Cílená terapie v onkologii

Cílená léčba představuje nový přístup k léčbě nádorových onemocnění. V současné době je v preklinickém a klinickém zkoušení větší počet látek. Zvláštní pozornost je věnována inhibitorům transdukční kaskády, inhibitorům angiogeneze a induktorům apoptózy. V tomto přehledu jsou uvedeny látky používané již k léčbě hematologických malignit i solidních nádorů a perspektivní přípravky, které jsou předmětem klinického zkoušení.

Klíčová slova

cílená léčba * signální transdukce * inhibitory proteinkináz * induktory apoptózy * inhibitory angiogeneze * induktory diferenciace

Hlubší poznání patogenetických mechanismů vzniku nádorových onemocnění spolu s pokroky molekulární biologie a genetiky umožnily v onkologii postupné zavádění nových léčebných metod. Ukázalo se, že zvýšená proliferace patologického buněčného klonu a snížená citlivost k apoptóze jsou pouze jednou ze součástí složitých procesů podílejících se na vzniku nádorového onemocnění. Neméně významnými pochody jsou též indukce angiogeneze a metastazování a inhibice buněčné diferenciace.(1)

Ačkoliv protinádorová chemoterapie zůstává dodnes nepostradatelnou léčebnou metodou, je zaměřena převážně na proliferaci a apoptózu, a to nespecificky, neboť kromě patologického klonu postihuje i normální proliferující buňky. Ostatní pochody ovlivní jen v omezené míře. To stimulovalo intenzívní hledání cest, kterými by bylo možno účinněji ovlivnit i patogenetické mechanismy specifické pro nádor.

Výsledkem tohoto snažení bylo postupné zavádění metod, které do těchto pochodů mohou cíleně zasáhnout, posílit antiproliferační účinky klasické chemoterapie a omezit toxicitu vůči standardní terapii. Souhrnně tyto léčebné způsoby označujeme termínem cílená léčba (targeted therapy).(2)

Pro porozumění způsobu účinku a možností cílené terapie je nutné alespoň ve stručnosti připomenout nejdůležitější intracelulární pochody odpovědné za změnu biologického chování buněk. Na Obr. 1 jsou velmi zjednodušeně znázorněny nejdůležitější signální dráhy vedoucí ke zvýšené proliferaci („pro-survival“) a dráhy vedoucí k indukci buněčné smrti („pro-apoptotic“). Proapoptotické dráhy budou probrány odděleně.

Sled nitrobuněčných reakcí se označuje jako transdukční kaskáda.(3, 4) Pro proliferační mechanismy mají největší význam: kaskáda JAK-STAT (Janus kinase, signal transducers and activators of transcription), kaskáda RAS-MAPK (mitogen activated proteinkinase) a kaskáda PI3K (phosphatidylinositol 3 kinase)-PKB/akt(proteinkinase B activated)-mTOR (mammalian target of rapamycin). Předpokladem pro spuštění transdukční kaskády je vazba ligandu (růstového faktoru nebo cytokinu) na příslušný buněčný receptor.

Možné terapeutické cíle jsou následující: inhibice ligandu, inhibice extracelulární domény buněčného receptoru nebo inhibice transdukční kaskády „pod receptorem“ (downstreem of receptor), tj. specifická inhibice signálních drah aberantně aktivovaného maligního klonu. Výsledkem těchto zásahů působených účinkem různých nízkomolekulárních látek je blokáda transkripce a v různém stupni omezení maligní transformace buňky. Naproti tomu účinek klasické chemoterapie je nespecifický a spočívá v inhibici obecných proliferačních drah.

Proto je chemoterapie toxická i pro normální proliferující buňky. Některá cytostatika působí nepřímo (prostřednictvím p53) i indukci apoptózy a inhibici buněčného cyklu, popřípadě ovlivňují transkripci svým účinkem na epigenetické úpravy DNA metylací nebo acetylací. Takový účinek mají cytostatika inhibující metylaci (např. 5-azacytidin) nebo inhibující histondeacetylázu (např. vorinostat).

Při cílené léčbě lze k inhibici ligandů nebo extracelulárních domén receptorů v rámci cílené terapie využít monoklonální protilátky. V praxi se zatím uplatnila pouze humanizovaná protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu faktoru (VEGF) – bevacizumab (Avastin). Je účinným inhibitorem angiogeneze (viz níže).V podstatně větším měřítku se uplatňují inhibitory transdukčních kaskád.

Zpočátku se hledaly zejména inhibitory signální dráhy RAS, která hraje významnou úlohu pro proliferaci, migraci a diferenciaci v odpovědi na stimulaci růstovými faktory. Pro aktivitu RAS kaskády je nutné přichycení proteinů RAS k vnitřní buněčné membráně pochodem nazývaným farnesylace, za katalytického účinku farnesyltransferázy. Tuto reakci mohou zablokovat inhibitory farnesyltransferázy, do kterých byl vkládána značná naděje.(5)

Avšak pouze dva z většího počtu zkoušených inhibitorů nacházejí uplatnění v onkologické praxi. Jsou to tipifarnib (Zarnestra) a lonafarnib (Sarasar). U solidních nádorů se zkouší kombinace lonafarnibu s paklitaxelem(6), tipifarnib je součástí kombinací zkoušených u akutních leukémií a myelodysplastického syndromu. Naproti tomu inhibitory různých proteinkináz (Tab. 1) nacházejí mnohem širší uplatnění. Jedná se zejména o protein-tyrozinkinázy (PTKs).

Některé proteinkinázy jsou intracelulární domény receptoru, jiné jsou umístěny v cytoplazmě jako součást signální dráhy. Aktivace (fosforylace) proteinkináz je předpokladem pro uplatnění jejich funkce. Procesy působící aberantní aktivaci kináz vedou ke konstitutivní aktivaci transkripčních faktorů, které se přímo podílejí na maligní transformaci. Inaktivace různými nízkomolekulárními látkami může tyto patologické aktivity specificky blokovat.

Naprosto výjimečný účinek byl zaznamenán s použitím inhibitoru přípravku imatinib (Glivec). Jde o amidopyrimidinový derivát inhibující tyrozinkinázu bcr-abl.(7) Tím potlačuje proliferaci buněk exprimujících tento fúzní gen a je proto účinným lékem chronické myeloidní leukémie. Nejúčinnější je v chronické fázi onemocnění (jako lék první linie), zatímco v akcelerované fázi je jeho účinek méně přesvědčivý. Standardní dávka je 400 mg denně, dlouhodobě, až do ztráty citlivosti.

Později bylo zjištěno, že imatinib inhibuje kromě bcl-abl ještě další tyrozinkinázy, a to tyrozinkinázu receptoru pro SCF (stem cell factor = c-kit ligand), který je kódovaný protoonkogenem c-kit. Mutací c-kit genu indukovaná proliferace buněk byla zjištěna u gastrointestinálního stromálního tumoru (GIST), zcela rezistentního ke konvenční chemoterapii, a podání imatinibu se ukázalo v této indikaci jako efektivní. Zvýšená exprese c-kit byla zjištěna ještě u dalších nádorů, kde se účinnost imatinibu prověřuje (malobuněčný karcinom plic, karcinom ovaria).

Dalším možným cílem pro imatinib je tyrozinkináza receptoru pro destičkový růstový faktor (PDGFR) a dále tyrozinkináza pro produkt fúzního genu FIPIL1-PDGFr-alfa odpovědného za eozinofilní proliferaci a vznik idiopatického hypereozinofilního syndromu. To otevírá i nové možnosti použití imatinibu (Tab. 2). Nežádoucí účinky jsou málo závažné (myalgie, artralgie, mírně často rash, retence tekutin). Přibližně 30krát větší účinnost jeví další selektivní inhibitor bcr-abl nilotinib (Tasigna), který není dosud v ČR registrován.(8)

Jen malá část nemocných na léčbu imatinibem primárně neodpovídá, nebo se postupně vyvíjí rezistence k léčbě. Pro tyto situace je dnes k dispozici dasatinib (Sprycel). Je to rovněž amidopyrimidinový derivát, který patří mezi tzv. duální inhibitory, neboť blokuje též tyrozinkinázy rodiny SRC, c-Kit a PDGFR-beta. Uvádí se, že je až 300krát účinnější než imatinib. Vysvětlení účinnosti v případech rezistence k imatinibu je v odlišném způsobu vazby dasatinibu a jeho schopnosti vázat se na aktivní i inaktivní formu kinázové domény, což umožní jeho aktivitu i v případech mutace bcr-abl.

Mimo to dasatinib není substrátem pro P-glykoprotein, který může být odpovědný za některé případy rezistence k imatinibu. Výsledky nedávné multicentrické studie u 553 nemocných dokládají vyšší účinnost dasatinibu ve srovnání s imatinibem zejména v procentu cytogenetických odpovědí (52 % proti 33 %) a molekulárních odpovědí (33 % proti 16 %).(9) Doporučená dávka pro chronickou fázi činí 90 mg 2krát denně.

Z nežádoucích účinků je nejzávažnější myelosuprese a trombocytopenie, méně častá je retence tekutin a tvorba pleurálních výpotků. V klinickém zkoušení je další duální inhibitor bosutinib. U akutní myeloblastické leukémie se zkouší ve 2. a 3. etapě derivát indolkarbazolu inhibující autofosforylaci tyrozinkinázy FLT-3 lestaurtinib.

Zvýšená exprese FLT-3 se nachází u více než třetiny nemocných s AML a považuje se za nepříznivý prognostický faktor.(10) Výsledky prvních klinických aplikací ukázaly dobrou toleranci přípravku při dávkách 80 mg 2krát denně. Nežádoucím účinkem byla nejčastěji nevolnost a zvracení. Lék může být podáván v návaznosti na standardní chemoterapii nebo samostatně u nemocných vyšších věkových skupin, kteří by netolerovali agresivní chemoterapii.

U solidních nádorů je perspektivní, ale dosud málo prověřený perorálně účinný duální inhibitor intracelulární domény receptorů pro epidermální růstový faktor (EGFR 1,2) lapatinib ditosylát, účinný u karcinomu prsu, a to i v případech neodpovídajících na trastuzumab.(11) Předpokladem účinnosti je ovšem HER-2 pozitivita (exprese erb-B2 z rodiny receptorů pro EGF). Výhodná se zdá jeho kombinace s kapecitabinem. Nežádoucími účinky jsou nejčastěji průjem, nevolnost a zvracení, naproti tomu kardiotoxicita popisovaná při léčbě trastuzumabem se vyskytuje vzácně.(12)

Několik let probíhají klinické studie s dalšími inhibitory EGFR gefitinibem (Iressa) a erlotinibem (Tarceva) s prokázanou, byť ne převratnou účinností u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC); proto se hledají vhodnější indikace u nádorů, u nichž byla prokázána zvýšená exprese EGFR.(13) Velká naděje se vkládá do multikinázových inhibitorů.

Je to sunitinib malát (Sutent) doporučovaný k léčbě metastazujícího karcinomu ledviny nebo k léčbě GISTu. Je to inhibitor VEGFR a PDGFR. Při vzniku až 80 % karcinomů ledvin se v patogenezi uplatňuje inaktivace supresorového genu VHL (von-Hippel-Lindau), která vede ke zvýšené expresi VEGF a PDGFR. Proto se předpokládá, že inhibice VEGF a PDGFR může mít za této situace příznivý terapeutický efekt.(14) První klinické studie potvrdily lepší efekty než léčba kombinující interferon alfa a interleukin 2. Sunitinib se podává p. o. 50 mg/den ve 4týdenním cyklu. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří průjem, hand-foot syndrom a hypertenze.

Sorafenib (Nexavar) je určen pro analogickou indikaci.(15) Je to perorální přípravek, doporučovaný v dávce 2krát denně 200 mg (mimo jídlo). Má účinky antiproliferační, antiangiogenní a indukuje apoptózu. Nevýhodou je mírná kardiotoxicita, krvácivé projevy, z dalších nežádoucích účinků byla zaznamenána hypertenze, hand-foot syndrom a průjem. Nebyly nalezeny žádné významné lékové interakce s cytostatiky, prodlužuje však INR, proto u nemocných užívajících současně warfarin jsou nutné kontroly INR.

V poslední době se věnuje zvýšená pozornost inhibitorům proteinkinázy m-TOR (mammalian target of rapamycin). M-TOR je efektorem pro aktivovanou proteinkinázu B (PKB/akt) a důležitým regulátorem cyklin dependentních kináz (p27 kip1, cyklinu D1 aj.).(16) Jeho inhibici působí rapamycin (sirolimus, Rapamun).

Dosud se využíval hlavně jako imunosupresivum, ale jeho protinádorové účinky způsobené blokádou mTOR jsou zcela evidentní, doložené experimentálně. Antiproliferační účinky byly demonstrovány na buněčných liniích leukemických, lymfomových i myelomových buněk. Účinnější protinádorový efekt mají deriváty rapamycinu everolimus (Certican) a temsirolimus (Torisel).

Inhibitory endotelinů

Inhibice endotelinů představuje další z variant cílené léčby. Endoteliny jsou vazoaktivní peptidy, které mají charakter růstových faktorů. Zasahují do mnoha fyziologických procesů, mají i význam v patofyziologii nádorového bujení. Vykazují mitogenní aktivitu (pro fibroblasty, endotelie, gliové buňky, osteoblasty), výrazně potencují účinky jiných růstových faktorů (EGF, PDGF, IGF a TGF) na epitelové buňky, a tím zvyšují jejich proliferační účinky.

(17) Mimo to mají angiogenní účinky a působí inhibici apoptózy, což spolu se stimulací proliferace vede k růstu nádoru. Biologickou účinnost nabývají po vazbě na specifické membránové receptory, které jsou součástí transmembránových receptorů sdružených s proteinem G a touto cestou ovlivňují signální dráhu MAPK. Jsou zvýšeně exprimovány některými typy nádorových buněk (karcinom prostaty, ovaria, glioblastom) a mohou tak podpořit růst těchto nádorů.(18)

Objev antagonistů těchto receptorů přináší novou léčebnou alternativu. V klinickém zkoušení je antagonista receptoru pro endotelin (E1) atrasentan (Xinaly) u karcinomu prostaty, kde může jeho antiosteoblastické působení omezit vznik osteoblastických metastáz. Větší účinnosti nabývá atrasentan v kombinaci s chemoterapií.

Induktory apoptózy

Poněkud obsáhlejší informaci zasluhují možnosti k indukci apoptózy, které připadá u některých nádorových onemocnění (např. u lymfomů) významnější úloha než tlumení proliferace. Zablokovaná apoptóza vede ke kumulaci nádorových buněk, jejich citlivost k chemoterapii i k radioterapii je omezená a delší životnost buněk přináší zvýšené riziko genové nestability a kumulaci genetických abnormalit.(19) Jak vyplývá z Obr. 1, k indukci apoptózy vedou dvě cesty. Exogenní (receptorová) a endogenní (mitochondriální).

Receptorová cesta působí přímou aktivaci efektorových kaspáz. Je spuštěna vazbou ligandů (TNF-alfa, Fas-ligand, TRAIL -tumor necrosis factor apoptosis inducing ligand) na tzv. smrtící receptory (death domain). Klíčovým regulátorem mitochondriální cesty jsou proapoptotické proteiny bak/bax spolu s antiapoptotickými proteiny rodiny bcl-2. Proapoptotický účinek proteinů bak/bax způsobí vznik pórů v membráně mitochondrií, která se stává permeabilní.

Permeabilita (MOMP – mitochondria outer membrane permeabilization) umožní uvolňování kyslíkových radikálů (ROS – reactive oxygen species), zejména cytochromu c, který působí aktivaci kaspáz. Aktivované kaspázy (cystein proteázy) představují vlastní efektorový mechanismus apoptózy. Postupně štěpí enzymy nutné pro reparaci DNA a aktivují endonukleázy, jež se účastní degradace DNA. Tento proces je blokován v případě zvýšené exprese bcl-2, která byla prokázána u folikulárních nehodgkinských lymfomů, chronické lymfatické leukémie, difúzních velkobuněčných lymfomů a u mnohočetného myelomu. Ke stimulaci apoptózy lze použít různé prostředky (Tab. 3).

Nejefektivnější se zdá stimulace smrtících receptorů, za něž je odpovědný zejména TRAIL. Pokusy s rekombinantním TRAILEM nebyly zatím příliš efektivní a nadále se prověřují. Mnohem účinnější se zdá aktivace TRAILU agonistickými monoklonálními protilátkami. Kdispozici jsou zatím dvě, mapatumumab (pro TRAILR-1) a lexatumumab (pro TRAILR-2).(21) Účinek těchto monoklonálních protilátek lze významně posílit současným podáním inhibitorů histondeacetylázy (např. vorinostat), které snižují expresi inhibitorů apoptózy.(22)

Jinou možností indukce apoptózy je blokáda bcl-2.(23) Kdispozici je přípravek oblimersen (Augmerosen), což je protisměrný oligodeoxynukleotid proti bcl-2 mRNA, který významně snižuje koncentraci bcl-2 v nádorech. Jeho účinnost lze posílit současným podáváním dakarbazinu. U rezistentní chronické lymfatické leukémie se osvědčila kombinace s fludarabinem a cyklofosfamidem.(24) Jiným prostředkem k blokádě bcl-2 je nízkomolekulární látka obatoclax mesylát, který je v současné době prověřován v několika pilotních studiích, zejména v léčbě myelodysplastického syndromu.(25)

Blokádu apoptózy působí též inhibice proteasomu. Proteasom je makromolekulární proteázový komplex obsažený ve všech eukaryotických buňkách.(26) Hraje klíčovou roli v degradaci intracelulárních regulačních proteinů, které řídí buněčný cyklus, v aktivaci transkripčních faktorů a v inhibici lokomoce buněk. Je nutný pro aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NFkB), což je antiapoptotický transkripční faktor indukující expresi regulátorů buněčného cyklu.

Vysoká aktivita NFkB byla zjištěna u buněk karcinomu kolorekta, ovaria a u lymfoproliferativních onemocnění. Jeho inhibice zvyšuje citlivost k chemoterapii a radioterapii. Jediným dosud používaným inhibitorem proteasomu je bortezomib (Velcade), derivát kyseliny boronové. Protože v experimentech bylo zjištěno, že bortezomib přímo indukuje apoptózu myelomových buněk a snižuje adherenci myelomových buněk ke stromatu, byl jako první klinická indikace zvolen mnohočetný myelom.

V dávce 1,3 mg/m3 1., 4., 8. a 11. den v jednom 21denním cyklu může navodit 20-25 % remisí i u nemocných refrakterních na standardní léčbu. Z nežádoucích účinků je nejčastější trombocytopenie, neuropatie a snížení renálních funkcí. Další modalitou je aktivace kaspáz. Selektivní aktivátor není sice k dispozici, ale prokazatelný proapoptotický účinek má např. arsentrioxid. K aktivaci kaspáz dochází metabolickou cestou aktivací glutathion peroxidázy, jejímž účinkem vznikají kyslíkové radikály působící uvolňování cytochromu c s následnou aktivací kaspáz. Na proapoptotickém účinku arsentrioxidu se podílí též jeho vliv na zvýšenou expresi bak/bax proteinů.

Účinek dosud popsaných metod spočíval v indukci či aktivaci induktorů apoptózy. V poslední době se studuje též účinek inhibice (blokáda) inhibitorů apoptózy. Zkoušejí se zejména inhibitory rodiny IAP (inhibitors of apoptotic proteins). V preklinickém testování je phenoxodiol, nízkomolekulární látka působící degradaci XIAP. Podobné účinky mají též inhibitory proteinů tepelného šoku (HSP – heat shock proteins), např. geldanamycin nebo herbimycin.

Inhibitory angiogeneze

Novotvorba cév má zásadní význam pro růst nádoru, neboť prostá difúze kyslíku postačí k zásobení buněk ložiska nejvýš do 1-2 mm3. Pro další růst potřebuje nádor přísun kyslíku novotvořenými cévami. Angiogeneze je vícestupňový proces označovaný jako angiogenní kaskáda, kterou lze teoreticky omezit v každé její etapě, jak je schematicky znázorněno na Obr. 2.

Aplikace přirozených antagonistů angiogeneze, jako jsou trombospondin, neovastat (Cetrotide), angiostatin nebo endostatin, má sice prokazatelný antiangiogenní účinek, ale v praxi se mnohem více prosadily přípravky působící inhibici angiogenních faktorů.(27) Inhibice VEGF představuje nejúčinnější a nejvíce prověřenou metodu blokády angiogeneze. Lze ji dosáhnout různým způsobem.

Je to především přímá neutralizace klíčového růstového faktoru VEGF použitím humanizované monoklonální protilátky bevacizumab (Avastin). Ta zabrání interakci tohoto růstového faktoru se specifickými membránovými receptory a zablokuje jeho biologické (angiogenní) účinky. Protinádorový účinek této angiogenní blokády byl doložen jak experimentálně, tak i vklinických studiích. Nejvíce zkušeností je s použitím bevacizumabu vléčbě kolorektálních karcinomů, kde se osvědčilo jeho podávání v dávce 5 mg/kg vkapénkov é infúzi 1krát za dva týdny, vkombinaci s chemoterapií.

Perspektivní se zdá i jeho použití vdalších indikacích, jako jsou karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic nebo karcinom ledviny. Vystupňovaná angiogeneze byla zjištěna i u hematologických malignit a není vyloučeno, že se inhibice VEGF uplatní i vléčbě leukémií. Alternativní způsob blokády transdukční kaskády závislé na VEGF spočívá v inhibici receptorů pro VEGF.

Zatímco blokáda extracelulární domény receptorů monoklonální protilátkou se příliš neosvědčila, inhibice receptorových tyrozinkináz v intracelulární doméně receptorů je velmi slibným přístupem. V klinickém zkoušení je větší počet těchto inhibitorů (Tab. 4), z nichž zmíníme pouze nejperspektivnější. Je to vandetanib (Zactima), který významně potlačuje buněčnou proliferaci, neboť kromě omezení účinnosti VEGF inhibuje současně tyrozinkinázy EGFR a RET kinázy, důležité např. pro vznik karcinomů štítné žlázy.

Doporučená dávka vléčbě tyreoidálních karcinomů nebo vléčbě nemalobuněčného karcinomu plic činí 300 mg p. o. Brivanib alaninát je inhibitorem receptorových proteinkináz pro VEGFR-2 a pro receptory fibroblastového růstového faktoru (FGFR). Zkouší se jeho účinnost u hepatocelulárního karcinomu. Pazopanib je multikinázový inhibitor (VEGFR 1,2,3, PDGFR alfa i beta, c-kit.) Terapeutické účinky byly zatím potvrzeny u karcinomu ledviny, při dávce 800 mg/den per os.

Z inhibitorů endoteliální proliferace (či induktorů endoteliální apoptózy) se v praxi uplatňuje zejména IFN-alfa vléčbě angiomů u dětí. Ostatní inhibitory (fumagilin, combrestatiny) se pro značnou průvodní toxicitu vpraxi neuplatnily.

Stabilizace bazální membrány se jevila jako další možnost k utlumení angiogeneze. Hojně se zkoušely inhibitory matrixmetaloproteáz. Marimastat byl doporučován jako vhodný doplněk léčby u karcinomu pankreatu, ale výsledky klinických studií na početnějších souborech nemocných nepotvrdily jeho předpokládanou účinnost. Podobně byly zklamáním i další syntetické inhibitory matrixmetaloproteáz (prinomastat a batimastat).

Indukce diferenciace

Indukce buněčné diferenciace jako léčená metoda poutala pozor nost již vsedmdesátých letech minulého století. V pokusných studiích byl sice diferenciační účinek zjištěn u většího počtu látek, např. u některých polárních roztoků, jako jsou dimetylsulfoxid (DMSO) nebo hexametylenbisacetamid (HMBA). V klinických aplikacích však byly diferenciační účinky doloženy jen u retinoidů a deltanoidů.(2) Z retinoidů se v praxi využívá hlavně tretinoin (ATRA – all transretinová kyselina -Vesanoid) jako součást léčby akutní promyelocytární leukémie.

Předpokládá se, že jedním z mechanismů jeho účinnosti u tohoto onemocnění je indukce diferenciace leukemických promyelocytů. Izotretinoin (13-cis retinová kyselina) byl zkoušen u leukoplakie a kožních T-lymfomů. V podobných indikacích se osvědčil i bexaroten (Targretin), syntetický retinoid selektivně aktivující retinoidní receptory X (RXR), odpovědné za buněčnou diferenciaci. U nemocných s kožními T-lymfomy se podává v dávce 300 mg/ m2/den, dlouhodobě. Z deltanoidů (derivátů vitamínu D) se nejvíce studují syntetické analogy, u kterých se předpokládá silnější diferenciační účinek při současném potlačení jejich vlivu na kalciový metabolismus. V praxi tvoří deltanoidy jednu z modalit vléčbě myelodysplastického syndromu.

Další perspektivní možnosti cílené léčby

Složitost a vzájemná provázanost pochodů odpovědných za kancerogenezi napovídá, že existuje velmi široký prostor pro nalezení dalších možných terapeutických cílů. Některé z nich jsou uvedeny vTab. 5. Dále se studují možné vzájemné kombinace různých prostředků cílené léčby a kombinace s klasickými chemoterapeutiky. Experimentální studie i výsledky početných klinických studií ukazují, že tato kombinace přináší jednoznačně lepší léčebné výsledky než aplikace samotné chemoterapie či cílené léčby.

Jistou překážkou vrychlejším rozšíření takových kombinací do širší onkologické praxe mohou být ekonomické problémy, neboť vsoučasnosti je účetní hodnota většiny prostředků cílené léčby mimořádně vysoká. Z toho vyplývá nutnost indikovat cílenou léčbu racionálně, ve správných indikacích na pracovištích disponujících možností podrobného vyšetření a monitorování léčených nemocných.

e-mail: pavel.klener@vfn.cz

Prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, I. interní klinika a Ústav hematologie a krevní transfúze

*

Literatura

1. BIANCO, R., MELISI, D., CIARDELLO, G., et al. Key cancer signal transduction pathways as therapeutic targets. Eur J Cancer, 2006, 42, p. 290-294 2. ADAM, Z., POUR, L.,VORLÍČEK, J., et al. Cílená léčba v onkologii. Remedia, 2005, 15, s. 390-404. 3. KRAUSE, DS.,VAN ETTEN, RA. Mechanisms of disease: Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. New Engl J Med, 2005, 353, p. 172-187. 4. ARORA, A., SCHOLAR, EM. Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. J Pharmacol Exp Ther, 2005, 315, p. 971-979. 5. KARP, JE., KAUFMANN, SH., ADJEL, A., et al. Current status of clinical trials of farnesyltransferase inhibitors. Curr opin Oncol, 2001, 13, p. 470-476. 6. READY, NE., LIPTON, A., ZHU, Y., et al. Phase I study of the farnesyltransfrase inhibitor lonafarnib with weekly paclitaxel in patients with solid tumors. Clin Cancer Res, 2007, 13, p. 576-583. 7. KLENER, P., KLAMOVÁ, H. Imatinib – nová perspektiva v léčbě nádorových onemocnění. Čas Lék čes, 2004, 134, s. 579-582. 8. JABBOUR, E., CORTES, J., GILES, F., et al. Drug evaluation: Nilotinib – a novel Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitor for the treatment of chronic myelocytic leukemia and beyond. Drugs, 2007, 10, p. 468-479. 9. KANTARJIAN, H., PASQUINI, R., HAMERSCHLAG, N., et al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronicphase chronic myeloid leukemia after failure of firstline imatinib: a randomized phase II trial. Blood, 2007, 109, p. 5143-5150. 10. KNAPPER, S., BURNETT, AK., LITTLEWOOD, T., et al. A phase 2 trial of the FLT3 inhibitor lestaurtinib (CEP701) as first-line treatment for older patiens with acute myeloid leukemia not considered fit for intensive chemotherapy. Blood, 0000, 108, p. 3262-3270. 11. CAMERON, D. Lapatinib plus capecitabin in patients with HER-2-positive advanced breast cancer. Clin Adv Hematol Oncol, 2007, 6, p. 456-458. 12. GEYER, CH., FORSTER, J., LINDQUIST, D., et al. Lapatinib plus capecitabin for HER2-positive advanced breast cancer. New Engl J Med, 2006, 355, p. 2733-2743. 13. SKŘIČKOVÁ, J., KADLEC, B., BABIČKOVÁ, L. Erlotinib – jedna z možností léčby nemalobuněčného karcinomu plic ovlivněním receptoru pro epidermální růstový faktor. Remedia, 2005, 15, s. 495-462. 14. MOTZER, RJ., HUSTON, TE., TOMCZAK, P., et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renalcell carcinoma. New Engl J Med, 2007, 356, p. 115124. 15. HAHN, O., STADKER, W. Sorafenib. Curr opin Oncol, 2006, 18, p. 615-621. 16. GILES, FJ., ALBITAR, M. Mammalian target of rapamycin as a therapeutic target in leukemia. Curr mol Med, 2005, 5, p. 653-661. 17. BAGNATO, A., NATALI, PG. Endothelin receptors as novel target in tumor therapy. J Transl Med, 2004, 2, p.16-21. 18. NELSON, J., BAGNATO, A., BATTISTINI, B., et al. The endothelin axis: emerging cancer. Nat Rev Cancer, 2003, 3, p. 110-116. 19. KLENER, P. jr., ANDĚRA, L., KLENER, P., et al. Cell death signalling pathways in the pathogenesis and therapy of haematological malignancies: Overview of therapeutic approaches. Folia Biol (Praha), 2006, 52, p. 119-236. 20. GAJEWSKI, TF. On the TRAIL toward death receptorbased cancer therapies. J Clin Oncol, 2007, 25, p. 1305-2307. 21. ROWINSKY, EK. Targeted induction of apoptosis in cancer management: the emerging role of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptor activating agents. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 9394-9407. 22. NAWROCKI, ST., CAREW, JS., DOUGLAS, L., et al. Histon deacetylase inhibitors enhance lexatumumab induced apoptosis. Cancer Res, 2007, 67, p. 6987-6994. 23. REED, C., DOS, SC., DEMUR, C., et al. Apoptosis based therapies for hematologic malignancies. Blood, 2005, 106, p. 408-418. 24. O’BRIEN,S., MOORE, JO., BOYD, TE., et al. Randomised phase III trial of fludarabine, cyclophosphamide with or without oblimersen sodium in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol, 2007, 25, p.1114-1120. 25. TRUDEL, S., LI, ZH., RAUW, J., et al. Preclinical studies of the pan-Bcl inhibitor obatoclax (GX015-070) in multiple myeloma. Blood, 2007, 109, p. 54305438. 26. ŠPIČKA, I., KLENER, P. Inhibitory proteasomu -nová možnost léčby nádorových onemocnění. Čas Lék čes, 2004, 143, s. 701-704. 27. KLENER, P. Význam inhibice angiogeneze v protinádorové léčbě. Remedia, 2005, 15, s. 384-389.

** Práce byla podpořena výzkumným záměrem: VZ MSM0021620808.

Ohodnoťte tento článek!