Co má společného japonské tradiční divadlo s endokrinologií?

Dívka se narodila z dvojčat z I. těhotenství zdravých nepříbuzných rodičů. Matka byla v průběhu gravidity léčená pro gestační diabetes mellitus. Pro patologické průtoky placentou bylo těhotenství ukončeno ve 35. + 6 týdnu gravidity. Dívka se narodila s porodní hmotností 2090 g a délkou 42 cm, Apgar skóre bylo 4, 7, 9 bodů. Po porodu

byly zjištěny kraniofaciální dysmorfie a rozštěp tvrdého i měkkého patra. V časném novorozeneckém období se objevovaly opakované závažné manifestní hypoglykémie (< 1,9 mmol/l), které přetrvávaly i při přiměřeném perorálním příjmu a vyžádaly si přechodně parenterální přívod glukózy. Pro laboratorní známky subklinické hypotyreózy (TSH 7,23 mIU/l, fT4 15,3 pmol/l) byla zahájena substituční léčba levotyroxinem. Dívka byla přeložena na naše pracoviště ve věku 9 dní. Po přijetí byl potvrzen hyperinzulinismus (při glykémii 1,9 mmol/l hladina inzulínu 7,81 mIU/l). Po zavedení léčby diazoxidem v dávce 5 mg/kg tělesné hmotnosti došlo ke stabilizaci glykémií. Ve věku 2 let a 7 měsíců byla provedena plastika rozštěpové vady. I přes fortifikaci stravy polysacharidy dívka dlouhodobě neprospívala, v postnatálním období také progredovala růstová porucha. Ve věku tří let a čtyř měsíců měřila 77 cm (-5 SDS), při hmotnosti 8 kg odpovídal hmotnostně-výškový poměr o -2,27 SDS, obvod hlavy byl 45 cm (-2,89 SDS). Kostní věk hodnocený metodou podle Tannera a Whitehouse (TW3) odpovídal kalendářnímu věku (2,97 roku). Psychomotorický vývoj byl opožděný, ve věku dvou let a devíti měsíců korespondoval s věkem 12 měsíců, aktuální vývojová úroveň spadala do pásma středně těžkého vývojového opoždění. Molekulárněgenetickým vyšetřením byla zjištěna missense mutace v exonu 8 E508K (záměna glutamové kyseliny v pozici 508 za lyzin) v HNF1A genu (12q24, OMIM *142410), která je asociována s manifestací MODY 3 diabetes mellitus. Stejná mutace byla nalezena i u matky dítěte. Klinická symptomatologie (nápadně dlouhé oční štěrbiny s everzí zevní třetiny spodního víčka, široký plochý nos, velké odstávající ušní boltce, „fingerpads“, rozštěpová vada) vedla současně k podezření na Kabuki syndrom, kauzální mutace c.16360delC, p. Arg5454Glufs*2 v exonu 52 genu KMT2D (MLL2. 12q12q14. OMIM 602113) byla rovněž potvrzena molekulárněgenetickým vyšetřením. Tato mutace nebyla dosud v literatuře popsána.
• Kabuki syndrom je vzácné autosomálně dominantní genetické onemocnění, které je způsobené v 50–80 % případů mutací genu pro enzym lyzin specifickou metyltransferázu 2D KMT2D (MLL2. 12q12q14. OMIM 602113), u méně než 5 % nemocných je potvrzena mutace v genu KDM6A (OMIM 300 867, lokus Xp11.3). Lyzin specifická metyltransferáza 2D působí v celé řadě orgánů a tkání lidského těla, kde aktivuje řadu genů, které se uplatňují ve vývoji organismu. Současně působí i jako tumorový supresor. Toto onemocnění je charakterizováno typickou kraniofaciální dysmorfií připomínající tradiční japonské líčení herců, tj. dlouhými očními štěrbinami, everzí laterální třetiny spodních víček, plochým, širokým nosem, velkými prominujícími ušními lalůčky (100 %), anomáliemi skeletu (92 %), abnormálními dermatoglyfy a „fingertip pads“ (93 %), postnatálním růstovým selháním (83 %), psychomotorickou retardací (92 %) a rozštěpovými vadami (40 %). Tranzitorní neonatální a perzistující hypoglykémie jsou méně častým projevem onemocnění (7–8 %, resp. 1 %). Příčiny perzistujících hypoglykémií jsou heterogenní (deficit STH, deficit ACTH). Jednou z možných příčin přetrvávající hypoglykémie u nemocných může být i hyperinzulinismus. Asociace Kabukiho syndromu s missense mutací HNF1A genu nebyla dosud popsána.
• Toto onemocnění má sice nejvyšší prevalenci v japonské populaci (1 na 32 000 narozených dětí), jedinci s tímto onemocněním však byli diagnostikováni na všech kontinentech. U dětí s postnatálním růstovým selháním a obdobnou klinickou manifestací je nutno v diferenciálně diagnostické rozvaze tuto možnost zvažovat. Perzistující hypoglykémie jsou méně častým příznakem onemocnění, přesto je nutno u dětí s Kabukiho syndromem na tuto možnost pomýšlet.

S podporou RVO – VFN 64165/2012.

O autorovi| 1MUDr. Jitka Kytnarová, 2doc. MUDr. Alica Baxová, CSc., 3RNDr. Blanka Rypáčková, 1doc. MUDr. Tomáš Honzík, Ph. D., 1MUDr. Kateřina Ruczaj, 1prof. MUDr. Jiří Zeman, DrSc. 1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Klinika dětského a dorostového lékařství 2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Ústav biologie a lékařské genetiky 3Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Centrum výzkumu diabetu, metabolismu a výživy

Ohodnoťte tento článek!