Cystická fibróza

Současný pohled na diagnostiku, možnosti léčby a prognózu

Souhrn

Cystická fibróza je nejčastějším autosomálně recesivně dědičným onemocněním kavkazské rasy. Onemocnění má charakter multiorgánového postižení. Je sice nevyléčitelné, ale stále více a lépe léčitelné s postupným zlepšováním kvality a prodlužováním délky života nemocných. Prognóza velmi závisí na včasné diagnostice, multioborovém léčebném přístupu s využitím nejnovějších poznatků i hlubokých zkušeností. Komplexní léčba je zaměřená na péči o dobrou průchodnost dýchacích cest, péči o dobrý stav výživy, boj proti infekci a zánětu a soustavné vyhledávání a léčbu komplikací.

Summary

Skalická, V., Fila, L., Zemková, D., Smolíková, L., Vávrová, V. Current view on the diagnostics, treatment options and prognosis

Cystic fibrosis is the most common autosomal recessive disease of the Caucasian population characterised by chronic multi-organ impairment. Although cystic fibrosis is still incurable condition, it has been shown that holistic approach to treatment that is based on multi-professional centre care provided by trained and experienced health professionals is necessary for optimal management and improved quality of life and survival of patients. Complex treatment focused on intensive airway clearance, good nutritional status, aggressive anti-infective and anti-inflammatory therapy and continuous search for complications is essential.

Cystická fibróza (CF) (dříve také mukoviscidóza), je nejčastější autosomálně recesivně dědičné onemocnění s přibližným výskytem 1 na 3000 novorozených dětí. Každý zhruba 27. člověk v české populaci je zdravým nosičem mutace genu pro CF. V roce 1938 toto onemocnění poprvé popsala americká patoložka Dorothy Andersenová a pojmenovala jej cystická fibróza pankreatu. V té době většina dětí umírala na CF již v průběhu prvního roku života. V naší republice byl první nemocný s CF diagnostikován na II. dětské klinice v Praze v roce 1946 a roku 1948 Švejcar, Benešová a Houštěk popsali první malý soubor nemocných v Časopise lékařů českých.

Od 80. let 20. století je znám problém impermeability buněčných membrán pro chloridy, studovaný a popisovaný Paulem M. Quintonem. Toto poznání nastartovalo další výzkum podstaty onemocnění, tedy hledání genu CF. Gen, označený CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), byl roku 1987 lokalizován na dlouhé raménko 7. chromosomu a v srpnu roku 1989 identifikován týmy vedenými Lap-Chee Tsui, Francisem Collinsem a Jackem Riordanem. Dnes je známo víc než 1700 mutací tohoto genu. Nejčastější z nich, F508del, je přítomna na 71 % chromosomů českých nemocných s CF.(1) Cystická fibróza je v současné době sice stále nevyléčitelná, ale léčitelná. Se zlepšujícími se léčebnými možnostmi se zlepšuje kvalita života a prodlužuje se jeho délka. V současné době žije 50 % nemocných déle než 37 let.

Podstata onemocnění

Onemocnění CF je způsobeno mutací v genu označovaném jako CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), který kóduje CFTR protein, jenž funguje jako chloridový kanál na apikální membráně buněk. Porucha tohoto kanálu působí, že chloridy jsou nedostatečně secernovány a pro zachování elektroneutrality je nadměrně absorbován sodík a s ním i voda. Tak se mění složení a vlastnosti sekretů, především jejich vazkost, což je příčinou většiny klinických příznaků.(1, 2)

Postižení orgánů

Onemocnění postihuje zejména dýchací a trávicí ústrojí, nicméně lze shrnout, že s výjimkou CNS postihuje všechny systémy. První příznaky se u většiny nemocných dají pozorovat již v prvních měsících či rocích života. Bohužel ne vždy se jim věnuje patřičná pozornost a tak se nezřídka stává, že nemocní jsou diagnostikováni pozdě, často již s velmi rozvinutými příznaky, potížemi a komplikacemi.
V dýchacích cestách vede porucha transportu iontů chloridovými kanály na apikální membráně buněk v hlenových žlázách k produkci vazkého hlenu. Důsledkem je porucha mukociliární clearance, obstrukce dýchacích cest hlenem, který je ideální živnou půdou pro baktérie, infekce pak vede k rozvoji zánětu, čímž se roztáčí bludný kruh destrukce plicní tkáně. Nemocní CF mohou mít plíce osídleny baktériemi specifickými pouze pro takto nemocné (Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia).

U 85 % nemocných je opět v důsledku poruchy transportu iontů chloridovými kanály insuficientní zevněsekretorická činnost pankreatu. Proto neprospívají, nepřibývají na váze, ačkoli většinou hodně jedí, a mívají objemné mastné stolice. 10–15 % novorozenců s CF se rodí s mekoniovým ileem (MI); postnatálně vzniklou komplikací je pak distální intestinální obstrukční syndrom (DIOS). Některé děti trpí již v útlém věku na prolapsy rekta. Recidivující pankreatitida je častá hlavně u nemocných se zachovalou, tedy zevněsekretorickou funkcí pankreatu.

Pot nemocných CF je výrazně slanější než pot zdravých, obsahuje až 5krát více solí. Při políbení čelíčka novorozence či malého kojence vnímají maminky často slanou chuť. V horkém počasí se nemocným CF mohou dokonce tvořit krystalky soli na čele nebo na nose. Velké ztráty solí potem, zvláště v horkém počasí, při horečce, při velké fyzické námaze, mohou vést až k těžkému rozvratu vnitřního prostředí s hyponatrémií, hypochlorémií s metabolickou alkalózou.

Častou komplikací je na CF vázaný diabetes mellitus (cystic fibrosis related diabetes, CFRD). Liší se jak od DM 1., tak 2. typu, podílí se na něm útlak Langerhansových ostrůvků fibrotickou tkání pankreatu a autoimunita. Nutné je po 10. roce života provádět 1krát ročně o-GTT. U řady nemocných se rozvíjí postižení jater (cystic fibrosis liver disease, CFLD). CFTR protein se sice neexprimuje v hepatocytech, ale v buňkách epitelu žlučových cest ano, poškozená sekreční funkce epitelu žlučových cest, zvýšená hustota a snížená alkalita žluči vedou k obstrukci žlučových cest, duktulární proliferaci, zánětu a rozvoji fokální biliární cirhózy.

Častou komplikací je i osteoporóza, po řadu let často asymptomatická.
Příčinou je malabsorpce, hypogonadismus, fyzická inaktivita, vysoká hladina osteoklasty aktivujících cytokinů v důsledku chronického zánětu, léčba kortikoidy. Kardiomyopatie může být i příčinou náhlého úmrtí. Etiopatogeneze změn není dosud objasněna. Uvažuje se o chybění látek důležitých pro trofiku myokardu, vlivu mediátorů aktivujících kininový systém, o poruše srdeční lymfatické cirkulace, zvažuje se i vztah k anémii a hypoproteinémii. Reprodukční trakt je u 98 % mužů s CF postižen kongenitální bilaterální absencí (agenezí) vas deferens (CBAVD), což je příčinou obstruktivní azoospermie.(1, 2)

Diagnostika cystické fibrózy

Nejčastěji se CF diagnostikuje na základě klinických příznaků. Klinické podezření se potvrdí potním testem a následně molekulárněgenetickým vyšetřením DNA.

Nejčastější symptomy

Symptomy v důsledku insuficience zevněsekretorické funkce pankreatu Řídké, objemné, mastné, páchnoucí stolice. Projevem insuficience zevněsekretorické funkce pankreatu je i mekoniový ilues, vyskytující se, jak už jsme výše uvedli, u 10–15 % novorozenců s CF, a prolaps rekta u starších dětí. Malabsorpce vede k neprospívání, typickému habitu s velkým bříškem, tenkými končetinami; při dobré chuti k jídlu však stav výživy na první pohled může být dobrý. V důsledku malabsorpce jsou časté i příznaky hypoproteinémie, hypoalbuminémie s edémy, anémie, popřípadě kožní projevy karence stopových prvků a vitamínů.

Insuficience zevněsekretorické funkce pankreatu však nemusí být v 10–20 % případů vůbec přítomna. Symptomy v důsledku poruchy hlenotvorby v dýchacích cestách Dlouhodobý vlhký či suchý dráždivý kašel, opakované či protrahované respirační infekty, zvláště bronchitidy, bronchopneumonie. Rtg nálezy atelektáz, zvláště pravého horního laloku, bronchiektázií, hyperinflace. Kultivace neobvyklých patogenů ze sputa, zvláště Pseudomonas aeruginosa. Při vyšetření funkce plic obstrukční křivka nereagující na antiastmatika. Recidivující sinusitidy s trvalým zastřením dutin na rtg, nosní polypóza. Paličkovité prsty jsou projevem chronické hypoxie.

Další symptomy mimo respirační trakt Výrazně slaný pot (výrazně slaná chuť potu při políbení čelíčka novorozence), metabolický rozvrat v důsledku ztrát elektrolytů (hypoelektrolytémie s metabolickou alkalózou). Nejasná hepatopatie, protrahovaný novorozenecký ikterus. Mužská neplodnost. Recidivující pankreatitidy. Dilatační kardiomyopatie. V imunologii může být nápadné snížení nebo naopak zvýšení hladin imunoglobulinů, hlavně IgG, pozitivita autoprotilátek, zvláště ANCA.

V prenatálním období je diagnosticky významný nález hyperechogenity dutiny břišní u plodu v 17.–20. týdnu těhotenství v důsledku obstrukce terminální části ilea abnormálně vazkým mekoniem u plodů s prenatální formou CF. Většinou se jedná o přechodný nález, protože zahuštěný obsah terminálního ilea se po 20.–21. týdnu rozpustí a jen v 10–15 % případů přetrvá do narození a projeví se mekoniovým ileem.(1) Fyzikální nálezy: poslechový nález na plicích v době exacerbace infekce (pískoty, vrzoty, chropy). Velké bříško, tenké končetiny; při dobré chuti k jídlu však stav výživy na první pohled může být dobrý. Paličkovité prsty. Větší předozadní průměr hrudníku. Tyto příznaky však v útlém věku nemusí být patrné.

Potní test neboli vyšetření chloridů v potu je zlatým standardem diagnostiky CF. Provádí se ambulantně a je zcela bezbolestný. Trvá okolo 45 minut. Výsledek je znám do 3 hodin. Ke stimulaci pocení se standardně používá pilokarpinová iontoforéza (metoda Gibson & Cooke, publikovaná a popsaná těmito autory v roce 1959 a hned v roce 1960 u nás zavedená V. Vávrovou na II. dětské klinice v Praze; publikováno Tomášová, Vávrová, Vokáč v Čs. Pediatrii, 1962). Následuje sběr potu do chloridů prostého filtračního papírku, případně do plastikové kapiláry a chemická analýza koncentrace chloridů. Validita vyšetření je podmíněna získáním alespoň 100 mg potu v případě sběru do papírku, resp. 15 µl při sběru do kapiláry; pokud se dostatečné množství potu nezíská, není možné vyšetření hodnotit pro velké riziko nepřesného výsledku; v tom případě je vyšetření nutno opakovat s odstupem 2–3 dnů, nejpozději do 2 týdnů, a provést na obou končetinách současně. V případě pozitivního výsledku je rovněž nutno během několika dnů ještě jednou potní test zopakovat. V případě negativního nálezu, ale trvá-li klinické podezření na CF, je opakování potního testu pochopitelně rovněž namístě.

Normální koncentrace chloridů v potu se pohybuje mezi 10–30 mmol/l potu, většina normálních dětí má koncentraci 10–20 mmol/l potu, s věkem hodnota koncentrace mírně stoupá. U CF jsou hodnoty nad 60 mmol/l. Hraniční hodnoty, tj. mezi 30 a 60 mmol/l potu, diagnózu ani jednoznačně nepotvrdí ani nevyloučí. V případě hraničních nebo vysokých hodnot diagnózu pak upřesní, resp. potvrdí molekulárněgenetické vyšetření.(1, 2) Molekulárněgenetickým vyšetřením DNA získané z krve se hledají mutace v CFTR genu, které způsobují CF. V současné době je známo více než 1700 mutací genu CFTR.

Většina z nich je tzv. privátních, vyskytují se pouze u jednoho z mnoha desítek tisíc ve světě identifikovaných nemocných s CF. Přibližně 30 mutací se vyskytuje s četností větší než 0,1 %.
Mnohé mutace jsou populačně specifické a/nebo se nacházejí ve vyšší prevalenci v izolovaných populacích či náboženských skupinách. Nejčastější mutací je F508del, která se vyskytuje asi u 71 % nemocných v České republice. Molekulárněgenetické vyšetření potvrdí diagnózu CF nalezením dvou mutací. Rodiče nemocného jsou zdravými nosiči a riziko narození dalšího dítěte s CF je pro takový pár v každém těhotenství 25 %. Rodinám nemocných s CF je poskytováno genetické poradenství s doporučením molekulárněgenetického vyšetření širokého příbuzenstva.

V rizikových rodinách, kde se již narodilo dítě s CF, resp. rodiče jsou zjištěnými nosiči mutací CFTR genu, lze provést prenatální molekulárněgenetickou diagnostiku, a to již od 13. týdne těhotenství vyšetřením mikrovilárních buněk z biopsie choria nebo od 17. týdne z buněk plodové vody získaných amniocentézou. Prokáže-li se vývoj plodu s klasickou formou CF, je možné navrhnout zákonem povolené přerušení těhotenství do 24. týdne. V současné době lze rodičům, kteří mají 25% riziko, že se jim narodí dítě s CF, nabídnout umělé oplodnění, při kterém jsou k těhotenství vybrána pouze „zdravá“ embrya, tedy taková, která nemají dvě mutace genu pro CF (preimplantační genetická diagnostika).(1, 3) V případě nejednoznačných výsledků potního testu a molekulárněgenetického vyšetření lze upřesnit diagnózu průkazem abnormálního transepiteliálního rozdílu potenciálů na nosní, případně rektální sliznici.

Toto vyšetření je ale velmi náročné jak technicky, tak i na spolupráci pacienta, v rutinní praxi se používá ojediněle, slouží spíše výzkumným účelům. V ČR není zatím dostupné, v indikovaných případech je možné vyšetření provést ve spolupráci se zahraničními pracovišti.(1) Novorozenecký screening cystické fibrózy se provádí vyšetřením kapky krve odebrané z patičky novorozence, ze které se testují i další vrozená onemocnění. Pomocí novorozeneckého screeningu se zachytí děti s CF do 2 měsíců věku, kdy ještě většina z nich nemá rozvinuté příznaky onemocnění. To je pro nemocné velmi příznivé, protože to umožní okamžité zahájení léčby, což velmi zlepší jejich vyhlídky. Od října 2009 se novorozenecký screening CF stává součástí inovovaného celoplošného screeningu vybraných vrozených onemocnění.

V současné době se používá model, kdy ze suché kapky krve, získané z patičky novorozence, se na filtračním papírku vyšetřuje imunoreaktivní trypsin (IRT), což je produkt buněk acinů pankreatu, jehož zvýšená hladina je způsobena jeho únikem do cirkulace při duktů v pankreatu. Je poměrně senzitivní, ale relativně málo specifický. Zjištěnou zvýšenou koncentraci IRT tedy následuje molekulárněgenetická analýza nejčastějších mutací CFTR genu. Pokud jsou nalezeny 2 mutace, je diagnóza jistá a dítě je voláno k zahájení léčby. Pokud je nalezena pouze 1 mutace, je dítě voláno k potnímu testu. Je-li potní test negativní, dítě je s největší pravděpodobností zdravým nosičem mutace. Je-li test pozitivní, je velká pravděpodobnost, že se o cystickou fibrózu jedná, a následuje pátrání po druhé, vzácnější mutaci; současně však, aby nedošlo k časové prodlevě, je nutné zahájit komplexní vyšetření dítěte a preventivní péči hlavně o dobrou průchodnost a čistotu dýchacích cest k zabránění rozvoje komplikací.(4, 5)

Včasné zahájení léčby je velmi důležité. Nemyslí-li se na možnost onemocnění cystickou fibrózou u dítěte s neprospíváním či opakovanými záněty dýchacích cest, je diagnóza stanovena pozdě, často až v momentě, kdy jsou již rozvinuté závažné komplikace, nevratné změny v plicích a je postižen celkový tělesný vývoj. Naopak včasné stanovení diagnózy, bezprostřední zahájení léčby, její důsledné dodržování a pátrání po prvních příznacích případných komplikací s jejich okamžitou léčbou dává šanci na dobrou kvalitu života a prodlužování věku života nemocných.(6)

Léčba cystické fibrózy

V současnosti je CF na celém světě léčitelná, i když zatím nevyléčitelná. Cílem nejmodernější léčby je především zmenšení obtíží, které toto onemocnění přináší a zabránění jejich zhoršování (Obr. 1–3).
Moderní léčba CF se opírá o Standardy péče o nemocné cystickou fibrózou: Evropský konsensus(7) (stručný překlad do češtiny na http://www.cpsjep.cz/cz/dokumenty/Standardy%20CF.rtf) Nosné pilíře léčby jsou: 1. péče o dobrou průchodnost dýchacích cest inhalacemi a následnou fyzioterapií (dechová fyzioterapie a pohybové aktivity); 2. péče o dobrý stav výživy, tj. vysokokalorická strava a užívání trávicích enzymů v kapslích; 3. potlačení infekce a zánětu agresivní protizánětlivou antibiotickou léčbou; 4. léčba komplikací.

Obr. 1 – Srovnání funkce plic v ČR a v USA. Medián FEV1 v jednotlivých věkových kategoriích.

Obr. 2 – Dlouhodobý vliv respiračního handlingu a intenzívní péče v kojeneckém věku na funkci plic ve věku 12 let (medián)

Obr. 3 – Kumulativní přežívání dětí s cystickou fibrózou v letech 1975 až 1996

Je důležité, aby léčbu nemocných s CF řídilo pracoviště, které se na toto onemocnění specializuje (Centrum CF), má s jejím léčením zkušenosti a jsou mu dostupná další pracoviště schopná léčit všechny komplikace, které se mohou u CF vyskytnout. Centrum, kam nemocní docházejí na pravidelné kontroly, musí splňovat kritéria daná Evropským konsenzem standardů péče o CF.

Péče o dobrou průchodnost dýchacích cest: inhalace a následná fyzioterapie

Nemocným CF se tvoří hustý hlen v plicích. Inhalacemi pečují o průchodnost dýchacích cest – snaží se udržet plíce bez zahlenění, bez nečistot a bez baktérií. Inhalace nemocní provádějí 3krát denně formou speciálního inhalačního dýchání, které je naučí fyzioterapeut. Každá inhalace trvá 10–15 minut. Inhalátor musí být velmi výkonný, s tvorbou částic do 5 µ a dostatečnou intenzitou mlžení. Inhalují se léky ředící hustý hlen. Magistralliter připravovaný roztok amiloridu ve fyziologickém roztoku působí jako blokátor reabsorpce natria, upravuje tak porušenou funkci chloridového kanálu; jeho nevýhodou je však velmi krátkodobý účinek, naproti tomu nemá žádné vedlejší účinky a je velmi dobře tolerován. Hypertonický 3–7% roztok NaCl poměrně vydatně ředí sputum, zvažují se i jeho baktericidní účinky, ale řadu pacientů dráždí a může vyvolat i bronchospazmus; před jeho inhalací se doporučuje použít inhalační beta2-mimetikum.

Velmi účinná v případě hnisavého sputa je rekombinantní lidská DNAáza – dornáza alfa, která se v léčbě CF používá od 90. let 20. století a která v purulentním hlenu CF štěpí DNA uvolněnou z rozpadlých polymorfonukleárů a tím zkapalňuje sputum; užívá se nejčastěji 1krát denně, k polední nebo časně odpolední inhalaci, u mohutně zahleněných nemocných 2krát denně. Mukolytika ambroxol, mesnum, acetylcystein nejsou vhodná k dlouhodobému užití. V případě kolonizace dýchacích cest Pseudomonas aeruginosa je součástí léčby inhalační aplikace antibiotika tobramycin, případně roztok kolistinu. V případě zvýšené bronchiální se léčba doplňuje inhalací bronchodilatancií, nezřídka v kombinaci s inhalačními kortikosteroidy.

Následná dechová fyzioterapie má za cíl vyčistit dýchací cesty od naředěného hlenu. Po inhalaci roztoku amiloridu nebo hypertonické soli následuje dechová fyzioterapie bezprostředně, před inhalací antibiotika (tobramycinu nebo kolistinu), pokud jsou indikována; po inhalaci rhDNAázy důkladné cvičení za 1–2 hodiny. Kojenci většinou inhalují a cvičí v náručí jednoho z rodičů. Formou kontaktního dýchání provádějí respirační handling, při kterém se používají dlaněmi navozené pohyby hrudníku, určené k uvolnění a následnému odstranění hlenů z dýchacích cest. Dalším cvičebním postupem je reflexní stimulace pohybových dovedností dítěte z reflexně aktivních zón těla, určená k celkovému zlepšení fyziologických přirozených pohybů těla a jeho motorických projevů. U starších nemocných, kteří již mohou aktivně spolupracovat, se pak používají další techniky, jako jsou autogenní drenáž, aktivní cyklus dechových technik, kontrolované dýchání, cvičení na zvýšení pružnosti hrudníku, technika silového výdechu a huffing, které na sebe plynule navazují.

Pro systém dýchání na principu výdechu proti korigovanému odporu, při němž stoupá intrabronchiální tlak, slouží PEP maska. Další pomůcka, zvaná flutter, vytváří oscilující pozitivní výdechový tlak, který vyvolává v dýchacích cestách opakované jemné intrabronchiální vibrace. Kombinace flutteru s inhalací je terapeuticky a časově velmi efektivní. Flutter je také možno kombinovat s autogenní drenáží a huffingem. Dalšími často používanými pomůckami a dechovými trenažery, vhodnými pro menší děti, jsou Acapella, Thera PEP a CliniFlo.(8)

Péče o dobrý stav výživy

Je známo, že při udržení dobrého stavu výživy se lépe udrží i dobrá funkce plic. Naopak zhoršení stavu výživy vede prudce i ke zhoršení funkce plic. Při následném zlepšení stavu výživy se dýchání bohužel již většinou nevrací do původních hodnot. Nemocní CF s insuficiencí zevněsekretorické funkce pankreatu musí užívat před každým jídlem substituci pankreatických enzymů ve formě acidorezistentních minimikropelet v želatinových kapslích v dávce 10 000 j. lipázy/kg/den. Kojencům se minimikropelety podávají vysypané na lžičku s malým množstvím mléka nebo kaše na začátku jídla, případně jejich část v polovině jídla. Nesmějí se drtit, aby nedošlo k porušení jejich acidorezistentního povrchu.

Strava musí být vysokokalorická, na 130–150 % doporučených denních dávek pro běžnou populaci, protože je i přes substituci pankreatickými enzymy nutné počítat s nedostatečnou resorpcí i zvýšeným výdejem energie při práci dýchacích svalů a expektoraci. Zastoupeny musí být všechny živiny, v přiměřeném množství i vláknina. 35–45 % energetického příjmu mají hradit tuky, zejména rostlinné. Nutná je suplementace vitamínů rozpustných v tucích a suplementace NaCl. Vhodná jsou probiotika, zvláště při léčbě antibiotiky.

Velká část nemocných využívá doplňkovou enterální výživu formou upíjení (sippingu) ve formě nutričních nápojů, případně enterální výživu podávanou přímo do žaludku cestou perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG). V případě nutnosti intenzívní nutriční intervence je nutno podávat i výživu nitrožilně formou all-in-one vaků.(1)

Agresivní antibiotická a protizánětlivá léčba

Antibiotické léčbě u CF se právem říká agresivní, neboť antibiotika se nasazují ihned při prvních známkách infekce a ve vysokých dávkách. To znamená, že při každé akutní exacerbaci respirační infekce je na místě ordinovat antibiotika širokospektrá, s protistafylokokovým účinkem (amoxicilin s klavulanátem, kotrimoxazol, cefalosporiny I. a II. generace, doxycyklin). Dávkování vždy na horní hranici dávkovacího rozmezí, minimálně na 14 dnů.

Při záchytu Pseudomonas aeruginosa je nutná cílená antibiotická terapie proti tomuto patogenu, a to i v případě, že nejsou přítomny klinické příznaky exacerbace respirační infekce. Indikovaná je léčba intravenózní, v dvojkombinaci podle citlivosti, nejčastěji betalaktamy v kombinaci s aminoglykosidy v dávkování až nad horní hranicí dávkovacího rozmezí, s laboratorním stanovováním hladin aminoglykosidů. Léčba je běžně 14denní, v cyklech opakujících se každé 3 měsíce. Možná je i perorální léčba ciprofloxacinem, rovněž v dávkování nad horní hranicí běžného dávkovacího rozmezí. A samozřejmě součástí léčby je již výše uvedené podávání inhalačních antibiotik.

Nejvíce se lékaři i pacienti obávají infekce komplexu baktérií Burkholderia cepacia, která je na antibiotika téměř rezistentní. Proto se při infekci touto baktérií antibiotika šetří spíše pro případ akutní exacerbace respirační infekce; nutné bývá podávání trojkombinace antibiotik.
Poměrně časté jsou i infekce mykotické, zvláště Candida spp. a Aspergillus fumigatus. V takových případech, zvláště při masivním nálezu těchto patogenů ve sputu, je nutná léčba antimykotiky od flukonazolu přes itrakonazol až po vorikonazol, případně amfotericin B.

Antibiotickou léčbu se vyplatí doplnit o léčbu protizánětlivou. Na tomto poli je prokázán pozitivní vliv non-antibakteriálních účinků makrolidů, zvláště azitromycinu, který nejen zlepšuje reologické vlastnosti sputa, ale působí i proti zánětlivým cytokinům IL-1 a IL-8. Pacienti jej užívají většinou s dobrou tolerancí dlouhodobě ve zvláštních schématech. V indikovaných případech je možné využít i protizánětlivého účinku ibuprofenu ve vysokých dávkách 30 mg/kg 2krát denně s pravidelným monitorováním hladin. Kortikoidy se celkově podávají jen krátkodobě při těžkých exacerbacích nebo v případě komplikace alergickou bronchopulmonální aspergilózou.(1, 9, 10) Velmi důležité je dodržování zvláštního hygienicko-epidemiologického režimu nemocnými ke snížení rizika nákazy závažnými patogeny typu Pseudomonas aeruginosa a Burkholderia cepacia.

Tato opatření spočívají především v úzkostlivé péči o čistotu a vysoušení inhalátoru a dalších inhalačních pomůcek a v předcházení riziku nákazy z aerosolu stojatých vod. Vzhledem k vysokému nebezpečí přenosu nákazy těmito patogeny z pacienta na pacienta se nemocní nesmějí navzájem stýkat.(11) Nové směry v léčbě CF vycházejí z dosavadních možností léčby. Základem je stále důraz na zdokonalování technik airway clearance a hledají se možnosti, jak přetnout „bludný kruh destrukce plicní tkáně“. V zahraničí probíhají studie s inhalačním použitím nám dobře známých ATB, která zatím umíme používat jen v nitrožilním podávání: inhalační aztreonam, práškový ciprofloxacin, amikacin. Určitou možností v léčbě alergické bronchopulmonální aspergilózy by mohla být anti IgE protilátka omalizumab. Hledají se nové možnosti aplikace léků do vedlejších nosních dutin, konkrétně antibiotik (levofloxacinu) či dornázy alfa.

V současné době velkou naději přinášejí léky, které by upravovaly transport iontů chloridovými kanály na apikální membráně buněk. Nedávno proběhla studie MOLI s inhalačním použitím látky, která upravuje rovnováhu vody a solí v hlenu CF a ovlivňuje vodivost kanálů tím, že zvyšuje sekreci Cl- a stimuluje aktivitu chloridových kanálů. V současné době probíhá studie s tzv. korektory a potenciátory defektního CFTR proteinu: jedná se o látky Vertex VX-770 a VX-809, které buď upravují chybu ve vycestování (trafficking) špatně nařasené bílkoviny CFTR směrem k buněčné membráně, nebo které zvyšují omezené otevírání (gating) CFTR kanálu pro chloridové ionty. Objevují se i zprávy o malých molekulách opravujících skládání (folding) bílkoviny.(12)

Léčba komplikací spojených s CF

V rámci pravidelných kontrol je nutné neustálé pátrání po příznacích možných komplikací tak, aby se případně začalo včas s jejich léčbou. Častou komplikací CF je na CF vázaný diabetes mellitus, cirhóza jater, osteoporóza a další. Cukrovka vázaná na CF je spojena s vyšší morbiditiu a mortalitou, pacienti mají horší stav výživy a těžší postižení plic. Důsledkem postižení pankreatu je nedostatečné uvolňování inzulínu a postupný rozvoj porušené glukózové tolerance. Začátek CFRD může být nenápadný, bez přítomnosti polyurie či polydipsie, proto je třeba po něm u všech dětí s CF po 10. roce života pátrat. V léčbě tohoto typu diabetu se neomezuje dieta, protože nemocní musejí stále dodržovat zásady vysokokalorického stravování. Důležité je monitorování glykémií a pro udržení celkově dobrého stavu pacienta má zásadní význam adekvátní léčba inzulínem.(13)

Při prvních známkách postižení jater, ať už sonografických nebo laboratorních, je na místě zahájit podávání ursodeoxycholové kyseliny ke zlepšení cholerézy.(14) V prevenci a léčbě osteoporózy je nevyhnutelná pravidelná substituce vitamínu D, u části nemocných i substituce kalcia a v indikovaných případech i podávání bisfosfonátů.(1) Při zhoršení zdravotního stavu je třeba nemocné hospitalizovat, podávat vysoké dávky antibiotik do žíly, případně kyslíkovou léčbu. Nelze-li průběh nemoci zvládnout intenzívní léčbou a stav nemocných se nezadržitelně zhoršuje, je zvažována transplantace plic. Transplantace plic je jedinou léčebnou možností pro pacienty v konečném stadiu progredujícího plicního onemocnění, limitem je kolonizace Burkholderia cenocepacia, představující značné riziko infekčních komplikací po transplantaci.(1)

Psychosociální podpora

Nedílnou součástí péče o pacienty je i psychosociální podpora. Nemocným pomáhá Klub nemocných cystickou fibrózou (www.cfklub.cz), což je občanské sdružení, jehož členy jsou rodiny s nemocným CF. Klub pomáhá dětem i dospělým s CF prostřednictvím nabídky sociálních služeb, psychologické i materiální/finanční podpory. Informuje laickou i odbornou veřejnost o tomto onemocnění.

Specifika cystické fibrózy v dospělosti

O dospělé nemocné s CF se stará pneumolog. Jde jednak o pacienty převzaté z pediatrických pracovišť, jednak o nemocné diagnostikované až v dospělosti. Proces předání („transition“) z pediatrické části CF centra na pneumologickou má být plynulý a má začít již ve věku 16 let. Nemocní by se měli seznámit se zdravotnickým personálem a provozem na pracovišti, na kterém budou po dosažení věku 18 let léčeni. Zkušenosti ukazují, že pacienti preferují spíše tento postupný přechod, třeba i s překryvem péče po dobu jednoho roku, a mají zájem i o informační materiály k této problematice. V České republice pracují poradny pro dospělé nemocné s CF při pneumologických klinikách fakultních nemocnic v Praze-Motole, Hradci Králové, Brně, Olomouci a Plzni. Historicky prvním bylo motolské pracoviště, kde poradna po CF zahájila svoji činnost již v prosinci 1987.

Další poradny začaly pracovat v roce 2000 (Hradec Králové a Brno-Bohunice), resp. 2001 (Olomouc a Plzeň). V současnosti je v těchto poradnách sledováno již více než 150 dospělých nemocných s CF. Spolu s pediatrickými pracovišti je snaha ustanovit centra léčby CF a vyřešit problém financování tohoto nákladného onemocnění (roční náklady na léčbu jednoho dospělého pacienta jsme odhadli na asi 600 000 Kč). Počet dospělých nemocných s CF ve vyspělých zemích neustále narůstá a např. ve Velké Británii bylo v roce 2008 již 56 % pacientů s CF ve věku 16 a více let. Ve Spojených státech amerických stoupl podíl dospělých nemocných s CF z 10 % v roce 1970 na 46 % v roce 2008. Za stejné období se pak zvýšil medián predikovaného přežití z 16 let na 37 let. V České republice v roce 2007 bylo pacientů s CF starších 18 let 38 % a medián jejich věku činil 14,5 roku. Naproti tomu, v období 1960–1988 se u nás dožilo dospělosti pouze 8 % nemocných.

Počet dospělých nemocných se však nezvyšuje jen z důvodu lepší péče, ale i z důvodu zlepšené diagnostiky. Např. ve Velké Británii byla v roce 2007 stanovena diagnóza CF ve věku 16 a více let u 6 % případů. Tato pozdní diagnóza se pochopitelně týká především nemocných s lehčím typem onemocnění, a to zejména pankreaticky suficientních forem. Těch je obecně asi 15 % a jsou spojeny s přítomností tzv. mírných mutací transmembránového regulátoru vodivosti (gen CFTR), patřících do čtvrté a páté třídy mutací charakterizovaných sníženou vodivostí, resp. sníženým množstvím CFTR proteinu v buněčné membráně.

Na možnost dosud nerozpoznané CF v dospělosti je třeba myslet u nemocných s chronickou rinosinusitidou, resp. nosní polypózou, dále u bronchiektázií s kolonizací typickými patogeny (především Pseudomonas aeruginosa), recidivujících pankreatitid a u mužů u obstruktivní azoospermie. Ve všech těchto případech je vhodné provést potní test a případně záchytem pozitivních či hraničních hodnot doplnit genetické vyšetření.

Důvodem, proč se o dospělé nemocné s CF stará pneumolog, je skutečnost, že plicní onemocnění je zodpovědné za 95 % případů úmrtí těchto pacientů. Pneumolog se pochopitelně setkává s pokročilejšími stavy plicního postižení, včetně jejich komplikací, jako jsou pneumotorax, hemoptýza, nutnost kyslíkové léčby a nakonec vyšetření a zhodnocení pacienta jako možného kandidáta transplantace plic. Rovněž musí čelit častější kolonizaci dýchacích cest rezistentními gramnegativními baktériemi, jako jsou P. aeruginosa a v našich podmínkách bohužel i komplex Burkholderia cepacia. Navíc je po opakovaných antibiotických kúrách častější výskyt alergií u nemocných. To vše zužuje spektrum antimikrobiálních léků, které lze podat, přestože jejich potřeba s tíží plicního onemocnění stoupá.

Údaje z registru americké Cystic Fibrosis Foundation z roku 2000 uvedená data potvrzují: u dospělých je oproti dětem častější kolonizace P. aeruginosa (79 vs. 47 %) i B. cepacia (6 vs. 2 %), častější rezistence na ciprofloxacin (22 vs. 4 %) i tobramycin (15 vs. 6 %), častější výskyt pneumotoraxu (1,4 vs. 0,2 %) a masivní hemoptýzy (1,8 vs. 0,1 %) i častější potřeba dlouhodobé oxygenoterapie (6 vs. 1 %). V dospělosti se rovněž častěji setkáváme s alergickou bronchopulmonální aspergilózou (v evropských zemích ve 6 a více let během života dojde k alespoň jedné epizodě u 10 % pacientů) a kolonizací netuberkulózními mykobaktériemi (v USA záchyt u 13 % pacientů ve věku 10 a více let).

Zavedenou léčebnou metodou pokročilého bronchopulmonálního onemocnění je transplantace plic. K předtransplantačnímu vyšetření odesíláme nemocné s poklesem hodnoty usilovně vydechnutého objemu za první sekundu (FEV1) pod 30 % náležité, u rychlého poklesu FEV1 u mladých žen, u plicních exacerbací vyžadujících léčbu na jednotce intenzívní péče, u rostoucí frekvence plicních exacerbací vyžadujících antibiotickou léčbu, u refrakterních a/nebo rekurentních pneumotoraxů a u rekurentní hemoptýzy bez možnosti její kontroly terapeutickou embolizací bronchiálních tepen. K transplantaci jsou pak indikováni pacienti s hypoxémií vyžadující léčbu kyslíkem, hyperkapnií a/nebo plicní hypertenzí. Kontraindikací je však kolonizace rezistentními kmeny komplexu B. cepacia. V našich podmínkách jde především o epidemický kmen B. cenocepacia (dříve genomovar 3 komplexu B. cepacia).

Z mimoplicních komplikací se v dospělosti častěji vyskytuje diabetes mellitus, který se typicky rozvíjí mezi 18. a 21. rokem věku a postihuje asi třetinu pacientů. Další komplikací převážně dospělého věku je metabolická kostní nemoc. Tu lze, v alespoň lehčí formě, prokázat asi u poloviny dospělých s CF. Během života se také může rozvinout pankreatická insuficience u původně suficientních pacientů. Postižení jater ve smyslu fibrózy až cirhózy není v dospělosti častější než v dětském věku, neboť typicky nastupuje mezi 5. a 10. rokem věku. V dospělosti se však setkáváme s pokročilejšími projevy této komplikace, která je zodpovědná za zbylých 5 % případů mortality nemocných s CF. U části z nich lze rovněž uvažovat o transplantaci jater.

Posledním aspektem odlišným od dětského věku je psychosociální a reprodukční problematika. Pacienti se musí osamostatnit od rodičů, sami převzít odpovědnost za léčbu a problematickou se stává menší adherence ke každodenní fyzioterapii. Dokončují také studia, hledají si vhodné zaměstnání a posléze, pokud si to zdravotní stav vynutí, odcházejí do invalidního důchodu. V partnerských vztazích se setkáváme spíše s radikálními rozhodnutími, nejspíše plynoucími z vědomí, že nelze ztrácet čas. V případě plánování rodičovství je třeba genetické vyšetření partnerů a často také využití metod asistované reprodukce. U mužů je v 98 % případů přítomna obstruktivní azoospermie (plodná je např. mutace 3849+10kbC > T) a chirurgický odběr spermií s následnou in vitro fertilizací je zde nezbytností. U žen je popisována nižší pravděpodobnost otěhotnění v důsledku vazkého cervikálního hlenu.

Gravidita není vhodná u pacientek s hodnotami FEV1 < 50 % náležitých, s častými exacerbacemi vyžadujícími nitrožilní antibiotika, malnutricí (body mass index < 18,0 kg/m2), u diabetiček a s kolonizací komplexem Burkholderia cepacia, kontraindikovaná je pak v případě klidové hypoxémie, hyperkapnie, plicní hypertenze či cor pulmonale. Gravidita i kojení vyžadují pochopitelně další zvýšení kalorického příjmu. Dojde-li během těhotenství k váhovému přírůstku < 4,5 kg, má gravidita obvykle horší výsledky. Málo je zkušeností s těhotenstvími u žen po plicní transplantaci.(15, 16, 17)

Podpořeno MZ0FNM2005.


O autorovi: 1MUDr. Veronika Skalická, 2MUDr. Libor Fila, 1RNDr. Daniela Zemková, CSc., 3PaedDr. Libuše Smolíková, Ph. D., 1doc. MUDr. Věra Vávrová, DrSc., a kolektiv Centra CF FN v Motole
1Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Pediatrická klinika

2Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Pneumologická klinika

3Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Klinika rehabilitace a tělovýchovného lékařství

e-mail: veronika.skalicka@fnmotol.cz

Ohodnoťte tento článek!