Cílená léčba nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) –

nutná vyšetření před rozhodnutím o volbě preparátu

SOUHRN

Karcinom plic náleží mezi nejčastější zhoubné nádory v Evropě i ve světě. V posledních letech zaznamenává léčba NSCLC prudký rozvoj, který vede k prodloužení přežití nemocných s určitým typem morfologické diagnózy nebo s určitými molekulárněgenetickými znaky. Při současných možnostech léčby NSCLC je proto velmi důležité přesné stanovení morfologické diagnózy, a především v případě adenokarcinomu by mělo být doplněno genetické testování. Díky novým preparátům se však v posledních letech objevují nové možnosti pro léčbu skvamózních karcinomů a také pro léčbu 2. linie NSCLC.

KLÍČOVÁ SLOVA

nemalobuněčný karcinom plic • morfologická diagnóza • aktivační mutace • chemoterapie • biologická léčba • imunoterapie

SUMMARY

Skrickova, J., Venclicek, O., Kadlec, B., Tomiskova, M., Jakubikova, L., Speldova, J. Targeted treatment of non-small cell lung carcinoma – examinations necessary for deciding the choice of drugs Lung cancer belongs among the most common malignancies in both Europe and the world in general. In recent years, treatment of NSCLC is seeing considerable development, which leads to increased survival of patients with certain types of morphologic diagnoses or certain molecular genetic markers. With current possibilities for NSCLC treatment, it is very important to make a precise morphologic diagnosis and especially in cases of adenocarcinoma, genetic testing should be done as well. Thanks to new drugs, new options are appearing for treatment of squamous carcinomas and for treatment of 2nd line of NSCLC as well

KEY WORDS

non-small cell lung carcinoma • morphologic diagnostics • activation mutation • chemotherapy • biological treatment • immunotherapy

ÚVOD

Incidence i mortalita NSCLC (nemalobuněčného karcinomu plic) je v České republice vysoká. U mužů má incidence mírně klesající tendenci. U žen incidence i mortalita strmě stoupají. Vysoká je prevalence. Její zvyšování však znamená, že u nemocných s NSCLC se prodlužuje přežití. V Tab. 1 jsou patrné údaje o incidenci, mortalitě a prevalenci v roce 2012. Na Obr. 1 jsou znázorněny trendy epidemiologie NSCLC.
Z Obr. 1 je také patrné, že pouze u 20 % nemocných je NSCLC diagnostikován v klinickém stadiu I a II. U více než 50 % pacientů je diagnostikován ve stadiu IIIB a IV.
Velký význam pro praxi má dělení nádorů plic do skupin podle morfologické diagnózy, která sehrává stále důležitější roli při výběru vhodné léčby. Zastoupení jednotlivých morfologických typů podle dat NOR (Národní onkologický registr) ukazuje

Tab. 2.(1)

V České republice představuje NSCLC 65,2 % všech plicních nádorů a ze všech NSCLC je nejčastější skvamózní NSCLC.
Definitivní morfologická diagnóza se stanovuje na základě histologického a/nebo cytologického vyšetření. Materiál k vyšetření můžeme získat bronchoskopicky, torakoskopicky, transparietální biopsií pod CT kontrolou, mediastinoskopicky a někdy i torakotomicky.(2) V posledních letech postihly změny v morfologické klasifikaci především adenokarcinom. Nová klasifikace plicních adenokarcinomů je založena na histomorfologických kritériích, vznikla na základě širokého konsenzu patologů, pneumoonkologů, radiologů, chirurgů a molekulárních biologů. Tato klasifikace je založena na pochopení, že histomorfologicky lze rozlišovat nejen mezi podtypy s odlišnou prognózou, ale že patologie může dát představu o různých genetických abnormitách a léčebné odpovědi. Podle doporučení IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer), ATS (American Thoracic Society) a ERS (European Respiratory Society) se nově neoplastické plicní léze s glandulární diferenciací dělí na preinvazívní léze (atypická adenomatózní hyperplazie, adenokarcinom in situ), minimálně invazívní adenokarcinom a invazívní adenokarcinom. Adenokarcinomy se dále specifikují podle buněčného složení a převažujícího typu růstu (preinvazívní léze a minimálně invazívní adenokarcinom mají excelentní prognózu s pětiletým přežitím až 100 %, na rozdíl od invazívního adenokarcinomu.(3, 4) Nová klasifikace nepoužívá termín bronchioloalveolární karcinom. Doporučuje užívat název „adenokarcinom in situ“ pro neinvazívní léze a „adenokarcinom převážně lepidický“ pro léze s invazí.(2, 3, 5) Invazívní adenokarcinomy jsou klasifikovány podle jejich převažujícího typu růstu, tj. lepidického, acinárního, papilárního popř. solidního s hlenotvorbou, a nově byl přidán termín mikropapilární jako samostatný subtyp. Doporučuje se, aby jednotlivé růstové typy byly popsány a kvantifikovány a aby byl určen převažující typ růstu, což by vedlo k omezení používání termínu „adenokarcinom smíšeného subtypu“. Tato klasifikace má prognostický význam, protože převážně lepidické adenokarcinomy mají nejlepší prognózu, následují převážně acinární a papilární subtypy, zatímco převážně mikropapilární a solidní adenokarcinomy mají nejhorší přežití.(3, 4) Nemalobuněčný typ plicní rakoviny je jedním z nejčastějších plicních nádorů. Roste pomalu, později metastazuje a je málo citlivý k chemoterapii a radioterapii. K úplnému vyléčení vede pouze léčba chirurgická.(2) Ta je doporučována tehdy, kdy je nádor malého rozsahu a nádorové postižení uzlin je minimální. Jde především o klinická stadia I a II, není-li operace vyloučena z hlediska plicní ventilace nebo závažného interního onemocnění. Obdobně je tomu u klinického stadia IIIA, ale před operací se doporučuje u tohoto stadia zmenšit rozsah nádoru pomocí chemoterapie, popř. v kombinaci s radioterapií. V době stanovení diagnózy je chirurgická léčba reálná v České republice u 10–17 % nemocných. Vzhledem ke své biologické povaze byl NSCLC, na rozdíl od malobuněčných forem, považován až do roku 1980 za léčitelný pouze v těch případech, kdy byla možná operace. Pro pokročilá stadia onemocnění se léčba nedoporučovala. Výsledky studií z posledních let prokázaly, že i pokročilé formy nemalobuněčného karcinomu reagují na léčbu chemoterapií, u některých stadií společně s radioterapií. V 90. letech 20. století byla do léčby zařazena tzv. cytostatika III. generace (paklitaxel, docetaxel, vinorelbin, gemcitabin). Při použití léčebných kombinací platinových derivátů s těmito cytostatiky nádor objektivně odpovídá na léčbu, což pro nemocné znamená především ústup potíží.(2, 5) Radioterapie s kurativním záměrem je indikována u nemocných nízkých klinických stadií, kteří nejsou schopni operace a nemají prokázány vzdálené metastázy. Kombinovaná léčba chemoterapií a radioterapií patří v současné době do standardních léčebných postupů u nemocných klinického stadia IIIA a IIIB. Perspektivy léčby chemoterapií a radioterapií spočívají ve zdokonalování léčebné taktiky, v optimálním načasování radioterapie s využitím intenzity dávek.(2, 5) Současná systémová protinádorová léčba pokročilých stadií NSCLC se zaměřuje na prodloužení délky života, jeho kvalitu a ovlivnění vedlejších příznaků nemoci. Při léčebné rozvaze je snahou pro NSCLC vybrat lék, u něhož je prokázáno, že je účinný u nádoru, který nese určité morfologické a/nebo molekulárněgenetické znaky. Tento přístup se uplatňuje nevíce u adenokarcinomů.(2, 5)

LÉČBA POKROČILÉHO NSCLC PODLE MORFOLOGICKÉ DIAGNÓZY

Od roku 2010 je v první linii léčby adenokarcinomu a velkobuněčného karcinomu indikováno podání antifolátu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou. Pemetrexed je antifolát působící najednou na více enzymatických cílů („multitargeted antifolate“), který inhibuje syntézu jak purinů, tak pyrimidinů a je účinný u řady solidních nádorů. Léčba pemetrexedem se vyznačuje přijatelnou úrovní toxicity, pokud je zároveň aplikována vitamínová suplementace kyselinou listovou a vitamínem B12. Podání pemetrexedu je indikováno v kombinaci s cisplatinou v 1. linii léčby lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu plic pouze u diagnosticky prokázaného adenokarcinomu nebo velkobuněčného morfologického typu.(2, 5) V roce 2012 byly publikovány finální výsledky celkového přežití ve studii PARAMOUNT. Tato velká randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III s pokročilým/metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) jiné než převážně dlaždicobuněčné histologie, nevykazujícím známky progrese onemocnění bezprostředně po ukončení čtyř cyklů léčby první linie kombinací cisplatina/pemetrexed, testovala účinnost a bezpečnost pokračovací udržovací léčby (continuation maintenace) monoterapií pemetrexedem ve srovnání s přístupem „watch and wait“, za současné aplikace nejlepší podpůrné péče. Studie byla pozitivní, pokračovací udržovací léčba pemetrexedem prodloužila statisticky významně nezávisle hodnocenou střední dobu přežití bez progrese o 1,3 měsíce (3,9 vs. 2,6 měsíce; HR 0,64 (0,51–0,81); log-rank p = 0,0002.(6) Pokračovací udržovací léčba pemetrexedem ve studii PARAMOUNT vedla i ke statisticky významnému prodloužení celkového přežití oproti sledování s podáváním placeba a nejlepší podpůrné péče. Střední doba celkového přežití se při aktivní udržovací léčbě prodloužila o 2,9 měsíce (16,9 vs. 14 měsíců od zahájení léčby 1. linie; HR 0,78 (0,64–0,96); log-rank p = 0,0191. Pemetrexed získal v EU schválení k pokračovací udržovací léčbě NSCLC jiné než převážně dlaždicobuněčné histologie a od 1. 5. 2013 má stanovenou úhradu v této indikaci i v České republice.
Dalším preparátem užívaným v ČR v léčbě NSCLC podle morfologické diagnózy je protilátka, která blokuje receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR). Jedná se o bevacizumab. V klinických studiích byly prokázány velmi dobré léčebné výsledky v kombinaci s konvenční chemoterapií u nemocných s pokročilým nedlaždicobuněčným NSCLC již v první linii po stanovení diagnózy.(7) Bevacizumab v kombinaci s platinovým derivátem, podávaný do progrese, prodlužuje přežití u nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic nad hranici 12 měsíců, dále významně oddaluje progresi onemocnění, a to při akceptovatelném bezpečnostním profilu. Může být bezpečně kombinován s různými standardními režimy chemoterapie pro léčbu NSCLC. V kombinaci s chemoterapií se podává maximálně po dobu šesti cyklů, pak je podáván v monoterapii jako pokračovací udržovací léčba. V České republice je indikováno podání bevacizumabu společně s chemoterapií na bázi platiny v 1. linii léčby nemocných s adenokarcinomem, u kterých není nádor lokalizován centrálně.
Dalším preparátem vhodným především pro adenokarcinom je nintedanib. Jedná se o inhibitor angiogeneze, působící na několik cílů, které hrají v regulaci angiogeneze roli. Blokuje tři receptory pro růstový faktor: receptory pro vaskulární endoteliální faktor (VEGFR 1-3), receptory pro růstový faktor odvozený od trombocytů (PDGFR-alfa a beta) a receptory pro fibroblastový růstový faktor (FGFR-1-3). Nintedanib v kombinaci s chemoterapií je srovnáván se standardní chemoterapií v kombinaci s placebem ve studiích LUME-Lung 1 a LUME-Lung 2 na skupině pacientů s pokročilým nemalobuněčným plicním karcinomem ve druhé linii léčby. Z výsledků uvedených studií vyplývá, že nintedanib výrazně prodlužuje čas do progrese jak ve srovnání s docetaxelem samotným ve studii LUME-Lung 1, tak při srovnání s pemetrexedem ve studii LUME-Lung 2.(8, 9) Ve studii LUME-Lung 1 byl medián celkového přežití u pacientů s adenokarcinomy 12,6 měsíce při léčbě nintedanibem a docetaxelem (placebo s docetaxelem 10,3 měsíce). Nežádoucí účinky léčby se ve většině případů daly zvládnout pomocí redukce dávky léku a symptomatické léčby.(25) LUME-Lung 2 je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, která srovnává účinnost a bezpečnost nintedanibu s pemetrexedem s kombinací placebo a pemetrexed ve druhé linii léčby na skupině pacientů s pokročilým NSCLC neskvamózního typu. Tato studie prokázala, že nintedanib v kombinaci s pemetrexedem ve druhé linii léčby NSCLC neskvamózního typu signifikantně prodlužuje PFS.(9) Necitumumab je další nová molekula. Jedná se o plně humánní monoklonální protilátku typu IgG1 s vysokou vazebnou afinitou k extracelulární vazebné doméně receptoru typu 1 pro epidermální růstový faktor (EGFR1). Svým působením blokuje vazbu EGF ligandu s následnou aktivací receptoru a spuštěním EGFR signální dráhy.(10) V roce 2014 byla publikována velká mezinárodní randomizovaná studie fáze III (SQUIRE), testující u nemocných s pokročilým metastazujícím NSCLC dlaždicobuněčné histologie účinnost a bezpečnost necitumumabu přidaného v první linii léčby ke kombinaci cisplatina/gemcitabin a podávaného do progrese onemocnění versus první linie léčby kombinací cisplatina/gemcitabin. Primárním hodnoceným parametrem ve studii bylo celkové přežití. V této studii 545 pacientů dostávalo necitimumab s gemcitabinem a cisplatinou a 548 gemcitabin a cisplatinu. Pokud po šesti cyklech léčby nedošlo k progresi, byl podáván necitimumab v monoterapii. Většina nemocných byli muži (83 % a 84 % v obou skupinách) a více než 90 % nemocných byli kuřáci. Celkové přežití bylo signifikantně delší ve skupině s necitimumabem (11,5 měsíce oproti 9,9 měsíce, HR 0,84 (95 % CI, 0,74–0,96; p = 0,012). Nežádoucí účinky byly velmi podobné v obou skupinách. Ve skupině s necitimumabem bylo více hypomagnezémií stupně 3 (9,3 % vs. 1,1 %), raše (7,1 % vs. 0,4 %) a venózního trombembolismu (5 % vs. 2,6 %). Jedná se o první studii, která prokázala, že necitumumab je první biologickou léčbou (monoklonální protilátkou) pro pacienty s dlaždicobuněčným typem NSCLC.( Novým přístupem k léčbě nádorového onemocnění je imunoterapie. Tato léčba není zaměřena na nádor samotný, ale na imunitní systém pacienta. Cílem léčby je podpořit imunitní systém tak, aby mohl odstranit nádorové buňky. Nádory mohou být imunitním systémem rozpoznávány, ale zároveň mají řadu mechanismů, jak imunitní systém vyřadit ze hry. Jednou z těchto signálních drah, které tlumí lokální odpověď T-buněk, je dráha zprostředkovaná vazbou PD-1 molekuly (Programmed Death 1) na T-buňce s ligandem PD-L1, který se vyskytuje na povrchu mnoha buněk včetně nádorových. Po vazbě PD-1 na PD-L1 dojde k utlumení funkce T-buněk, snížení jejich aktivity a k anergii. Zabráníme-li vazbě PD-1 na svůj ligand, není tlumena imunitní odpověď T-buněk proti nádoru a v ideálním případě může dojít k napadení nádorové tkáně a k její destrukci.(11) Jednou z možností, jak zablokovat PD-1 molekulu, je použití monoklonálních anti-PD1 protilátek. Nivolumab je plně humánní monoklonální protilátka izotypu IgG4, která se váže na PD-1 na aktivovaných T-buňkách a zabraňuje vazbě receptoru na svůj ligand (PD-L1 a PD-L2). Tím je blokována inhibiční funkce PD-1 molekuly a je posílena imunitní odpověď.(12) V březnu 2015 schválila FDA na základě registrační studie fáze 3 (CheckMate-017) nivolumab pro léčbu SQ-NSCLC pacientů se skvamózním NSCLC s progresí po chemoterapii obsahující platinu. Nivolumab prokázal lepší celkové přežití v porovnání s docetaxelem, přičemž riziko úmrtí bylo sníženo o 41 % (míra rizika: 0,59; p = 0,00025). Medián přežití pacientů na nivolumabu byl 9,2 měsíce (95% CI: 7,3; 13,3) v porovnání s šesti měsíci v rameni s docetaxelem (95% CI: 5,1; 7,3). Léčba nivolumabem může vyvolat dobře charakterizované imunitně mediované nežádoucí účinky gastrointestinální, plicní, renální, jaterní a kožní, dále endokrinopatie.(13)

LÉČBA NA ZÁKLADĚ MOLEKULÁRNĚGENETICKÉHO VYŠETŘENÍ

V léčbě pokročilého NSCLC jsou v současnosti využívány v ČR v léčbě po stanovení diagnózy inhibitory tyrozinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR). EGFR patří do rodiny proteinů ErbB, kterou tvoří čtyři strukturálně příbuzné receptory – jedná se o ErbB 1 až ErbB4. EGFR (epidermal factor growth receptor) nese v rámci této rodiny označení ErbB1. EGFR je monomer, umístěný v buněčné membráně. Skládá se z extracelulární, transmembránové a intracelulární domény. Pokud dojde k navázání ligandu, dochází ke změnám ve struktuře receptoru, k aktivaci jeho tyrozinkinázové aktivity a ke spuštění signální dráhy směrem do buněčného jádra. Důsledky aktivace EGFR jsou pak nadměrná proliferace, angiogeneze a invazivita nádorové buňky, zvyšuje se její schopnost zakládat metastázy a inhibovat apoptózu.(14) Léčba inhibitory tyrozinkinázy po stanovení diagnózy je indikována u nemocných s průkazem aktivačních mutací genu EGFR. Frekvence mutace genu pro EGFR v kavkazské populaci je 10 %. Asijská populace je mutovaná ve větší míře, ve 30–40 % případů. Mezinárodní klinické studie ISEL, INTEREST a IPASS prokázaly účinnost a bezpečnost léčby tyrozinkinázovými inhibitory (TKI) právě u pacientů s aktivační mutací genu pro EGFR. Obecně je vyšší výskyt mutace genu pro EGFR u žen, nekuřáků, Asijců, v případě histologické diagnózy adenokarcinomu a při vysoké expresi EGFR. Mezi běžnější mutace na genu pro EGFR patří delece na exonu 19 a mutace L858R na exonu 21.(15, 16, 17) V léčbě pokročilého NSCLC jsou po stanovení diagnózy v současnosti využívány inhibitory tyrozinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) – erlotinib, gefitinib, afatinib – a výzkumem procházejí další molekuly.
První získal indikaci na základě výsledků studie pro léčbu nemocných s přítomností aktivačních mutací gefitinib.(16) V České republice je užíván od února 2011 a výsledky jím léčených pacientů v České republice jsou srovnatelné s výsledky, kterých bylo dosaženo ve studii IFUM (Obr. 2), což je jednoramenná, otevřená, multicentrická studie fáze IV, provedená u pacientů bělošské rasy (n = 106) s NSCLC s aktivační mutací EGFR. Publikovaná data z České republiky představují zpracované výsledky léčby 187 pacientů gefitinibem, medián času do progrese (mPFS) je zatím 9,7 měsíce a medián celkového přežití (mOS) 19,2 měsíce.(16) V České republice bylo u nemocných s přítomností běžných aktivačních mutací genu EGFR (N 113) dosaženo PFS 10,2 měsíce a mOS byl 22,7 měsíce. Výsledky jsou ale předběžné, protože 75 % nemocných ještě žije. Gefitinib je podáván perorálně, tolerance je dobrá a toxicita nízká.
Studie fáze III EURTAC (The EURopean TArceva vs. Chemotherapy), která hodnotila erlotinib versus chemoterapii v první linii léčby kavkazských pacientů s pokročilým NSCLC nesoucím aktivační mutaci EGFR, prokázala signifikantní prodloužení PFS u pacientů s NSCLC aktivační mutací EGFR, což umožnilo podání erlotinibu v první linii léčby pokročilého NSCLC s prokázanou aktivační mutací EGFR. I erlotinib se podává perorálně a je dobře snášen.(18) Na rozdíl od ostatních inhibitorů tyrozinkinázy je indikován ve druhé a třetí linii nemocných s NSCLC, u kterých nebyla prokázána mutace genu EGFR.
Dalším inhibitorem tyrozinkinázy receptoru EGFR, který vykazuje účinnost i u rezistentních mutací, je afatinib. Jedná se rovněž o perorálně dostupný, ireverzibilní inhibitor tyrozinkinázové aktivity receptorů rodiny ErbB, včetně ErbB1, který je známý také jako EGFR. Oproti starším tyrozinkinázovým inhibitorům (TKI) ale neblokuje pouze EGFR, ale také další receptory z rodiny ErbB, které hrají v patogenezi nádoru důležitou úlohu, a vykazuje efekt i v případě výskytu rezistentní mutace EGFR.(19, 20) Nežádoucí účinky, které se při léčbě afatinibem běžně vyskytují, jsou stejné jako u gefitinibu a erlotinibu, tedy nejčastěji průjem, makulopapulózní exantém a paronychium.(19, 20) Studie LUX-lung 3 zjišťovala účinnost a bezpečnost afatinibu ve srovnání s chemoterapií ve složení cisplatina a pemetrexed u pacientů s pokročilým plicním adenokarcinomem, s pozitivní mutací EGFR. Léčba afatinibem vedla ve srovnání s chemoterapií k výraznému prodloužení PFS. mPFS byl 11,1 měsíce u ramene s afatinibem, 6,9 měsíce u ramene s chemoterapií (HR 0,58, p = 0,0004). U 308 pacientů s obvyklými mutacemi (Del19 či L858R) byl mPFS 13,6 měsíce u afatinibu oproti 6,9 měsíce u pacientů léčených chemoterapií (Obr. 3) (HR = 0,47, p < 0,0001).(19) Výsledky studie studie LUX-Lung 3 potvrdila studie LUX-Lung 6 (otevřená, randomizovaná studie fáze III, která srovnává afatinib s chemoterapií ve složení cisplatina a gemcitabin v první linii léčby pokročilého plicního adenokarcinomu s aktivační mutací EGFR na skupině pacientů z Asie.(20) Medián PFS podle nezávislého hodnocení byl 11,0 měsíce ve skupině pacientů léčených afatinibem, 5,6 měsíce v případě léčby chemoterapií. Na ASCO 2014 bylo prezentováno OS pacientů léčených ve studiích LUX-Lung 3 a LUX-Lung 6. U nemocných s přítomností běžných mutací bylo prokázáno prodloužení přežití po podání tyrozinkinázového inhibitoru v první linii ve srovnání s chemoterapií. OS u nemocných léčených afatinibem bylo 27,3 měsíce a chemoterapií 24,3 měsíce (Obr. 4).(21) V poslední době probíhají klinické studie s TKI třetí generace (např. CO-1686 a AZD9291), které jsou právě určeny k překonání rezistence způsobené mutací T790M, která je nejčastější příčinou rezistence na stávající EGFR TKI. V jedné ze studií fáze I prokázal přípravek osimertinib (AZD9291) u 127 pacientů s ověřenou rezistentní mutací T790M 61 % objektivních odpovědí (ORR) (78/127; 95% IS 52–70 %) a celkovou kontrolu onemocnění (DCR = CR + PR + SD) 95% (121/127; 95% IS 90–98 %).(22) Dalším z nových preparátů biologické léčby je crizotinib. Je to selektivní inhibitor ALK (anaplastické lymfomkinázy) a jejích onkogenních variant i jako inhibitor Hepatocyte Growth Factor Receptor (HGFR, c-Met) tyrozinkinázy. ALK je člen „z čeledi“ inzulínového receptoru patřící do souboru receptorových tyrozinkináz. Jedná se o jedno-řetězcový transmembránový protein složený z 1620 aminokyselin u lidí, myší a drosofil. Fyziologická funkce ALK je neznámá. Současné údaje naznačují, že ALK je zahrnuta do neuronální buněčné diferenciace a regenerace, formování synapsí a do migrace svalových buněk. Patologicky zvýšená je ALK v době diagnózy nebo při progresi maligních onemocnění. Specifický onkogen EML4-ALK (fúzní mutace) je přítomen přibližně u 5 % nemocných s NSCLC. Výskyt EML4-ALK mutace je vyšší u adenokarcinomů a u pacientů- nekuřáků či v minulosti lehkých kuřáků. Crizotinib prokázal klinickou aktivitu u pacientů s NSCLC EML4-ALK pozitivních a je předmětem dalšího klinického zkoušení. Průkaz mutace EML4-ALK je nezbytný pro podání crizotinibu u nemocných s NSCLC. Vyšetření mutace ALK se provádí metodou FISH. Touto metodou se prokáže zlom genu ALK, současně se detekuje translokace zasahující gen ALK. Dále je indikováno imunohistochemické vyšetření (IHC).(23, 24, 25, 26)

Crizotinib se podává perorálně v tvrdých tobolkách po 200 mg nebo 250 mg. Doporučená dávka crizotinobu je 250 mg 2krát denně, lze snížit na 200 mg 2krát denně nebo na 250 mg 1krát denně. Nejčastější nežádoucí účinky jsou poruchy zraku, nauzea, průjem, zvracení, otoky, zácpa a únava.(25) V České republice je crizotinib k dispozice od 1. 3. 2014. Je indikován u nemocných ALK pozitivních po selhání nejméně jedné linie léčby. Na přítomnost ALK by měli být nemocní testováni již v době stanovení diagnózy.(26) Také během podávání crizotinibu se vyvíjí rezistence. Preparátem účinným u nemocných s přestavbou genu ALK, u kterých se vyvinula rezistence, je ceritinib. Jedná se o nový ALK inhibitor, který se ukázal jako vysoce aktivní u pacientů s pokročilým NSCLC s přestavbou genu ALK, včetně těch, u kterých došlo k progresi onemocnění v průběhu léčby crizotinibem, bez ohledu na přítomnost rezistenčních mutací. Ceritinib se podává perorálně do progrese nebo do nezvládnutelné toxicity. V České republice je aktuálně dostupný pro nemocné, u kterých došlo k progresi při léčbě crizotinibem. Nejčastější nežádoucí účinky jsou průjem, zvracení, dehydratace a zvýšení hladiny jaterních testů.(27)

ZÁVĚR

Při současných možnostech léčby NSCLC je velmi důležité přesné stanovení morfologické diagnózy a především v případě adenokarcinomu by mělo být doplněno genetické testování. Díky novým preparátům se však v posledních letech objevují nové možnosti pro léčbu spinocelulárních karcinomů a také pro léčbu 2. linie NSCLC.

Prohlášení: autorka v posledních 12 měsících spolupracovala s firmami AstraZeneca, Berlin-Chemie, Boehringer-Ingelheim, Bristol M. S., Novartis, Eli Lilly a Roche.

Literatura

1. DUŠEK, L., MÁJEK, O., MUŽÍK, J., et al. Epidemiologie zhoubných nádorů plic, průdušnice a průdušek v ČR. In SKŘIČKOVÁ, J., KOLEK, V., A KOL. Základy moderní pneumoonkologie. Praha : Maxdorf, 2012, 490 s.
2. SKŘIČKOVÁ, J., KOLEK, V., A KOL. Základy moderní pneumoonkologie. Praha: Maxdorf, 2012, 490 s.
3. ŠKARDA, J., ÜBERALL, I., TICHÝ, T., MATĚJ, R. Novinky v klasifikaci adenokarcinomů plic a potenciální prognostické a prediktivní faktory u nemalobuněčných plicních karcinomů [News in the classification of pulmonary adenocarcinomas and potential prognostic and predictive factors in non-small lung cancer]. Cesk Patol, 2011, 47, s. 168–172.
4. TRAVIS, WD., BRAMBILLA, E., NOGUCHI, M., et al. International association for the study of lung cancer / American Thoracic Society / European Respiratory Society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol, 2011, 6, p. 244–285. 5. PEŠEK, M. Nemalobuněčný karcinom plic. EUNI. http://www.euni.cz/tema.php? 6. PAZ-ARES, L., DE MARINIS, F., et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2012, 13, p. 247–255.
7. RECK, M., VON PAWEL, J., ZATLOUKAL, P., et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 2415.
8. RECK, M. Nintedanib (BIBF 1120) plus docetaxel in NSCLC patients progressing after first-line chemotherapy: LUME Lung 1, a randomized, double-blind phase III trial. (Abstract #LBA8011) 2013 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol, 2013, 31(suppl; abstr LBA8011).
9. HANNA, N. LUME-Lung 2: A multicentre, randomized, double-blind, Phase III study of nintedanib plus pemetrexed vs. placebo plus pemetrexed in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after failure of first-line chemotherapy. (Abstract #8034) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 2, 2013. J Clin Oncol, 2013, 31(suppl; abstr 8034).
10. THATCHER, N., HIRSCH, FR., SZCZESNA, A., et al. A randomized, multicenter, open-label, phase III study of gemcitabine-cisplatin (GC) chemotherapy plus necitumumab (IMC-11F8/LY3012211) versus GC alone in the first-line treatment of patients (pts) with stage IV squamous non-small cell lung cancer (sq-NSCLC). J Clin Oncol, 2014, 32:5s(suppl; abstr 8008).
11. LATCHMAN, Y., WOOD, CR., CHERNOVA, T., et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol, 2001, 2, p. 261–268.
12. GETTINGER, SN., HORN, L., GANDHI, L., et al. Long-Term Survival, Clinical Activity and Safety of Nivolumab (Anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) in Patients (pts) With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Presented at the Chicago Multidisciplinary Symposium for Thoracic Oncology, October 30 – November 1, 2014. 13. CLINICALTRIALS. GOV. “Study of BMS-936558 (Nivolumab) Compared to Docetaxel in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous Cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) (CheckMate 017).” Available at: https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT01642004. Accessed February 23, 2014.
14. BONOMI, P. Clinical studies with non-iressa EGFR tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer, 2003, 41, S43–S48.
15. LYNCH, TJ., BELL, DW., SORDELLA, R., et al. Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib. N Engl J Med, 2004, 350, p. 2129–2139.
16. DUFFIELD, EL., WATKINS, CL., ARMOUR, AA., FUKUOKA, M. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. NEJM, 2009, 361(10), p. 947–957. 17. KIM, ES., HIRSCH, V., MOK, T., et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer: a randomised Phase III trial (INTEREST). Lancet, 2008, 372, p. 1809–1818.
18. ROSELL, R., CARCERENY, E., GERVAIS, R., et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2012, 13, p. 239–246.
19. YANG, JCH., SCHULER, M., YAMAMOTO, N., et al. LUX-Lung 3: a randomized, open-label, Phase III study of afatinib vs cisplatin/pemetrexed as 1st-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol, 2012, 30(suppl; abstr LBA7500).
20. WU, Y. LUX-Lung 6: A randomized, open-label, Phase III study of afatinib (A) vs. gemcitabine/cisplatin (GC) as first-line treatment for Asian patients (pts.) with EGFR mutation-positive (EGFR M+) advanced adenocarcinoma of the lung. (Abstract #8016) at American et Society of Clinical Oncology, Chicago, June 2, 2013. J Clin Oncol, 2013, 31(suppl; abstr 8016).
21. YANG, JCH., SEQUIST, LV., SCHULER, M., et al. Overall survival in patients with advanced NSCLC harboring common (Del19/L858R) EGFR mutations: analysis of two large, open-label phase III studies of afatinib vs chemotherapy, LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6. ASCO 2014.
22. YANG, JCH., et al. Updated safety and efficacy from a Phase I study of AZD9291 in patients with EGFR-TKI-resistant non-small cell lung cancer (NSCLC). Abstract #6874, ESMO 26–0 Sept. 2014, Madrid, Spain.
23. SHAW, AT., SOLOMON, B. Targeting anaplastic lymphoma kinase in lung cancer. Clin Cancer Res, 2011, 17, p. 2081–2065.
24. RIKOVA, K., GUO, A., ZENG, Q., et al. Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell, 2007, 131, p. 1190–1203.
25. TAKEUCHI, K., CHOI, YL., TOGASHI, Y., et al. KIF5B-ALK, a novel fusion oncokinase identified by an immunohistochemistrybased diagnostic system for ALK-positive lung cancer. Clin Cancer Res, 2009, 15(9), p. 3143–3149.
26. SHAW, AT., YEAP, BY., SOLOMON, BJ., et al. Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol, 2011, 12, p. 1004–1012.
27. SHAW, AT., KIM, DW., MEHRA, R., et al. Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2014, p. 370:1189-1197, DOI: 10.1056/NEJMoa1311107. e-mail: jskric@fnbrno.cz

Tab. 1 Epidemiologie NSCLC v České republice v roce 2012

Muži Ženy Celkem
incidence (2012)
absolutní počty 3042 1265 4307
na 100 000 osob 58,9 23,7 41,0
typický věk nemocných 66 (61–73) 67 (60– 66 (61–73)
(2008–2012) medián (25%– 74)
75% percentil)
mortalita (2012)
absolutní počty 2453 951 3404
na 100 000 osob 47,5 17, 8 32,4
prevalence (k 31. 12. 2012)
absolutní počty 6 295 3039 9334
na 100 000 osob 122,0 56,8 88,8

O autorovi| 10) Prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc., MUDr. Ondřej Venclíček, MUDr. Bohdan Kadlec, MUDr. Marcela Tomíšková, MUDr. Lenka Jakubíková, Ph. D., MUDr. Jana Špeldová Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Klinika nemocí plicních a tuberkulózy

Obr. 1 Trendy epidemiologie NSCLC
Tab. 2 Zastoupení hlavních morfologických typů zhoubných nádorů průdušek a plic v datech NOR ČR (2008–2012)
Obr. 2 Výsledky PFS (přežití bez progrese) a OS (celkové přežití) ve studii IFUM(16)
Obr. 3 Nezávislé hodnocení PFS (přežití bez progrese) u skupiny pacientů s mutacemi Del19/L858R (n = 308)(19)
Obr. 4 Porovnání OS (celkové přežití) u pacientů léčených afatinibem vs. chemoterapií

Ohodnoťte tento článek!