Chronické virové hepatitidy

Chronické hepatitidy zahrnují mnoho nemocí, které jsou charakterizovány nekrotickým a zánětlivým poškozením jaterního parenchymu. Chronické onemocnění je definováno dobou trvání delší než 6 měsíců. Různé formy chronických hepatitid mají podobnou klinickou manifestaci a mohou vést k jaterní cirhóze, ke konečným stadiím jaterního onemocnění a jsou asociovány s hepatocelulárním karcinomem. Nejčastější je chronická virová hepatitida B a C.

Summary

Galský, J., Plíšek, S. Chronic viral hepatitis

Chronic hepatitis comprises several diseases that are marked by chronic necroinflammatory injury to the liver. The disease is defined as chronic if there is evidence of ongoing injury for 6 months or longer. The various forms of chronic hepatitis have similar clinical manifestations and outcomes, and each can lead to cirrhosis and end-stage liver disease and there is evidence of association with hepatocellular carcinoma. The most common forms are chronic hepatitis B and C.

Chronické hepatitidy je skupina nemocí, které mohou probíhat bezpříznakově nebo mají podobnou symptomatologii. Jejich diagnostika je založena na laboratorních vyšetřeních a histologickém vyšetření jaterní tkáně (Tab. 1). V tomto příspěvku jsou prezentovány některé aspekty chronických virových hepatitid B, D a C.

Tab. 1 – Základní diferenciální diagnostika chronických hepatitid

Chronická virová hepatitida B

Patogeneze

Exaktní mechanismus vzniku chronického jaterního onemocnění na podkladě HBV (virus hepatitidy B, hepatitis B virus) infekce není objasněn. Na základě mnoha studií se nejedná o přímý cytopatogenní efekt. To podporuje i asymptomatické nosičství s normálním histologickým nálezem a funkčními testy. Poškození jater mediované HBV vzniká na podkladě specifické buněčné odpovědi. Clearance HBV je závislá na mnoha mechanismech buněčné obranyschopnosti, kde zasahují přirození zabíječi (NK), přirození zabíječi T (NK T) a virově specifické CD4+ T a CD8+ T-lymfocyty, cytotoxické lymfocyty (CTL). NK a NK T kontrolují virovou replikaci produkcí interferonu alfa a beta s necytopatogenním efektem. Akutní VHB (virová hepatitida B, viral hepatitis B) je provázena tranzitorní reakcí CD4+ buněk proti různým epitopům HBV, zvláště proti HBc. Tyto specifické CD4+ buňky pomáhají v produkci protilátek proti HBsAg a polyklonálně aktivují CTL, schopné rozeznat epitopy HBV.

Osoby, u kterých dochází ke spontánní clearanci nebo u respondérů na terapii interferonem alfa, mají výraznou aktivitu CTL. Virově specifické CD4+ a CTL kontrolují virovou replikaci přímou cytolýzou infikovaných buněk a produkcí cytokinů. Paměťové CD4+ a CTL přetrvávají po mnoho let po infekci. Perzistující infekce vzniká na základě selhání vrozené a získané obranyschopnosti. U vertikálního přenosu novorozenec toleruje HBcAg, nevzniká odpověď CD4+ HBc specifických buněk a není indukována CTL odpověď. To je dáno i zkříženou reakcí mezi HBeAg a HBcAg pro T-lymfocyty, kdy HBeAg je prezentováno dítěti již v těhotenství, respektive perinatálně. Malý protein HBeAg prochází placentou a imunitní systém v „časném“ životě věří, že se jedná o vlastní protein. Přechod do chronicity u imunokompetentních dospělých není dostatečně objasněn. Možná je asociace s určitým HLA typem. Rozvoj efektivní obrany je přes třídu Th1, přesmyk na Th2 může být kritický v rozvoji imunity proti VHB. Předpokládá se, že při iniciálním inokulu a kinetice viru může být obranný systém přetížen a vyčerpán a nedokáže virus, respektive infikované buňky zničit. (1) I když je v periferní krvi nízká odpověď CTL, tak je možné izolovat HBV specifické CD4+ a CD8+ T-buňky v játrech. Ty jsou schopny poškození jaterního parenchymu, ale ne eliminace viru.

Epidemiologie

Česká republika patří mezi země s nízkou prevalencí virové hepatitidy B. Poslední sérologické přehledy prevalence byly provedeny v roce 2001, kdy bylo také zahájeno celoplošné očkování dětí v prvním roce života a 12letých proti virové hepatitidě B. Od té doby klesá incidence akutní virové hepatitidy B a je předpoklad dalšího poklesu prevalence. Podle sérologických přehledů byl HBsAg prokázán v roce 1996 u 0,66 % a v roce 2001 u 0,56 % našich občanů. Přítomnost anamnestických protilátek (anti-HBc a/nebo anti-HBs) byla zachycena v roce 1996 u 6,95 % a v roce 2001 u 5,59 % naší populace.(2) Přechod do chronicity je ovlivněn faktory, které vyplývají z interakce viru a hostitele, respektive neschopností prezentovat virus obrannému systému a/nebo jej eliminovat. Chronická virová hepatitida vede k následným stavům, jako jsou jaterní cirhóza, jaterní selhání a hepatocelulární karcinom (HCC). Kumulativní riziko jaterního selhávání u nemocných bez cirhózy je 0,2 % ročně, u pacientů s cirhózou > 2 % ročně. Pětileté přežití je 98–100 % u chronické hepatitidy B bez cirhózy, 65–86 % u kompenzované cirhózy a 14–30 % u dekompenzované cirhózy v případě, že nedojde k transplantaci jater. U pacientů s jaterní cirhózou vzniklou na podkladě chronické virové hepatitidy B je roční incidence vzniku HCC 2–5 %.(3) HCC je ve světě pátý nejčastější karcinom.

Přirozený průběh chronické virové hepatitidy B

Chronická virová hepatitida B probíhá různými fázemi a formami podle interakce HBV a hostitele, respektive jeho obranyschopnosti.

1. Fáze imunitní tolerance. Typická je v inkubační době akutní virové hepatitidy. U chronické hepatitidy je v počátečních stadiích přirozeného vývoje. Může přetrvávat i roky při vertikálním přenosu z matky a u akvirované infekce v časném dětství (10–25 let). Tato forma CVHB je charakterizována pozitivitou HBsAg a HBeAg, vysokou virovou náloží, normálními nebo lehce zvýšenými hodnotami enzymů jaterní cytolýzy a nulovou nebo minimální jaterní fibrózou.

2. Fáze imunitně aktivní (imunoreaktivní). Chronická hepatitida B ve fázi replikační, HBeAg pozitivní forma. Jedná se infekci „divokým“ („wild“) typem HBV. Charakterizována je HBsAg a HBeAg pozitivitou, replikací viru s virémií HBV DNA v séru > 20 000 IU/ml a histologicky se zánětlivými a nekrotickými změnami a progresí jaterní fibrózy. Hodnoty alaninaminotransferázy bývají zvýšeny, ale mohou být i normální nebo fluktuující.

3. Fáze imunitě unikající. Chronická hepatitida B, HBeAg negativní forma. Představuje pozdní fázi přirozeného vývoje chronické hepatitidy B. Virus ztrácí schopnost produkce HBeAg na základě mutací, nejčastěji v oblasti precore regionu nebo based core promoteru (BCP). Jedná se o HBsAg pozitivní, ale HBeAg negativní nemocné s virémií 2000–20 000 IU/ml (méně často > 20 000 IU/ml) HBV DNA v séru. Typické je fluktuování virové nálože a hladiny jaterních testů. Hodnoty aspartát a alaninaminotransferázy mohou být dlouhobě normální. Histologicky jsou prokazatelné středně nebo vysoce zánětlivé a nekrotické změny. Zvyšuje se riziko progrese fibrózy a vzniku cirhózy a HCC.

4. Fáze imunitou kontrolovaná. Chronická hepatitida B ve fázi nízké replikace – „inaktivní nosiči HBsAg“. Je charakterizována pozitivitou HBsAg, negativitou HBeAg a nízkou virovou náloží (< 2000 IU/ml, tzn. < 102 cp/ml HBV DNA v séru) s normální aktivitou enzymů jaterní cytolýzy. V imunitou kontrolované fázi se výrazně snižuje riziko progrese do jaterní cirhózy a vzniku HCC.

5. HBsAg negativní fáze infekce HBV. „Okultní“ infekce HBV (OBI, occult hepatitis B virus infection). Po vymizení HBsAg v séru může přetrvávat na nízké úrovni replikace HBV. Mohou být detekovatelné protilátky, anti-HBc a anti-HBs, HBV DNA v séru je metodou RT-PCR (polymerázová řetězová reakce v reálném čase, real time polymerase chain reaction) nedetekovatelná nebo v rozmezí 2–20 IU/ml, může být detekovatelná v periferních monocytech a v játrech. Aminotransferázy, pokud není souběh s další etiologií onemocnění jater, jsou v normě. U okultní hepatitidy B (OHB, occult hepatitis B) může dojít k rekurenci na základě imunosuprese a chemoterapie. Přibližně 20 % OHB má negativní markery VHB, u 50 % je pozitivita anti-HBc (s pozitivitou nebo negativitou anti-HBs) a u 35 % je pozitivita anti-HBs (pozitivitou nebo negativitou anti-HBc).(4)

Prevalence OHB je signifikantně rozdílná podle geografických regionů a podle testované populace.(5) Na základě rozdílů v incidenci a prevalenci VHB je různá prevalence OHB. Riziko reaktivace hepatitidy, přenosu HBV krví a krevními deriváty, transplantací orgánů a u hemodialyzovaných pacientů se zvyšuje u anti-HBc pozitivních bez anti-HBs pozitivity.(6) OHB může být příčinou původně diagnostikované kryptogenní hepatitidy, ve studii v Číně byla u 28 % detekovatelná HBV DNA v séru a zjištěná anti-HBc pozitivita, a může být asociována s HCC, kdy HBV DNA byla detekována u 70 % HCC u pacientů HBsAg negativních s absencí virové hepatitidy C.(7) U signifikantního počtu nemocných i po sérokonverzi přetrvává HBV DNA dlouhodobě v séru(8) a HBV je přítomen v jaterních i mimojaterních buňkách, proto nelze u virové hepatitidy B mluvit o jednoznačném vyléčení onemocnění.

Klinický obraz

Symptomy chronické hepatitidy, pokud jsou přítomny, jsou nespecifické. Objevuje se fatigue, zřídka dyspeptické obtíže, jako jsou nauzea, anorexie, bolestivost v pravém hypochondriu, někdy artralgie a myalgie. Fyzikální vyšetření je většinou s normálním nálezem, u některých pacientů s hepatomegalií. Obtíže nemocného se objevují až při pokročilém onemocnění, respektive následných stavech. Ikterus, hepatosplenomegalie, ascites, encefalopatie a otoky dolních končetin již nasvědčují pro jaterní cirhózu. Infekce virem hepatitidy B může mít i extrahepatální komplikace (Tab. 2).

Tab. 2 – Nejčastější extraintestinální komplikace hepatitidy B

Diagnostika

Diagnóza virové hepatitidy a specifikace její etiologie musí být postavena na laboratorní diagnostice. Aktivita chronického procesu na laboratorní diagnostice, včetně molekulárněbiologických metod, a na histologickém nálezu. Základní je vyšetření markerů hepatitidy B a vyšetření HBV DNA molekulárněbiologickými metodami(9) (u nás převážně RT-PCR) (Tab. 3).

Tab. 3 – Nejčastější nálezy sérologické, molekulárněbiologické a biochemické

Terapie

Cílem léčby chronické virové hepatitidy je suprese virové replikace a zabránění dalšímu poškozování jaterního parenchymu a následným stavům chronické virové hepatitidy (Tab. 4). Sérokonverze HBsAg do anti-HBs nebo eliminace HBsAg v séru je vzácná, ale z hlediska dlouhodobé prognózy nejvýznamnější. Úspěšnost terapie je posuzována z několika hledisek, normalizace jaterních funkčních testů (biochemická odpověď), zlepšení, regrese histologického nálezu (histologická odpověď) a nedetekovatelnost nebo pokles HBV DNA v séru a sérokonverze HBeAg do anti-HBe nebo vymizení HBeAg (virologická odpověď). Léčba je doporučena v imunoaktivní fázi virové hepatitidy, v imunitě unikající fázi – u HBeAg negativní chronické virové hepatitidy. Není doporučena v imunitou kontrolované fázi, u inaktivních nosičů nebo u okultní infekce. Současně dostupná terapie není úspěšná, pokud nedochází k replikaci viru. I s přihlédnutím k závažným následkům chronické virové hepatitidy B není indikována jak z hlediska rizika proti úspěšnosti „risk/benefit“, tak proti nákladové efektivitě, ceně proti úspěšnosti „cost/benefit“.

Tab. 4 – Cíle terapie chronické hepatitidy

Výjimku tvoří profylaxe proti reaktivaci, respektive rekurenci virové hepatitidy B při chemoterapii a/nebo imunosupresivní léčbě. Reaktivace HBV je signifikantně asociována s morbiditou a může vést k vyšší mortalitě, zvláště u pacientů s hematoonkologickým onemocněním. Byly popsány i fulminantní formy hepatitidy. (10) Každý pacient před chemoterapií a/ nebo imunosupresivní léčbou, včetně biologické terapie, by měl být vyšetřen na HBsAg a na anti-HBc. Nejrizikovější nemocní jsou HBsAg pozitivní s detekovatelnou HBV DNA (riziko 21–53 %),(11) ale k rekurenci může dojít i u pacientů HBsAg negativních s anti-HBc a antiHBs pozitivitou. Rizikovější jsou nemocní s nevytvořenými anti-HBs. Je nutné si uvědomit, že izolovaná pozitivita anti-HBs je většinou postvakcinační a že u některých testovaných anti-HBc pozitivních jedinců, při negativních protilátkách anti-HBs a anti-HBe, se může jednat o falešnou pozitivitu. Profylaktická léčba lamivudinem u HBsAg a HBV DNA pozitivních pacientů by měla být zahájena 2–3 týdny před, nejpozději však v den zahájení chemoterapie. U protrahované chemoterapie a vysokého rizika je vhodná profylaxe virostatiky s pomalejším rozvojem rezistence nebo kombinovaná virostatická terapie. Léčba virostatiky by měla následovat ještě 6 měsíců po ukončení chemoterapie.(12) U HBsAg negativních nemocných zastávají někteří autoři shodnou profylaxi, jiní odborníci doporučují pravidelnou monitoraci alaninaminotransferázy, HBsAg a HBV DNA se zahájením terapie při záchytu pozitivity HBsAg, respektive reaktivní HBV DNA ještě před zachycením zvýšených hladin ALT.

V současné době jsou dva koncepty, dvě strategie léčby chronické hepatitidy B. Časově omezený s terapií interferononem alfa a dlouhodobá terapie léky suprimující virovou replikaci kompetitivní inhibicí polymerázy HBV a inkorporací do řetězců virové DNA s ukončením řetězce. Nuleos(t)idové analogy suprimují virovou replikaci, ale nejsou schopny eliminovat virovou cccDNA (kovalentně vázaná cirkulární DNA, covalently closed circular DNA), a proto po vysazení těchto léků dochází k relapsu virémie, často i u pacientů se sérokonverzí HBeAg do anti-HBe. V časově limitované léčbě se poTab. dává pegylovaný interferon alfa 2a 40kD 1krát týdně subkutánně po dobu 48 týdnů u nemocných HBeAg pozitivních i HBeAg negativních jedinců. Indikována je především při hladině HBV DNA v séru > 2000 IU/ml a/nebo alaninaminotransferáze v hodnotách vyšších, než je dvojnásobek normy, a/nebo histologické aktivitě (zánětlivě-nekrotický proces a/nebo jaterní fibróza).

Alternativně je možná terapie konvenčními interferony v dávce 5–10 IU (podle povrchu těla) třikrát týdně subkutánně po dobu 4–6 měsíců nebo denně 4 měsíce, u HBeAg negativní formy by měla být 5–10 IU 3krát týdně po dobu jednoho roku. Dlouhodobá terapie je nukleosidovými nebo nukleotidovými analogy. V současné době je u nás dostupný lamivudin, adefovir dipivoxil, entecavir a tenofovir a kombinovaný léčivý přípravek Truvada (emtricitabin a tenofovir). Indikace jedné ze strategií léčení vychází z charakteristik viru a hostitele. Pacient by měl být vtažen do rozhodovacího procesu. Genotyp A a B je citlivější na terapii interferonem než genotyp C a D (v ČR je převaha genotypu A). Interferon má mnoho kontraindikací pro nemocného, čímž jsou z možnosti této léčby vyloučeny některé skupiny, například s dekompenzovanou jaterní cirhózou, klinicky jde o cirhózu Child-Pough B a C, gravidní a kojící ženy, s nekontrolovaným neurologickým a psychiatrickým onemocněním, závažným kardiovaskulárním onemocněním, nestabilním diabetes mellitus, s klinicky závažnou anémií, trombocytopenií a neutropenií. Existují i další relativní kontraindikace, například autoimunitní onemocnění. Terapie má mnoho nežádoucích a vedlejších účinků. Na druhé straně u interferonu nedochází k rozvoji rezistence, imunitně kontroluje infekci HBV a je častěji dosahováno sérokonverze (včetně ztráty HBsAg) a setrvalé virologické odpovědi i po ukončené terapii. V Severní Americe jsou vzhledem k nežádoucím a vedlejším účinkům interferonu a jeho aplikační formě preferována perorální virostatika.(13)

Chronická virová hepatitida D

Chronická virová hepatitida D je u nás raritní. Vzhledem k tomu, že HDV potřebuje pomoc HBV, může VHD (virová hepatitida D, viral hepatitis D) probíhat jako koinfekce nebo superinfekce virové hepatitidy B. Je odhadováno, že celosvětově je prevalence HBV infekce 5 % a že 5 % infikovaných HBV má infekci HDV. Díky nespecifické a především specifické prevenci (očkování proti VHB) incidence VHD klesá. Koinfekce je méně závažná než superinfekce, fulminantní průběh u koinfekce je 10krát méně častý a přechod do chronicity se všemi následky je 1–5 % oproti 70–80 %. Superinfekce akceleruje progresi onemocnění, cirhóza se objevuje u 60–80 % nemocných a riziko HCC se zvyšuje 3krát.(14) Léčba chronické virové hepatitidy D je dlouhodobá, trvá 12 měsíců, s vysokými dávkami interferonu alfa 9 MU 3krát týdně nebo s pegylovaným interferonem alfa, a ve většině případů je neúspěšná. Ani u kombinované terapie s nukles(t)idovými analogy není dosahováno virologické odpovědi. Kombinovaná terapie IFN (interferon) alfa s lamivudinem nemá větší efekt než monoterapie IFN.(15) Výsledky klinických hodnocení ukazují, že ani kombinace interferonu alfa s ribavirinem není úspěšnější než monoterapie interferonem. U terapie HBV a HDV koinfekce se pohybuje clearance HDV od 10 do 20 % a je 10% šance „setrvalého“ vymizení HBsAg.(16) Některé kazuistiky dokladují setrvalou odpověď u jiných režimů kombinované terapie, např. dlouhodobá terapie s rekombinantním interferonem alfa 2b s lamivudinem a ribavirinem(17).

Chronická virová hepatitida C

Mechanismus perzistence viru hepatitidy C, respektive přechod do chronické virové hepatitidy C, není zcela objasněn. Na patogenezi se podílí specificita viru hepatitidy C a mechanismy obranyschopnosti. Z hlediska viru se jedná o velkou diverzitu quasispecies (různost kvazi-druhů), kdy mutace aminokyselin v kritických epitopech vedou k úniku před buněčnou i humorální imunitou i u dřívější imunitní odpovědi na HCV. Z hlediska hostitele se na infekci HCV a její perzistenci podílí genetické variace receptorů a ko-receptorů, umožňující vstup viru do buněk,(18) přirozená a získaná (specifická) obranyschopnost. Přirozená imunita je důležitá v kontrole a omezení infekce a aktivaci adaptivní obranyschopnosti. Nestrukturální proteiny (NS3/4A) viru mohou blokovat například virem aktivovanou fosforylaci regulačního faktoru interferonu 3 (IRF 3), tím zabránit aktivaci interferonu beta a následně interferonu alfa nebo stimulovat IL-8. Nestrukturální protein NS5A je schopen zabránit aktivaci proteinkinázy. Signalizace a celá kaskáda mechanismů obranyschopnosti je pak narušena. HCV může snížit aktivitu NK a NK T-buněk a je také popsáno zhoršení funkce periferních dendritických buněk. HCV dřeňový protein je schopen se podle některých autorů vázat na TNF alfa a lymfotoxin beta receptor, a tím bránit apoptóze hepatocytů. Ovlivnění procesu eliminace, respektive tolerance viru může být i na základě neustálého ataku jater různými antigeny přijímaných ingescí a této situaci se přizpůsobující imunitě.

Epidemiologie a přirozený průběh HCV infekce

Jedinci s akvirovanou HCV infekcí v 50– 80 % nejsou schopni virus eliminovat a infekce přechází do chronického stadia. U 5–20 % osob s chronickou hepatitidou C dochází během 20–25 let k rozvoji jaterní cirhózy s následnými komplikacemi a možným rizikem konečných stadií jaterního onemocnění. Riziko vzniku HCC u cirhózy asociované s infekcí HCV je 1–2 % ročně (v roční incidenci HCC u cirhózy jsou velké geografické rozdíly 0,5–5,0 %).(19) Klíčová studie ukazuje, že udržovací terapie VHC ve stadiu pokročilé fibrózy nebo cirhózy neredukuje výskyt HCC.(20) Pouze primární prevence vzniku HCC asociovaného s HCV infekcí, to znamená včasná terapie, eventuálně sekundární prevence rekurentní HCV infekce, může zabránit vzniku HCC.(21) Celosvětová prevalence chronické hepatitidy C je 3 % v populaci, v České republice se pohybuje mezi 0,2–0,3 %, ale při změně rizikových skupin a při zvýšené imigraci osob z rizikovějších oblastí je předpoklad, že je ve skutečnosti vyšší. Progrese onemocnění je závislá na interakci viru a hostitele, respektive na některých faktorech asociovaných s rychlejším postupem onemocnění (Tab. 5).

Tab. 5 – Faktory přispívající k progresi onemocnění a výskytu hepatocelulárního karcinomu

Klinický obraz

Chronickou hepatitidu C provází minimum příznaků. Nejčastější je únava a malátnost, na kterou si v některých studiích stěžuje až 97 % nemocných, dále se objevují poruchy spánku a zhoršení kognitivních funkcí. Nemocní si stěžují na ovlivnění kvality života. Možnost přímého vlivu HCV na mozek a jeho funkce, poruchy mentálních funkcí, nálady, deprese je nutné potvrdit dalším sledováním k odlišení od dispozice k psychiatrickým onemocněním, stigmatu, utajování u rizikových skupin, které akvírovaly virus. Nutné je taky odlišit léky indukované poruchy (například až 30 % nemocných léčených interferonem alfa trpí nespavostí).(22) Mentální stav a funkce nemocných jsou důležité, protože hrají klíčovou roli v adherenci k terapii. Ostatní symptomy jsou v iniciálních stadiích chronické virové hepatitidy vzácné a objevují se až při následných stavech (jaterní cirhóze). Laboratorně jsou nejčastěji fluktuující enzymy jaterní cytolýzy, většinou stabilní virová nálož, a je typická malá korelace mezi aktivitou jaterních testů, virové nálože, nekroticko zánětlivými změnami a progresí jaterní fibrózy.(23) Chronická infekce HCV může být asociována s metabolickými poruchami, jako jsou rezistence na inzulín, diabetes mellitus 2. typu, a s jaterní steatózou. Přímá virová indukce steatózy je u genotypu 3, jež se upravuje při setrvalé odpovědi na léčbu. U ostatních genotypů jsou metabolické poruchy negativním prediktivním faktorem. Infekce HCV je spojena i s dalšími mimojaterními projevy (Tab. 6).

Tab. 6 – Nejčastější extrahepatální komplikace infekce virem hepatitidy C

Diagnostika

Vzhledem k nespecifickým symptomům onemocnění je diagnostika založená na vyšetření protilátek proti VHC a především na molekulárněbiologických metodách, na vyšetření HCV RNA metodou RT-PCR. Vyšetření anti-HCV by mělo být provedeno u všech osob s rizikovým chováním (uživatelé drog i v anamnéze), u sexuálních partnerů HCV pozitivních osob, hemofiliků, příjemců krevních derivátů a osob s transplantací orgánů (zvláště před rokem 1987), u hemodialyzovaných pacientů i v historii, dále osob se zvýšenými aminotransferázami, dětí narozených HCV pozitivním matkám a osob poraněných kontaminovanými pomůckami a nástroji a sexuálně zneužitými. HCV RNA se vyšetřuje v druhém kroku u osob anti-HCV pozitivních a u osob anti-HCV negativních, u kterých lze předpokládat, že netvoří protilátky. HCV RNA je základním vyšetřením k indikaci zahájení, k monitoraci a ukončení léčby. Součástí diagnostiky a zhodnocení zánětlivé a nekrotické reakce a postupu jaterní fibrózy u chronické virové hepatitidy C je vyšetření histologické z jaterní biopsie („zlatý standard“). Pokud je kontraindikované, tak by měly být vyšetřeny alespoň markery fibrózy, a pokud je dostupné, tak provedení fibroskenu.

Terapie

Všichni pacienti s chronickou hepatitidou C jsou kandidáty protivirové terapie. Léčba chronické virové hepatitidy je vždy indikována a sledována specialistou. Při současných možnostech a režimech terapie, kdy základním lékem je interferon alfa většinou v kombinaci s ribavirinem, zůstávají problémy s vedlejšími účinky a úspěšností léčby, cenou léčivých přípravků a limitované penetrace do populace uživatelů drog, u kterých je nejvyšší prevalence infekce HCV. Často je u některých skupin nemocných nutné zhodnocení prospěchu a rizika léčby (risk/ benefit). Úspěšnost léčby lze predikovat na základě genotypu a virové nálože, doby trvání infekce a charakteristik hostitele. Během terapie je pak virologická odpověď zvažována jako rychlá (RVR, rapid virologic response) ve 4. týdnu, časná (EVR, early virologic response) ve 12. týdnu, nedekovatelný virus by měl být ve 24. týdnu a na konci léčby (ETR, end of treatment response nebo ETVR, end of treatment virological response). Jako setrvalá virologická odpověď (SVR, sustained virologic response) se označuje nedetekovatelný virus, respektive jeho nukleová kyselina HCV RNA senzitivními metodami (RT-PCR) 6 měsíců po léčbě.

EVR je možná jako úplná, kdy HCV RNA je ve 12. týdnu nedetekovatelná, parciální, kdy ve 12. týdnu je pokles o > 2 log10 – hodnocena jako pomalá odpověď (SR, slow response). V případě, že při léčbě ve 12. týdnu je pokles o < 2 log10, jedná se o nerespondéra (NR, non-responder). Odpověď ve 12. a 24. týdnu terapie je klíčová v predikci úspěšnosti a ukončení terapie u NR. Standardní terapie, pokud nejsou kontraindikace, je pegylovaným interferonem PEG-IFN alfa 2a 40 kD 180 µg subkutánně nebo PEG-IFN alfa 2b 12 kD 1,5 µg/kg subkutánně 1krát týdně v kombinaci s ribavirinem 1000–1200 mg perorálně denně podle hmotnosti nemocného. U obou režimů nejsou zásadní rozdíly v úspěšnosti a vedlejších účincích.(24) U genotypu 1 a 4 by měla léčba trvat 48 týdnů za předpokladu dosažení úplného EVR. U genotypu 2 a 3, zvláště při nízké virové náloži, je dostatečná doba léčby 24 týdnů. Prodloužení léčby až na 72 týdnů je možné u nemocných s genotypem 1 s pomalou odpovědí, SR, v případě, že HCV RNA je nedetekovatelná ve 24. týdnu terapie. Opakovaná léčba (re-treatment) může být indikována u reinfekce, relapsu a u non-respondérů na první léčbu infekce HCV.

Opakovaná léčba, zvláště po nedosažení EVR při léčbě pegylovaným interferonem v kombinaci s ribavirinem (NR) u naivních, dříve neléčených pacientů, musí být vždy řádně zvážena a měla by být ukončena při nedosažení alespoň parciální EVR ve 12. týdnu a při detekovatelné HCV RNA ve 24. týdnu opakované terapie. Při odpovědi na opakovanou léčbu (EVR a nedetekovatelná HCV RNA ve 24. týdnu) se léčba může prodloužit na 72 týdnů s vyšší pravděpodobností dosažení setrvalé odpovědi SVR až u dvojnásobného počtu nemocných, což ukazují i finální výsledky studie REPEAT.(25) Výsledky je nutné potvrdit v dalších randomizovaných studiích. Non-respondéři by měli být zařazeni do některých z klinických hodnocení,(26) kde je léčba doplněna o další léčivé přípravky. Ve vývoji nebo v klinických hodnoceních jsou léčivé přípravky jako nové interferony, analogy ribavirinu a dále léky zabraňující vstupu HCV do buňky, zabraňující vazbě na receptor a internalizaci nebo zabraňující „odpláštění“ – uvolnění RNA a translaci. V závěrečných fázích klinických hodnocení jsou i některé léčivé přípravky zabraňující tvorbě proteinů (proteázové inhibitory) a replikaci a syntéze RNA (polymerázové inhibitory), zabraňující kompletaci nukleokapsidy a uvolnění viru z buňky. Dále imunitní aktivátory (včetně T-buněčných vakcín a monoklonálního imunoglubulinu), inhibitory replikace (microRNA, inhibitory cyclophilinu).(27) V současných studiích je nejčastěji používána kombinovaná terapie pegylovaným interferonem alfa s ribavirinem doplněná inhibitorem proteázy nebo polymerázy. Upravené nebo speciální režimy léčby mají některé skupiny nemocných s pokročilým stadiem jaterního onemocnění, děti, dialyzovaní pacienti, nemocní s koinfekcemi, aktivní uživatelé drog apod.(28, 29)

Prevence

V současné době není dostupná vakcína proti virové hepatitidě C. Problémy jsou především ve velké diverzitě HCV. U chronické hepatitidy C, především u uživatelů drog, je důležitá nespecifická prevence reinfekce během a po ukončení terapie. Všichni nemocní s chronickou virovou hepatitidou by měli být vakcinováni proti preventabilním virovým hepatitidám (virové hepatitidě A a virové hepatitidě B). Prognóza je samozřejmě závislá na úspěšnosti terapie, respektive eradikaci viru. U chronické hepatitidy neléčené nebo neúspěšně léčené zaleží rychlost progrese fibrózy a následných stavů na dalších kofaktorech, respektive na životním stylu nemocného.(30) Doporučené postupy diagnostiky a terapie chronických hepatitid B, C, včetně koinfekcí s dalšími viry a přístupu ke zvláštním skupinám nemocných jsou pravidelně aktualizovány Společností infekčního lékařství a Českou hepatologickou společností České lékařské společnosti J. E. Purkyně a jsou dostupné na webových stránkách těchto společností.(3, 28)


O autorovi: 1MUDr. Jan Galský, Ph. D., MBA, 2MUDr. Stanislav Plíšek, Ph. D.
1Nemocnice Mělník, Infekční oddělení

2Klinika infekčních nemocí, Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Hradec Králové

e-mail: jan.galsky@nspmelnik.cz

Chronické virové hepatitidy
Ohodnoťte tento článek!
4 (80%) 1 hlas/ů