucích účinků. Měli jsme náhle možnost vyběru léků pro své pacienty, eventuálně jsme je mohli podávat v kombinacích. Přibývalo informací o tom, že nejčastěji používané fixní kombinace obsahující inhalační steroidy mohou mít i závažné nežádoucí účinky. Ke změně dosud jednotného názoru na léčbu stabilní CHOPN („terapeutické stereotypy“) přispěly i další možnosti farmakoterapie, z nichž se staly rychle „populárními“ nové „fixní“ (častěji nazývané duální) kombinace bronchodilatačních léků LABA a LAMA.
První nám dostupnou duální kombinací bylo Ultibro Breezhaler (indakaterol/glykopyrronium) v květnu 2014, další byla duální kombinace Anoro (umeclidinium/vilanterol) v listopadu 2015 a od 1. dubna 2016 je k dispozici i duální kombinace Brimica Genuair a Duaklir Genuair (aclidinium/formoterol).
O rozsáhlém klinickém programu zkoušení Ultibra (Ignite s více než 10 000 nemocných) jsme referovali v dostupném domácím odborném tisku.(31) Na tomto místě lze pouze shrnout jeho výsledky, které potvrdily všechny očekávané přínosy této kombinace včetně rychlého nástupu účinku a ovlivnění všech sledovaných parametrů u nemocných s CHOPN. Rád bych se stručně zmínil o výsledcích dvou studií, které byly publikovány nedávno, a myslím, že z hlediska dalších trendů v léčbě CHOPN jsou důležité. První je studie Lantern.(32) V této studii byli sledováni nemocní se středně těžkou a těžkou CHOPN s jednou nebo bez akutní exacerbace v předchozím roce. Byli rozděleni do podskupin léčených Ultibrem vs. nemocní, kteří užívali fixní kombinaci salmeterol/fluticason 500/50 (SFC) po dobu 26 týdnů. Na konci studie nemocní na Ultibru měli významně lepší through FEV1 (měřenou před podáním ranní dávky) (? = 75 ml; p < 0,001) vs. nemocní na SFC i významně lepší hodnoty FEV1 do čtyř hodin po inhalaci (? = 122 ml; p < 0,001). Ve zlepšení symptomů, zlepšení kvality života i použití záchranné medikace byly oba léky podobné. Ve skupině nemocných s Ultibrem bylo pozorováno významně méně středně těžkých a těžkých exacerbací a třikrát méně pneumonií (0,8 % vs. 2,7 %). Výsledky potvrdily, že Ultibro je minimálně plnohodnotnou alternativou podání SFC u nemocných se středně těžkou až těžkou CHOPN bez exacerbací. V další studii QUANTIFY bylo Ultibro na podobné sestavě nemocných, bez exacerbace šest týdnů před zahájením studie (n = 934), porovnáno s volně podanou kombinací tiotropia a formoterolu (TIO + FOR).(33) Po 26 týdnech studie bylo zlepšení kvality života hodnocené podle dotazníku Nemocnice sv. Jiří (SGRQ) stejné, významně více nemocných na Ultibru dosáhlo klinicky významného zlepšení dušnosti (p = 0,033). Ultibro významně zlepšilo plicní funkce hodnocené podle FEV1 (p < 0,001) i FVC (p = 0,004) ve srovnání s nemocnými na TIO + FOR. Bylo prokázáno, že duální kombinace indakaterol/ glykopyrronium je noninferioritní v ovlivnění kvality života ve srovnání s volně podanou kombinací U-LAMA (tiotropium) a LABA (formoterol) a navíc významně zlepšilo i plicní funkce a zmenšila se dušnost.
Od 1. 11. 2015 můžeme předepisovat duální kombinaci U-LABA a U-LAMA umeclidinium/vilanterol, Anoro. V časopise CHEST byl v roce 2015 publikován přehledový článek o výsledcích 11 studií (n = 9609) zkoumajících účinnost i vedlejší efekty Anora jak s monokomponentami, tak s tiotropiem či s kombinací LABA/ IKS (SFC).(34) Do studií byli přijati nemocní se středně těžkou až těžkou CHOPN, průměrné FEV1 bylo 48 % náležitých hodnot (n. h.), studie trvaly od 12 do 52 týdnů. V pěti studiích bylo Anoro porovnáno s monoterapií umeclidiniem. Duální kombinace více zlepšila through FEV1 v průměru o 60 ml (p < 0,0001), více nemocných s Anorem dosáhlo klinicky významného zlepšení dušnosti, zlepšení kvality života a snížení počtu akutních exacerbací. Podobných výsledků bylo dosaženo při srovnání této duální kombinace se samotným vilanterolem 25 µg, zlepšení through FEV1 na konci studie bylo ještě větší, 110 ml (p < 0,0001). Na rozdíl od umeclidinia zlepšení kvality života vs. vilanterol nebylo statisticky významné. Nežádoucí účinky léčby se nelišily jak při podávání kombinace, tak monokomponent. Tři studie posoudily efekt Anora vs. tiotropium (TIO). Plicní funkce se zlepšily významně více při podání Anora (+ 90 ml, p < 0,0001). Anoro vs. TIO se nelišily v ovlivnění dušnosti, kvality života a v počtu exacerbací. Podobně ve třech studiích byla duální kombinace porovnána se SFC. I v tomto případě Anoro více zlepšilo plicní funkce (through FEV1 + 90 ml, p < 0,0001), v ostatních sledovaných parametrech se lékové modality nelišily (dušnost, kvalita života, exacerbace). V diskusi autoři vyzdvihují významné zlepšení plicních funkcí vs. monkomponenty i vs. TIO a SFC při výhodném bezpečnostním profilu kombinace. Od 1. dubna 2016 můžeme předepisovat novou duální kombinaci, která je u nás dostupná pod dvěma názvy – Brimica Genuair (Berlin Chemie) a Duaklir Genuair (Astra Zeneca), podávaná pomocí mnohodávkového práškového inhalátoru Genuair. Dovolím si proto o ní referovat ve větším rozsahu.
Tato kombinace využívá synergického působení rychle působícího osvědčeného formoterolu (LABA) a aclidinium bromidu (LAMA) podávaného 2krát denně. Podle současných světových doporučení lze LAMA a LABA podávat samostatně nebo v kombinaci symptomatickým nemocným s postbronchodilatační (post-BDT) hodnotou FEV1 60–80 % n. h., striktně jsou pak tyto léky doporučovány u symptomatických nemocných s post-BDT FEV1 pod 60 % n. h. LAMA nepřímo ovlivňují bronchokonstrikci blokádou účinku acetylcholinu, zatímco LABA přímo působí na beta2-adrenoreceptory a způsobují tak svalovou relaxaci. Působí tedy jiným mechanismem a jsou proto vhodnou léčbou u nemocných, kteří nemají svoji nemoc plně kontrolovanou při monoterapii.
Ve studiích fáze III, Augment a Acliform, byly posouzeny účinnost a bezpečnost této nové duální kombinace.
Studie AUGMENT(35) trvala 24 měsíců, nemocní (n = 1692) byli randomizováni do pěti skupin užívajících: aclidinium bromid/ formoterol 400/12 µg, aclidinium bromid/formoterol 400/6 µg, aclidinium bromid 400 µg, formoterol 12 µg a placebo. Zařazeni byli nemocní starší 40 let, kuřáci či exkuřáci s nejméně 10 balíčkoroky, s lehkou až těžkou CHOPN (FEV1/FVC < 70 % a FEV1 ? 30 % a < 80 % náležitých hodnot). Jiné dlouhodobě účinné bronchodilatátory než studijní medikace nebyly povoleny, povoleny ale byly inhalační steroidy a teofyliny. Uspořádání studie je znázorněno na Obr. 5.
Primárně sledovaným ukazatelem byly změny plicních funkcí (FEV1) měřené jednu hodinu po užití léků (postdose) a před jejich podáním (through FEV1) po 24týdenním podávání. Dále byla sledována kvalita života podle respiračního dotazníku podle nemocnice Sv. Jiří (SGRQ), změny dušnosti hodnocené podle Transitional Dyspnoe Indexu (TDI), užití záchranné medikace, výskyt denních a nočních symptomů a výskyt nežádoucích účinků léčby včetně kardiovaskulárních příhod. Navíc byla sledována i rychlost nástupu účinků definovaná jako zlepšení FEV1 o 15 % oproti výchozí hodnotě pět minut až tři hodiny po podání léku v den 1.
Ve 24. týdnu se zlepšila FEV1 měřená po podání dávky u obou fixních kombinací (400/12 i 400/6 µg) vs. aclidinium o 108 a 87 ml, (p < 0,05), oproti placebu byly významně zlepšené plicní funkce u všech skupin s aktivní léčbou (p < 0,0001). Během celé studie byly hodnoty FEV1 měřené po podání léků významně vyšší u skupin s lékovou kombinací vs. s monoterapií a placebem (Obr. 6). Analýza byla provedena pomocí smíšeného modelu opakovaných měření. Všechny aktivně léčené skupiny byly významně lepší než placebová skupina (p < 0,0001); *p < 0,05 vs. placebo; §p < 0,05 vs. aclidinium, formoterol a placebo D1, den 1; D4, den 4; ACL400 / FOR12 FDC, fixní kombinace aclidinium 400 ug a formoterol 12 ug; ACL400/FOR6 FDC, fixní kombinace aclidinium 400 ug a formoterolu 6 µg FEV1, usilovně vydechnutý objem za 1. vteřinu; LS – nejmenší čtverce.
Hodnota FEV1 měřená před podáním ranní dávky (through) byla ve 24. týdnu významně vyšší vs. formoterol (o 45 ml) pouze u kombinace AC/FOR 400/12, zlepšení po slabší dávce (o 26 ml) statistické významnosti nedosáhlo. Nástup účinku (mezi 5. minutou a 3. hodinou) byl u obou fixních kombinací rychlejší než po podání aclidinia a placeba jak v den 1, tak na konci studie ve 24. týdnu (p < 0,0001). Ve všech provedených měřeních nebyly zjištěny významné rozdíly mezi oběma fixními kombinacemi (FDC) (Obr. 7).
Významně více nemocných s oběma FDC a s formoterolem dosáhlo většího než 15% zvýšení FEV1 pět minut po podání než nemocní s aclidiniem (p < 0,0001) a placebem (p < 0,01).
Vedle změn plicních funkcí byla hodnocena i změna vnímané dušnosti u jednotlivých skupin účastníků studie. Výsledky jsou uvedeny v Obr. 8. Ve 24. týdnu významně menší dušnost pociťovali nemocní na obou kombinacích i na monoterapiích vs. placebo (p ? 0,001 a p ? 0,01). Rozdíly mezi kombinační léčbou a nemocnými na monoterapii (aclidinium a formoterol) nedosáhlo statistické významnosti. Vyšší procento nemocných dosáhlo ve 24. týdnu úrovně významného zlepšení dušnosti (TDI > 1) při kombinované léčbě i na monoterapii vs. placebo (p < 0,0001).
Kvalita života byla sledována podle respiračního dotazníku podle Nemocnice svatého Jiří (SGRQ). Ve 24. týdnu byla kvalita života významně zlepšena u nemocných na kombinaci léků i na monoterapii vs. u nemocných na placebu (p < 0,05). Stejně tak významně více nemocných na kombinační léčbě dosáhlo úrovně klinicky významné diference (-4 jednotky) oproti nemocným na placebu.
Užívání záchranné medikace bylo významně nižší u všech aktivně léčených skupin vs. nemocní na placebu (p < 0,0001). Numericky vyšší omezení této léčby bylo zaznamenáno u nemocných s oběma kombinacemi oproti nemocným na formoterolu. Statisticky lepší byly v tomto ohledu obě kombinace versus aclidinium (p < 0,01).
Symptomy CHOPN u nemocných byly hodnoceny podle dotazníku EXACT-RS (Respiratory Symptoms) (Obr. 9). Všichni nemocní na aktivní léčbě dosáhli zlepšení vs. nemocní na placebu (p < 0,01). Změny v průměrném denním výskytu symptomů oproti vstupním hodnotám byly při užívání kombinace aclidinium/formoterol FDC 400/12 µg numericky zlepšené proti monoterapiím, při užívání kombinace aclidinium/formoterol FDC 400/6 µg zlepšení vs. monoterapie dosáhlo statistické významnosti (p < 0,05).
Dále byl hodnocen výskyt nočních a časně ranních obtíží. Obě kombinace významně snížily výskyt nočních symptomů versus placebo, p < 0,01. Duální kombinace byly lepší v redukci nočních symptomů i vs. monoterapie, statistické významnosti však dosáhly změny jen u nemocných na aclidinium/formoterol FDC 400/6 µg versus na aclidiniu; p < 0,05. Podobně obě kombinace zlepšily ranní symptomy versus placebo. Na konci studie bylo dosaženo významného zlepšení těchto symptomů u nemocných s oběma fixními kombinacemi vs. aclidinium (p < 0,05), ale ne vs. formoterol.
Ve studii byla sledována i bezpečnost podávání fixní kombinace vs. monoterapie i placebo. Celkový výskyt nežádoucích účinků (AE) u nemocných s lékovou kombinací byl během studie stejný jako u nemocných s aclidiniem a numericky vyšší než u nemocných s formoterolem. Nebylo rozdílu ve výskytu AE mezi oběma „sílami“ fixní kombinace. Nejčastěji udávanou nežádoucí příhodou byl kašel a nazofaryngitida. Většinou se jednalo o lehké či středně těžké AE. Nebyly významné rozdíly v procentu odstoupivších ze studie pro AE mezi všemi skupinami nemocných (aclidinium/formoterol FDC 400/12 µg – 6,3 %, aclidinium/formoterol FDC 400/6 µg – 6,6 %, placebo – 6,3 %, aclidinium – 4,7 % a formoterol – 4,2 %). Nebylo významných rozdílů ani ve výskytu typických příznaků pro užívání anticholinergik, např. sucho v ústech se vyskytlo u nemocných na aclidinium/formoterolu 400/12 µg ve 2,4 %, při užívání aclidinia v 0,6 %. Z typických AE pro užívání beta2-mimetik byly při užívání aclidinium/formoterol 400/12 µg zjištěny kašel u 5,1 % a bolest hlavy u 4,8 %, zatímco u osob s formoterolem byly tyto příznaky u 3,0 a 3,6 %. Závažné AE jako např. pneumonie se vyskytly častěji u všech aktivně léčených skupin vs. placebo, ale rozdíly nedosáhly statistické významnosti. Kardiovaskulární AE (MACEs) byly zjištěny u 12 osob bez rozdílu mezi jednotlivými skupinami nemocných, všechny byly zhodnoceny jako „na léčbě nezávislé“, holterovská monitorace neprokázala žádný vliv léčby na EKG. Zemřelo celkem pět nemocných, jeden na léčbě kombinací aclidinium/formoterol 400/12 µg, tři ve skupině s aclidiniem a jeden s formoterolem, žádné úmrtí nebylo způsobeno léčbou.
V diskusi autoři vyzdvihují potenciaci obou typů dlouhodobě účinných bronchodilatancií a výhodu jejich podání v jednom inhalátoru, aniž by přitom bylo pozorováno více AE. Fixní kombinace ACL/FOR 400/12 µg dokázala více než aclidinium zlepšit plicní funkce hodnocené po podání dávky a zlepšit FEV1 před podáním ranní dávky (through) významněji než formoterol. Ve studii byly potvrzeny očekávané pozitivní efekty kombinace těchto léků, jak rychlý nástup účinku díky formoterolu, tak významné zlepšení plicních funkcí (aclidinium, formoterol). Během studie prokázaly fixní kombinace lepší bronchodilataci než oba samostatně podané léky, přičemž nevýznamně větší zlepšení bylo pozorováno po silnější dávce 400/12 µg. Oproti placebu bylo dosaženo klinicky významného zlepšení FEV1 měřené jednu hodinu po podání o více než 100 ml od začátku až do 24. týdne. Studie rovněž potvrdila rychlý nástup účinku, do pěti minut, zlepšení kvality života, snížení pocitu dušnosti i příznivý bezpečnostní profil. Tato fixní kombinace dokázala spojit již dříve známé efekty 2krát denně podaného aclidinia a formoterolu a významně zlepšila noční a časně ranní obtíže nemocných s CHOPN, zatímco zlepšení po samostatně podaných lécích statistické významnosti nedosáhlo. Autoři soudí, že tato nová kombinace je vhodnou udržovací dávkou pro nemocné se středně těžkou a těžkou CHOPN .
Ve stejném roce (2014) byly publikovány i výsledky studie ACLIFORM.(36) Tato šestiměsíční studie měla podobné uspořádání jako AUGMENT a měla i stejné cíle, tedy posoudit efektivitu stejných sil fixních kombinací aclidinium/formoterol (400/12 µg a 400/6 µg) s aclidiniem 400 µg, formoterolem 12 µg podávanými samostatně a s placebem. Hlavními výsledky byl průkaz lepší efektivity obou kombinací nejenom oproti placebu ale i vs. monoterapie. Ve 24. týdnu aclidinium/formoterol 400/12 µg a 400/6 µg významně zvýšily FEV1 měřený jednu hodinu po podání oproti aclidiniu o 125 ml a o 69 ml (p < 0,001) a FEV1 měřený před podáním ranní dávky (through) vs. formoterol o 85 ml a o 53 ml (p < 0,001 a p < 0,01). Obě kombinace, aclidinium/formoterol 400/12 µg a 400/6 µg, významně zmenšily dušnost měřenou pomocí transitional dyspnoe indexu (TDI) vs. placebo o1,29 a o 1,16 jednotky (p < 0,001). Více nemocných dosáhlo zlepšení o klinicky významnou úroveň čtyř jednotek při hodnocení kvality života podle SGRQ při léčbě aclidinium/ formoterol 400/6 µg než na placebu. Léčba byla dobře snášena, bezpečnostní profil fixní kombinace byl podobný jako při léčbě monoterapií či placebem. Stejně jako autoři studie AUGMENT i autoři studie ACLIFORM uzavírají, že obě „síly“ nové fixní kombinace mají významně lepší bronchodilatační efekt než léky podané v monoterapii, významně nemocným zmenšují dušnost vs. placebo, aniž by se zvyšoval výskyt nežádoucích účinků a lék doporučují nemocným se středně těžkou až těžkou CHOPN.
V polovině roku 2015 byly publikovány výsledky sdružené analýzy obou studií AUGMENT a ACLIFORM.(37) Celkem do ní bylo zařazeno 3394 nemocných. K výše uvedeným výsledkům přibyl i průkaz významného ovlivnění (snížení) počtu symptomů u osob s kombinací ACL/FOR 400/12 µg vs. placebo i vs. obě monoterapie a významné snížení výskytu akutních exacerbací CHOPN u osob s ACL/FOR 400/12 µg vs. placebo.
Na výročním kongresu Americké hrudní společnosti (ATS) v roce 2014 byly prezentovány další zajímavé výsledky týkající se kombinace aclidinium/formoterol.
V prvním posteru, o kterém se zmíním,(38) byly uvedeny výsledky dlouhodobého sledování pěti skupin nemocných ze studie AUGMENT (ACL/FOR 400/12 µg a 400/6 µg, ACL 400 µg a formoterol 12 µg a placebo) po skončení studie až do 52. týdne, tedy dalších 28 týdnů. Do této „prodloužené fáze“ studie postoupil 921 nemocných. Hodnoty plicních funkcí měřených jednu hodinu po podání udržely dosažené rozdíly na stejné úrovni po celou dobu sledování, obě fixní kombinace a monoterapie byly významně lepší než placebo v rozsahu 156 ml (formoterol) až 299 ml (ACL/FOR 400/12 µg), p < 0,0001. Obě fixní kombinace předčily v tomto ukazateli i obě monoterapie (p < 0,05) (Obr. 10). Po celou dobu byly hodnoty post dose FEV1 numericky lepší po dávce FDC 400/12 µg než po dávce 400/6 µg.
Podobně byly fixní kombinace i monoterapie lepší v hodnocení through FEV1 (měřené před podáním ranní dávky) než placebo. FDC aclidinium 400 µg/formoterol 12 µg byla od 4. týdne do 24. týdne lepší než formoterol, zatímco slabší kombinace 400/6 byla lepší pouze v den 4 a ve 4. a 18. týdnu (p < 0,05). Obě síly kombinace tuto hodnotu významně zlepšily i proti aclidiniu, a sice v den 4 a silnější dávka 400/12 µg i ve 12. týdnu (p < 0,01). Numericky vyšší hodnoty tohoto ukazatele byly ve studii dosaženy po kombinaci 400/12 µg vs. 400/6 µg. Obě síly fixní kombinace i v prodloužené fázi sledování do 52. týdne významně zlepšily dušnost. Oproti placebu významně více nemocných na fixních kombinacích a na aclidiniu (ne na formoterolu) dosáhlo klinicky významného zlepšení TDI o více než jednu jednotku. Autoři uzavírají, že i dlouhodobé výsledky sledování nemocných randomizovaných do pěti skupin prokazují, že léková kombinace významně a trvale zlepšuje plicní funkce a dušnost u nemocných s CHOPN, přičemž lepších výsledků dosáhla kombinace s vyšší dávkou formoterolu 12 µg. Nová fixní kombinace má dobrý bronchodilatační efekt a dokáže příznivě ovlivnit symptom dušnosti, a je tedy indikovaná u nemocných se středně těžkou až těžkou CHOPN. Druhý poster uvedl výsledky 52 týdnů trvající studie, kdy byla dlouhodobě sledována bezpečnost podání fixní kombinace ACL/FOR 400/12 µg vs. monoterapie formoterolem 12 µg.(39) Randomizováno bylo 590 nemocných starších 40 let, s FEV1 ? 30 % a < 80 %, kuřáci či exkuřáci, povolenou medikací byly inhalační nebo perorální kortikoidy (do 10 mg/den) a teofyliny, záchranou medikací byl salbutamol. Během studie byly numericky četnější nežádoucí účinky (AE) u nemocných s kombinací léků vs. s monoterapií s formoterolem (71,4 % vs. 65,7 %).
Vážné nežádoucí účinky léčby a odstoupení ze studie bylo v obou skupinách nemocných stejné, podobně jako byl stejný výskyt závažných kardiovaskulárních AE (MACE). Během studie zemřelo šest nemocných, žádná smrt nebyla v souvislosti s podávanou léčbou. Nejčastější AE jsou uvedeny v Tab.
Během studie byly měřeny i plicní funkce, through FEV1 byl na konci 52. týdne u nemocných s fixní kombinací o 81,5 ml vyšší než u nemocných s formoterolem (p < 0,05). I tato studie potvrdila příznivé ovlivnění plicních funkcí vs. monoterapie LABA a příznivý bezpečnostní profil, kdy AE se vyskytly v podobném počtu po obou léčebných modalitách.
Výše uvedené studie potvrdily výhody spojení dvou již osvědčených bronchodilatačních léků v nové duální kombinaci s názvy Brimica Genuair a Duaklir Genuair. Tato kombinace má velmi rychlý nástup účinku i dostatečnou bronchodilatační schopnost vedoucí ke zlepšení symptomů a kvality života nemocných s CHOPN. Ve sdružené analýze studie AUGMENT a ACLIFORM byla prokázaná i schopnost kombinace ACL/FOR 400/12 µg snížit počet akutních exacerbací vs. placebo. Kombinace se podává 2krát denně pomocí mnohodávkového inhalátoru Genuair. Tato nová léková kombinace vhodně rozšíří spektrum již dnes dostupných bronchodilatans patřících mezi „paušální“ léčbu CHOPN. Indikační šíře by dle nové klasifikace měla zahrnovat nemocné v kategorii B až D, speciální podskupinou nemocných vhodných k této léčbě by pak mohli být nemocní, kterým nevadí podávání 2krát denně, udávají častější noční či ranní příznaky a kteří ocení rychlý nástup účinku srovnatelný s užitím klasické záchranné medikace.
Z výše uvedeného vyplývá, že máme dostatek argumentů pro používání moderních duálních kombinací. Zatím byla potvrzena jejich účinnost u nemocných s jednou či bez akutní exacerbace v uplynulém roce (studie Lantern). V brzké době se dočkáme i výsledků studie FLAME, do které byli zařazeni častí exacerbátoři (tedy populace nemocných tradičně považovaných za indikační skupinu pro kombinaci s IKS).

KTERÁ Z KOMBINACÍ LABA A LAMA JE LEPŠÍ?

Dosud nemáme studie posuzující přímo (head to head) různé duální kombinace vzájemně mezi sebou. Proto se pokusili Schlueter a spol. zhodnotit rozdíly v efektivitě všech dosud existujících duálních kombinací (i u nás dosud nedostupných, jako je například tiotropium + olodaterol 5/5µg) pomocí metody s názvem Bayesian network meta-analysis (NMA).(40) Do analýzy zadali výsledky z 27 klinických studií s 30 371 nemocnými, ve kterých byly duální kombinace posuzovány podle ovlivnění through FEV1, kvality života hodnocené dle SGRQ, dušnosti hodnocené podle Transition Dyspnoe Indexu, podle výskytu středně těžkých a těžkých exacerbací, odstoupení ze studie a výskytu nežádoucích účinků. Závěr jejich snažení přinesl očekávatelný výsledek, a sice že všechny dosud existující kombinace LABA/LAMA či U-LABA/U-LAMA jsou stejně efektivní a stejně bezpečné.

KOLIK NEMOCNÝCH MÁ IKS?

Z výše uvedeného přehledu je jasné, že jsme v léčbě CHOPN prošli dlouhodobým vývojem od prvotního používání převážně úlevových léků, krátkodobě účinných betamimetik a anticholinergik (SABA, SAMA), přes indikace jejich kombinací (SABA/ SAMA), následným využíváním dlouhodobě účinných LABA či LAMA až k hojně rozšířené léčbě IKS, podávaných většinou ve formě fixních kombinací. Ačkoli podle GOLD doporučení by měli dostávat IKS jen nemocní se středně těžkou až těžkou obstrukcí (FEV1 pod 50 %) s rizikem častých exacerbací (kategorie C a D) a fenotypem ACOS, víme, či tušíme, že na IKS je nemocných s CHOPN podstatně více. Kolik nemocných užívá IKS, se lze dozvědět z domácích i zahraničních studií.
Ve studijní populaci ECLIPSE(7) z 2163 nemocných s průměrnou hodnotou FEV1 48 % užívalo IKS 72 %. LABA 68 % a LAMA 48 %. Podle Samy Suissa z Centra pro klinickou epidemiologii z Montrealu užívá v současnosti 70–85 % nemocných s CHOPN IKS.(41) Podle Andrea Rossi a spol.(42) jsou IKS podávány nemocným již při lehkých formách CHOPN. Podle databáze reálně předepisovaných léků ve světě má IKS 38,8 % pacientů v kategorii GOLD A a 51,8 % nemocných v kategorii B, ačkoli je dobře známo, že tato léčba zvyšuje riziko nežádoucích účinků. Kromě již zmíněné pneumonie uvádí i zvýšené riziko tuberkulózy, diabetu, katarakty a osteoporózy. Proto soudí, že by nemocní s nízkým rizikem exacerbací měli užívat jiné léky než IKS. V jejich studii INSTEAD posoudili možnost vysadit IKS a nahradit je monoterapií U-LABA. Do studie byli zařazeni nemocní se středně těžkou CHOPN (FEV1 nad 50 %), kteří v minulosti užívali IKS delší dobu než tři měsíce a neměli v uplynulém roce akutní exacerbaci. Celkem 581 nemocných randomizovali na pokračování léčby SFC nebo na užívání U-LABA, indakaterolu. Studie potvrdila, že nedošlo k významné změně ventilačních funkcí, ani se nezhoršila dušnost či kvalita života. Autoři uzavírají, že nemocným se středně těžkou CHOPN, kteří neměli v uplynulém roce akutní exacerbaci CHOPN, lze vysadit IKS a nahradit jej U-LABA, aniž by došlo ke zhoršení plicních funkcí. Ostatní doklady o možnosti „step down“ v léčbě CHOPN lze najít v dříve publikovaném sdělení(43) v časopisu Studia pneumologica.

JAKÉ JSOU SOUČASNÉ TRENDY V LÉČBĚ STABILIZOVANÉ CHOPN?

Je nesporné, že v první řadě je třeba omezit či ukončit expozici rizikovým faktorům, zanechat kouření, snížit znečištění zevního prostředí a denně pravidelný pohyb. Je rovněž jasné, že i nadále preferovaným způsobem léčby je inhalační podávání léků s výjimkou definovaných indikací perorálních protizánětlivých léků, jako jsou roflumilast či teofyliny. Novinkou je preference podávání léků s ultradlouhým působením, jak v monoterapii, tak v lékových kombinacích, s tím že možnost podávání dvakrát denně u indikovaných nemocných je rovněž možná. K určení, které léky na CHOPN by měly být preferovány, proběhlo mnoho studií, ne vždy s jednoznačným určením výhodnosti jedné modality oproti druhé. Tak například ačkoli indakaterol (U-LABA) prokázal, že dokáže zlepšit plicní funkce lépe než LABA (formoterol) i lépe než fixní kombinace SFC, studie INHANCE,(44) nedokázal přiznivě ovlivnit výskyt exacerbací ve srovnání s tiotropiem, studie INVIROGATE.(45) Podobný výsledek, větší snížení exacerbací při podávání LAMA než LABA, přinesla i studie POET (TIO vs. salmeterol), kdy se riziko exacerbací u nemocných s tiotropiem snížilo o 17 %.(46) Zdá se tedy, že U-LAMA jsou v ovlivnění rizika akutních exacerbací (ne zcela jasným způsobem) účinnější než U-LABA/LABA.
Rozšiřuje se spektrum dostupných léků, k dříve známým U-LAMA přibyly glykopyrronium, umeclidinium a aclidinium bromid, podávané dvakrát denně. Ve schopnosti omezit exacerbace jsou podobně efektivní jako tiotropium (studie SPARK).(47) Dalším současným trendem je podávání léků v kombinaci. Je dobře známo, že při nedostatečném efektu jednoho bronchodilatačního léku je lepší přidat jiný bronchodilatátor než zvyšovat dávku již nasazeného. Podle očekávání mají duální kombinace výborný bronchodilatační efekt. Otázkou zůstává, zda tento efekt vždy příznivě ovlivňuje i dušnost a výskyt exacerbací. Tak například ve studii Decramera a spol.(48) i přes pozitivní ovlivnění plicních funkcí kombinací umeclidinium/vilanterol se tento pozitivní efekt neprojevil ve zlepšení dušnosti ani ve snížení počtu exacerbací či zlepšené toleranci fyzické zátěže vs. TIO. Do úvahy o možnostech léčby CHOPN je dobré vzít i podávání antibiotik častým exacerbátorům s opakovanými respiračními infekty, možnost podávání protizánětlivé léčby roflumilastem a možnost step down léčby spočívající ve vysazení IKS a jeho nahrazení duální kombinací bronchodilatačních léků.
Na závěr bych rád uvedl trendy budoucího vývoje léčby CHOPN tak, jak je definoval Peter Calverley v článku publikovaném

v roce 2015.(49)

1. Symptomatičtí nemocní se špatnými plicními funkcemi a častými exacerbacemi potřebují intenzívnějí léčbu, včetně léčby protizánětlivé.
2. Dlouhodobě účinné inhalační léky jsou účinné a bezpečné, přičemž monoterapie LAMA skýtá větší benefit než monoterapie LABA.
3. Přidání dalšího bronchodilatačního léku k jinému zlepšuje plicní funkce, klinický efekt tohoto zjištění dosud není přesně zhodnocen.
4. IKS snižují riziko exacerbací, méně významně zlepšují plicní funkce. Jsou pravděpodobně více efektivní u nemocných s více než 2 % eozinofilů v periferní krvi a s anamnézou astmatu (ACOS?). Riziko vzniku pneumonie je nejvyšší při podávání fluticasonu, klinický dopad tohoto zjištění zůstává nejasný. 5. Jiná léčba spočívající v dlouhodobém podání antibiotok či v podávání perorálního inhibitoru fosfodiesterázy IV by měla být zvážena, pokud není CHOPN jinou léčbou „kontrolována“. 6. Léčba stabilizované CHOPN, podobně jako léčba astmatu, může být modifikována (snížena) podle stavu nemocného a odpovědi na dosavadní léčbu.

Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví ČR) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 (FN MOTOL).
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. Doporučený postup ČPFS pro diagnostiku a léčbu stabilní CHOPN. www.pneumologie. cz 2. http://www.goldcopd.org/ 3. PAUWELS, RA., BUIST, AS., CALVERLEY, PM., et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/ WHO Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop Summary. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 163, p. 1256–1276.
4. CELLI, BR., MACNEE, W., and committee members. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J, 2004, 23, p. 932–946.
5. MAREL, M., KOUBKOVA, L., KOVARIKOVA, Z., et al. Lung cancer, pulmonary emphysema and pleural effusion: An autopsy study. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub, 2015, 159, p. 642–647.
6. DONALD, P., TASHKIN, M., CELLI, BR., et al. A 4-Year Trial of Tiotropium in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med, 2008, 359, p. 1543–1554.
7. JORGEN VESTBO, LD., EDWARDS, P., SCANLON, D., et al. Changes in Forced Expiratory Volume in 1 Second over Time in COPD. N Engl J Med, 2011, 365, p. 1184–1192. 8. KRETSCHMAN, D., GAO, W., DUPUIS, J., et al. Rate Of FEV1 Decline In Healthy Adults: Defining The Upper Limit Of Normal In The Framingham Heart Study. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 185, A 2056.
9. MAREL, M., REISOVÁ, M., PEKÁREK, Z., et al. Sledování vývoje chronické obstrukční plicní nemoci u ambulantních pacientů. Studia pneumologica, 2001, 61, s. 80–87.
10. CRINER, GJ., BOURBEAU, J., DIEKEMPER, RJ., et al. Prevention of Acute Exacerbations of COPD: American College of Chest Physicians and Canadian Thoracic Society Guideline. Chest, 2015, 147, p. 894–942.
11. METHVIN, JN., MANNINO, DM., CASEY, BR. COPD prevalence in southeastern Kentucky: the burden of lung disease study. Chest, 2009, 135, p. 102–107.
12. MARCHETTI, N., CRINER, GJ., ALBERT, RK., et al. Preventing Acute Exacerbations and Hospital Admissions in COPD. Chest, 2013, 143, p. 1444–1454.
13. MOREIRA, GL., MANZANO, BM., GAZZOTTI, MR., et al. PLATINO, a nine-year follow-up study of COPD in the city of Sao Paulo, Brazil: the problem of underdiagnosis. J Bras Pneumol, 2014, 40, p. 30–37.
14. Tuberkulóza a respirační nemoci 2013. UZIS 2013.
15. VONDRA, V., MALÝ, M. Prevalence chronické obstrukční plicní nemoci. Stud Pneumol Phtiseol, 2004, 64, p. 172–178.
16. http://www.cdc.gov/copd/data.htm 17. LÓPEZ-CAMPOS, JL., RUIZ-RAMOS, M., SORIANO, JB. Mortality trends in chronic obstructive pulmonary disease in Europe, 1994-2010: a joinpoint regression analysis. Lancet Respir Med, 2014, 2, p. 54–62.
18. LOKKE, A., LANGE, P., SCHARLING, H., et al. Developing COPD: a 25 year follow up study of the general population. Thorax, 2006, 61, p. 935–939.
19. LUNDBÄCK, B., et al. Not 15 but 50% of smokers develop COPD? Report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Studies. Respir Med, 2003, 97, p. 115–122. 20. WOO, JK, SANG, DL. Candidate genes for COPD: current evidence and research. Int J Chron Obst Pul Dis, 10, pp. 2249—2255.
21. Aktuální informace 20, Činnost oboru pneumologie a ftizeologie v roce 2012. UZIS.
22. VAN SCHAYCK, CP., LOOZEN, JMC., WAGENA, E., et al. Detecting patients at a high risk of developing chronic obstructive pulmonary disease in general practice: cross sectional case finding study. BMJ, 2002, 324, p. 1370.
23. PAUK, N. Současné možnosti diagnostiky a léčby CHOPN. Postgraduální medicína, 2011, 6, s. 635–643.
24. CAZZOLA, M., PAGE, CP., et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacol Reviews, 2012, 64, p. 450–504.
25. CALVERLEY, PM., ANDERSON, JA., CELLI, B., FERGUSON, GT., JENKINS, C., JONES, PW., YATES, JC., VESTBO, J., for the TORCH investigators. Efficacy of salmeterol and fluticasone propionate on mortality in chronic obstructive pulmonary disease: the TORCH survival trial. N Engl J Med, 2007, 356, p. 775–789.
26. MAREL, M. Nové možnosti léčby chronického zánětu spojeného s CHOPN. Medicina po promoci, 2011, 12, s. 19–23.
27. MAREL, M. Nové anticholinergikum glykopyrronium v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci. Stud Pneumol Phthiseol, 2013, 73, s. 11–16.
28. MAREL, M. Aclidinium bromid – nové dlouhodobé účinné anticholinergikum. Stud Pneumol Phthiseol, 2013, 73, s. 133–146.
29. MAREL, M. Bezpečnost tiotropia ve formě vlhké mlžiny (inhalátor Respimat) prokázána studií Tiospir. Stud Pneumol Phthiseol, 2013, 73, p. 210–214.
30. KOBLÍŽEK, V. Indakaterol maleát – nové léčivo pro nemocné s chronickou obstrukční plicní nemocí. Remedia, 2010, 4, s. 250–252.
31. MAREL, M. Duální bronchodilatace – nový přístup v léčbě CHOPN. Medicína po promoci, 2014, 15, s. 80–86.
32. NANSHAN ZHONG, CHANGZHENG WANG, XIANGDONG ZHOU. LANTERN: a randomized study of QVA149 versus salmeterol/fluticasone combination in patients with COPD. Int J COPD, 2015, 10, p. 1015–1026.
33. BUHL, R., GESSNER, CH., SCHUERMANN, W., et al. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with the free combination of once-daily tiotropium plus twice-daily formoterol in patients with moderate-to-severe COPD (QUANTIFY): a randomised, non-inferiority study. Thorax, 2015, 70, p. 311–319.
34. GUSTAVO, J., NEFFEN, RH. A Systematic Review of the Efficacy and Safety of a Fixed-Dose Combination of Umeclidinium and Vilanterol for the Treatment of COPD. CHEST, 2015, 148, p. 397–407.
35. D’URZO1, A., RENNARD, SI., KERWIN, EM. Caracta on behalf of the AUGMENT COPD study investigators: Efficacy and safety of fixed-dose combinations of aclidinium bromide/formoterol fumarate: the 24-week, randomized, placebo-controlled AUGMENT COPD study. Respiratory Research, 2014, 15, p. 123.
36. SINGH, D., JONES, PW., BATEMAN, ED., et al. Efficacy and safety of aclidinium bromide/formoterol fumarate fixed-dose combinations compared with individual components and placebo in patients with COPD (ACLIFORM-COPD):a multicentre, randomised study. BMC Pulmonary Medicine, 2014, 14, p. 178.
37. BATEMAN, ED., CHAPMAN, KR., SINGH, D., et al. Aclidinium bromide and formoterol fumarateas a fixed-dose combination in COPD: pooled analysis of symptoms and exacerbations fromtwo six-month, multicentre, randomised studies (ACLIFORM and AUGMENT). Respiratory Research, 2015, 16, p. 92.
38. D‘URZO, AD., RENNARD, SI., ERWIN, EM., et al. Efficacy Of Fixed-Dose Combination Aclidinium Bromide/Formoterol Fumarate On Bronchodilation Over 1 Year: AUGMENT COPD Extension Trial In Patients With Moderate To Severe COPD. LAC 36. Am J Respir Crit Care Med, 2014, 189, A6006.
39. MAKE, BJ., DONOHUE, WS., et al. Lung Function And Safety Of Aclidinium Bromide/Formoterol Fumarate Fixed-Dose Combination: Results Of A 1-Year Trial In Patients With COPD. LAC 32. Am J Respir Crit CareMed, 2014, 189, A6010.
40. SCHLUETER, M., GONZALEZ-ROJAS, N., BALDWIN, M., et al. Comparative efficacy of fixed-dose combinations of long-acting muscarinic antagonists and long-acting ??2-agonists: a systematic review and network meta-analysis. Ther Adv Respir Dis, 2016, pii: 1753465815624612.
41. SUISSA, S., ROSSI, A. Weaning from inhaled corticosteroids in COPD: the evidence. Respir J, 2015, 46, p. 1232–1235.
42. ROSSI, A., VAN DER MOLEN, T., DEL OLMO, R., et al. INSTEAD: a randomised switch trial of indacaterol versus salmeterol/fluticasone in moderate COPD. Eur Respir J, 2014, 44, p. 548–1556.
43. MAREL, M. „Step down“ v léčně nemocných s chronickou obstrukční plicní nemocí. Stud Pneumol Phthiseol, 2015, 75, s. 63–68.
44. DONOHUE, JF., FOGARTY, C., LÖTVALL, J., et al.; INHANCE Study Investigators. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 182, p. 155–162.
45. DECRAMER, ML., CHAPMAN, KR., DAHL, R., et al.; INVIGORATE Investigators. Once-daily indacaterol versus tiotropium for patiens with severe chronic obstructive pulmonary disease (INVIGORATE): a randomised, blinded, parallel-group study. Lancet Respir Med, 2013, 1, p. 524–533.
46. VOGELMEIER, C., HEDERER, B., GLAAB, T., et al.; POET-COPD Investigators. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med, 2011, 364, p. 1093–1103.
47. WEDZICHA, JA., DECRAMER, M., FICKER, JH., et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med, 2013, 1, p. 199–209.
48. DECRAMER, M., ANZUETO, A., KERWIN, E., et al. Efficacy and safety of umeclidinium plus vilanterol versus tiotropium, vilanterol, or umeclidinium monotherapies over 24 weeks in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from two multicentre, blinded, randomised controlled trials. Lancet Respir Med, 2014, 2, p. 472–486. 49. CALVERLEY, P., BLUES, B. New Pharmacotherapeutic Approaches for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Semin Respir Crit Care Med, 2015, 36, p. 523–542. e-mail: miloslav.marel@fnmotol.cz

Tab. Nežádoucí efekty léčby FDC 400/12 ??g a formoterol 12 ??g

n (%) FDC n = 400/392 12 formoterol n = 198 12 ??g
infekce močového traktu 26 (6,6) 11 (5,6)
nazofaryngitida 25 (6,4) 9 (4.5)
úzkost 23 (5,9) 5 (2,5
sinusitida 20 (5,1) 11 (5,6)
infekce respiračního traktu 18 (4,6) 12 (6,1)
kašel 10 (2,6) 10 (5,1)
nauzea 7 (1,8) 11 (5,6)
Podle(39)

O autorovi| Prof. MUDr. Miloslav Marel, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Pneumologická klinika

Obr. 1 Studie UPLIFT, pokles FEV1 během čtyř let studie u nemocných s tiotropiem vs. placebem(6)
Obr. 2 Roční pokles FEV1 během tří let studie zjištěný u nemocných s CHOPN ve studii ECLIPSE(7)
Obr. 3 Vývoj mortality na CHOPN v USA(16)
Obr. 4 Historie podávání sympatomimetik, anticholinergik a xantinů podle Cazzoly(24)
Obr. 5 Uspořádání studie AUGMENT, FDC – fixní kombinace aclidinium 400 ??g a formoterolu 12 ??g/6 ??g, D – den, Wk – týden
Obr. 6 Změny FEV1 po podání léků (postdose) vs. vstupní hodnoty v týdnu 24 (A) a během celé studie (B)
Obr. 7 Průměrné změny FEV1 oproti výchozí hodnotě v 0.–3. hodině (A) v den 1 a (B) ve 24. týdnu Analýzy byly založeny na smíšeném modelu opakovaných měření. *p < 0,05 oproti placebu; †p < 0,05 ve srovnání aclidinia s placebem; § p <0,05 ve srovnání s aclidiniem, formoterolem a placebem; Y p <0,05 oproti aclidiniu/formoterol 400/6 FDC a placebu. Další zkratky viz část B.
Obr. 8 Zlepšení TDI bylo posouzeno jako změna oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu (A) a jako procento pacientů, kteří dosáhli minimální klinicky významné diference ?? 1. jednotka ve 24. týdnu (B). Průměrné změny byly analyzovány použitím smíšeného modelu opakovaných měření. *p < 0,01 vs. placebo; **p ?? 0,001 vs. placebo; ACL400/FOR12 FDC, fixní kombinace aclidinia 400 ??g a formoterolu 12 ??g; ACL400/FOR6 FDC, fixní kombinace aclidinia 400 ??g a formoterolu 6 ??g; LS, nejmenší čtverce; TDI, Transition Dyspnoe Index.
Obr. 9 Průměrné změny výskytu symptomů ve 24. týdnu oproti výchozímu stavu (A), nočních symptomů (B) a časně ranních symptomů (C) Průměrné změny byly analyzovány za použití smíšeného modelu pro opakovaná měření. *p < 0,05 oproti placebu; †p < 0,05 ve srovnání s aclidiniem a placebem; §p < 0,05 ve srovnání s aclidiniem, formoterolem a placebem. ACL400/FOR12 FDC, fixní kombinace aclidinium 400 ??g a formoterol 12 ??g; ACL400/FOR6 FDC, fixní kombinace aclidinium 400 ??g a formoterol 6 ??g; EMSCI – skóre časně ranních příznaků CHOPN, E-RS, EXACT skóre respiračních příznaků; LS – nejmenší čtverce; NiSCI – skóre nočních příznaků
Obr. 10 Hodnoty plicních funkcí měřených jednu hodinu po podání(38) *p < 0,05 vs. placebo; § p < 0,05 vs. formoterol/aclidinium/placebo. FDC 400/6 – fixní kombinace aclidinium 400 ??g/formoterol 6 ??g; FDC 400/12 – fixní kombinace aclidinium 400 ??g/formoterol 12 ??g; FEV1 – usilovný výdech za první vteřinu, LS – nejmenší čtverce

Ohodnoťte tento článek!