Dědičné metabolické poruchy v pediatrii

Dědičné metabolické poruchy představují heterogenní skupinu nemocí, jejichž společným rysem je přítomnost biochemických či enzymatických odchylek zjistitelných pouze speciálním vyšetřením. Poměrně přesné údaje o výskytu jednotlivých dědičných metabolických poruch lze zjistit pouze celopopulačním novorozeneckým screeningem. U symptomatických pacientů s dosud nestanovenou diagnózou je v selektivním screeningu zcela klíčová a nenahraditelná úloha lékařů prvního kontaktu.

Summary

Kožich, V., Zeman, J. Inherited metabolic disorders in pediatrics

Inherited metabolic disorders represent a heterogeneous group of diseases, whose common feature is the presence of biochemical or enzymatic abnormalities that are detectable only by a special laboratory tests. Reliable data on the prevalence of inherited metabolic disorders can be obtained only by neonatal screening of the entire population. The role of the primary care physicians is absolutely crucial and irreplaceable in the selective screening of symptomatic patients at risk for inherited metabolic disorder.

Definice

Dědičné metabolické poruchy (DMP) představují heterogenní skupinu přibližně 800–900 nemocí, jejichž společným rysem je přítomnost biochemických či enzymatických odchylek zjistitelných pouze speciálním vyšetřením.(1) DMP jsou typickými představiteli skupiny vzácných nemocí („rare diseases“, tj. skupina 6000–7000 onemocnění s populačním výskytem nižším než 1 : 2000) a uvnitř této skupiny tvoří přibližně 10–15 % všech známých vzácných nemocí. Dědičné metabolické poruchy jsou většinou děděné auDědičné recesivním či gonosomálně recesivním i dominantním způsobem, u některých je však dědičnost mitochondriální s maternálním přenosem a variabilní expresivitou.(1)

Výskyt

Poměrně přesné údaje o výskytu jednotlivých DMP lze zjistit pouze celopopulačním novorozeneckým screeningem. V některých státech v USA se screenuje kolem 50 různých DMP a prevalence této podskupiny DMP mezi novorozenci dosahuje v závislosti na spektru nemocí typicky hodnot mezi přibližně 1 : 900–1 : 2000 (data Region 4 Genetics Collaborative Project). Pro nemoci, které nejsou zařazené do screeningového programu, nelze výskyt stanovit spolehlivě zejména proto, že není známá proporce pacientů uniknuvších stanovení správné diagnózy. Velmi konzervativní odhady hovoří o kumulativní incidenci všech známých DMP nejméně 1 : 500, skutečný výskyt je s vysokou pravděpodobností daleko vyšší a prakticky znamená, že každý praktický lékař pro dítě a dorost má ve svém obvodu nejméně dva a více pacientů s DMP.

Pro ČR jsou z novorozeneckého screeningu k dispozici dlouhodobá data o výskytu fenylketonurie a hyperfenylalaninémie (přibližně 1 : 8000 – viz článek F. Votavy v tomto čísle Postgraduální medicíny), z pilotních studií jsou k dispozici údaje o dalších devíti DMP s předpokládanou celkovou incidencí přibližně 1 : 4000.(2) Největší počet pacientů s DMP je v tuzemsku i v jiných vyspělých zemích diagnostikován v rámci tzv. selektivního screeningu (viz Selektivní screening níže). V poslední dekádě se v ČR zachytí ročně selektivním screeningem kolem stovky nových pacientů s některou DMP. Základní charakteristiku skupin DMP a příklad spektra pacientů zachycených v roce 2009 na pracovištích autorů této práce ukazuje Obr. 1 a Tab. 1. Největší skupinu pacientů s DMP představovali pacienti s lysosomálními onemocněními (v ČR byl výskyt lysosomálních nemocí v uplynulých třiceti letech přibližně 1 : 8200).(3)

Obr. 1 – Základní charakteristika nemocí a podíl nových pacientů s DMP diagnostikovaných v Ústavu dědičných metabolických poruch a na Klinice dětského a dorostového lékařství VFN a 1. LF UK v roce 2009. Novorozeneckým screeningem bylo diagnostikováno 8 pacientů s fenylketonurií/hyperfenylalaninémií a selektivním screeningem na úrovni metabolitů nebo enzymového deficitu či průkazem patogenní mutace byli diagnostikováni 102 noví pacienti českého původu. Vysvětlení zkratek je v Tab. 1.

Tab. 1 – Stručná charakteristika základních skupin DMP
(zkratky odpovídají nemocem uvedeným v Obr. 1)

Dědičnost

Dědičné metabolické poruchy jsou onemocnění způsobovaná patogenními mutacemi, které jsou přítomné v DNA zárodečných i somatických buněk pacienta. Pro klinickou manifestaci DMP u pacienta s autosomálně recesivním typem dědičnosti je obvykle nutná přítomnost patogenních mutací na obou rodičovských alelách příslušného genu; heterozygoti jsou u tohoto typu dědičnosti klinicky nepostižení, ale jejich nosičství lze spolehlivě prokázat vyšetřením DNA, ve spíše výjimečných případech i vyšetřením enzymologickým (např. u Tay-Sachsovy nemoci) nebo zátěžovými testy. V rodinách s gonosomálně recesivním typem dědičnosti jsou nemocí postiženi hemizygotní chlapci a muži, u heterozygotních dívek a žen je klinická manifestace možná v případě vyšší míry inaktivace zdravého (nepostiženého) chromosomu X. Klinické projevy nemoci se např. překvapivě často objevují u heterozygotek pro Fabryho nemoc(4) nebo pro deficit ornithintranskarbamoylázy, naopak jen velice zřídka u heterozygotek pro mukopolysacharidózu typ II.

U mitochondriálních poruch energetického metabolismu bývá dědičnost onemocnění poměrně často autosomálně nebo gonosomálně recesivní (pokud jsou postižené enzymy či asemblační proteiny komplexů respiračního řetězce a pyruvátdehydrogernázy kódovány jadernou DNA), u jiných pacientů se může vyskytnout dědičnost maternální (v případě mutací v mitochondriální DNA).

Patogeneze

Základním patogenetickým mechanismem u DMP je buď hromadění substrátů enzymové reakce nad blokem, nebo chybění produktů pod blokem, či kombinace obou těchto mechanismů (viz Obr. 2); analogické změny lze nalézt při postižení transportu látky mezi dvěma kompartmenty oddělenými membránou. U některých nemocí je převažujícím mechanismem hromadění látek (např. hyperamonemické kóma u pacientů s poruchami v cyklu močoviny nebo multiorgánové střádání mukopolysacharidů u pacientů s mukopolysacharidózami), zatímco u jiných nemocí vznikají příznaky v důsledku chybějícího produktu (např. hypoglykemické kóma u pacientů s poruchami v beta-oxidaci mastných kyselin nebo encefalomyopatie u pacientů s poruchami respiračního řetězce a sníženou tvorbou ATP).

Obr. 2 – Patogeneze DMP. Zjednodušené schéma patogeneze ukazuje jako základní příčinu DMP mutace v nukleárních nebo mitochondriálních genech. Snížené množství a/nebo změněná funkce genového produktu (nejčastěji enzymu nebo transportního proteinu) vede následně k nahromadění substrátu a nedostatečné tvorbě produktu v příslušných metabolických či transportních reakcích. Kombinací obou těchto mechanismů dochází k postižení různých orgánů a vzniku klinických příznaků.

Charakter abnormálně metabolizovaných látek (viz odstavec Nemoci malých molekul a Nemoci komplexních molekul) určuje nejen klinický průběh onemocnění, ale i rychlost nástupu příznaků, závislost příznaků na vyvolávajících momentech (například při přechodu z výživy mateřským mlékem na výživu vyšším obsahem bílkovin), přítomnost či absenci morfologických změn v orgánech a v neposlední řadě i způsoby a možnosti léčby.
Klinické projevy(1, 5) Kombinace genetických faktorů – např. variabilita mutací v postižených genech – a vlivů zevního prostředí – např. výživa, životní styl či akutní interkurentní infekty – vedou ve svém souhrnu k velké rozmanitosti klinických projevů dědičných poruch metabolismu.

První klinické příznaky DPM se mohou projevit v jakémkoliv věku od novorozeneckého období přes dětský věk až do dospělosti a senescence, ale mohou se projevit i prenatálně, například hydropsem plodu. Podle výsledků selektivního screeningu DPM na našem pracovišti představují děti přibližně 75 % všech nově diagnostikovaných pacientů s DMP. K heterogenitě klinických projevů DMP přispívá i to, že mohou postihnout funkce různých tkání a orgánů a navíc i v různých kombinacích. Průběh DMP může být od perakutního přes intermitentní až po chronický.

Nemoci malých molekul

Nemoci malých molekul jsou obvykle způsobeny poruchami metabolismu látek přiváděných exogenně stravou (např. aminokyseliny z bílkovin, sacharidy nebo mastné kyseliny). Často se manifestují akutně již v novorozeneckém období, ale mohou se projevit i později opakovanými atakami metabolického rozvratu. Klinicky se nahromadění vysoce toxických malých molekul projevuje změnami chování a rychle progredující poruchou vědomí, prodromální fáze trvá obvykle hodiny až dny. Vyvolávajícím momentem bývá buď zvýšený přívod bílkovin ve výživě, nebo ještě častěji zvýšená nabídka aminokyselin při katabolickém stavu vyvolaném typicky horečnatým infektem. DMP s akutními projevy mohou připomínat sepsi, intoxikaci či meningoencefalitidu.

Někteří pacienti s hromaděním organických kyselin mohou mít v anamnéze opakované ataky acetonemického zvracení a/ nebo metabolické acidózy. Řada DMP malých molekul může probíhat i subakutně až chronicky, zejména pokud je hromaděná látka jen málo toxická; nemocí mohou být postiženy i jiné orgány než pouze CNS. Mezi nemoci malých molekul patří i nes tvorba meziproduktů energetického metabolismu (např. uvolňování glukózy z glykogenu u jaterních forem glykogenóz či nedostatečná tvorba ketolátek u poruch beta-oxidace mastných kyselin) s rozvojem klinických projevů hypoglykémie ať již na lačno, nebo až po delším hladovění. Klinicky obzvláště nebezpečné jsou situace při zvýšených energetických nárocích organismu, zejména při horečce nebo při zvýšené svalové námaze.

Dalším příkladem nemocí ze snížené produkce malé molekuly jsou mitochondriální encefalomyopatie s nedostatečnou produkcí ATP v systému dýchacího řetězce, které se projevují velkou variabilitou klinických příznaků, a to i uvnitř jedné rodiny. U pacientů s nemocemi malých molekul se většinou nevyskytuje kraniofaciální dysmorfie či jiné strukturální abnormality skeletu, na úrovni ostatních tkání a orgánů se onemocnění projevuje spíše funkčními odchylkami. U řady pacientů s DMP malých molekul se po stránce terapeutické uplatňuje dietní omezení látek, které pacient neumí zpracovávat, či zvýšený přívod látky, kterou pacient neumí v těle produkovat. Někteří pacienti mohou příznivě reagovat na podávání vitamínů, které působí jako kofaktory enzymatických reakcí. V akutní atace nemoci je život zachraňující metodou eleminační léčba pomocí hemodialýzy nebo hemodiafiltrace, které slouží k odstranění toxických metabolitů z organismu.

Nemoci komplexních molekul

Nemoci komplexních molekul jsou způsobené poruchou tvorby, transportu nebo odbourávání endogenně syntetizovaných složitých makromolekul, mezi které patří glykosaminoglykany (mukopolysacharidy), glykoproteiny, glykolipidy a další makromolekuly. Tyto nemoci se často projevují abnormalitami buněčných membrán a organel, zejména lysosomů a peroxisomů. Při postupném hromadění neodbouraných komplexních molekul je průběh nemoci velmi často chronický a nemoc nastupuje až po různě dlouhém bezpříznakovém období v trvání měsíců až desítek let. Diferenciálně diagnosticky může tento typ DMP v některých případech připomínat hematoonkologická onemocnění či jiná nádorová onemocnění, naopak jiní pacienti mohou být sledováni pro neurodegenerativní onemocnění nejasné etiologie.

Některé typy nemocí s poruchou tvorby komplexních molekul a buněčných membrán se mohou projevovat již při narození jako vrozené vývojové vady a mohou imitovat chromosomální aberace. Nemoci komplexních molekul typicky probíhají progresivně bez závislosti na exogenních podnětech a nebývají ovlivněné katabolismem či horečnatými stavy. Pacienti s nemocemi komplexních molekul mívají poměrně často strukturální postižení orgánů s kraniofaciální dysmorfií, organomegalií nebo postižení CNS dokumentovatelné vyšetřením MR. Často se onemocnění projevuje současným postižením více orgánů. V poslední době stoupá počet DMP komplexních molekul, které jsou léčitelné pomocí enzymové substituční terapie (například Gaucherova nemoc, Fabryho nemoc, Pompeho nemoc a několik typů mukopolysacharidóz),(6) ale u většiny DMP v této skupině je léčba zatím jen symptomatická.

Diagnostika – novorozenecký screening

Novorozenecké screeningové programy jsou obecně zaměřené na presymptomatické vyhledávání pacientů s předem definovaným spektrem nemocí, které se v různých zemích i poměrně dramaticky liší. V ČR se v současnosti vyhledává na základě metodického návodu uveřejněného ve Věstníku MZ ČR 06/2009 různých DMP (podrobnosti viz článek F. Votavy v tomto čísle a Internetové zdroje informací). Přestože většina pacientů s některou ze screenovaných DMP by měla být tímto systémem zachycena již v prvním týdnu života, mírné formy nemoci nemusí být použitými screeningovými metodami několik dnů po narození zachytitelné. Proto je nutno u každého pacienta, u kterého není jasná etiopatogeneze jeho klinických příznaků, pomýšlet v rámci diferenciálně diagnostické rozvahy i na možnost DMP, a to i u pacienta s negativním výsledkem novorozeneckého screeningu pro příslušnou nemoc.

Diagnostika – selektivní screening(1, 5) Novorozenecký screening zachytí jen malou část pacientů s DMP. Většina pacientů se všude na světě diagnostikuje až po objevení příznaků v systému tzv. selektivního screeningu; k diagnóze se obvykle dojde postupně v několika etapách specializovanými vyšetřeními metabolitů v krvi a moči, enzymových aktivit v buňkách krve či v kultivovaných fibroblastech nebo vyšetřením mutací v příslušných genech. Pokud specializovaná pracoviště biochemické genetiky obdrží vzorky od pacienta s podezřením na DMP, jsou většinou schopná vybrat vhodné diagnostické metody a interpretovat výsledky vyšetření. Tím nejkritičtějším krokem v selektivním screeningu je proto vyslovení suspekce na DMP lékařem prvního kontaktu či odborným lékařem.

Vzhledem k velké klinické variabilitě DMP neexistují žádná jednoduchá kritéria, jejichž splnění by jasně vedlo k podezření na DMP. Na DMP se často pomýšlí až po vyloučení jiných příčin onemocnění, takže správná diagnóza DMP se stanovuje pozdě. Přesto existují některé klinické situace, kdy by podezření na DMP mělo být součástí časných fází standardní diferenciálnědiagnostické rozvahy; některé vybrané běžné situace jsou uvedené v Tab. 2, podrobnější informace o projevech DMP lze nalézt v literatuře (viz Doporučená literatura a Internetové zdroje informací).

Tab. 2 – Selektivní screening: kdy pomýšlet na DMP?

Kromě základních klinických situací a anamnestických údajů o pacientovi mohou k podezření na DMP malých molekul vést i abnormální výsledky některých běžně dostupných biochemických vyšetření (Tab. 3). Naproti tomu u nemocí komplexních molekul může klinik očekávat spíše změny při fyzikálním vyšetření či při vyšetřeních zobrazovacích.
Po vyslovení suspekce na DMP se vlastní laboratorní vyšetření provádí specializovanými metodami. Podrobnosti o pren-analytické fázi poskytují příslušné vyšetřující laboratoře, některé obecné zásady pro selektivní screening jsou uvedené v Tab. 4.

Tab.
3 – Příklady nepřímých známek DMP při běžných laboratorních vyšetřeních

Tab. 4 – Obecné zásady selektivního screeningu při podezření na DMP (detaily uvádějí laboratorní příručky vyšetřujících laboratoří)

Léčba

V souvislosti s rozvojem poznání se neustále rozšiřuje počet úspěšně léčitelných dědičných metabolických poruch. Nějaká forma léčebného zásahu je dnes možná u cca jedné třetiny pacientů s DMP, u řady dalších DMP je léčba ve fázi výzkumu. Moderní léčba pacientů s DMP je založena na znalosti patogeneze nemoci a závisí i na typu choroby a její klinické závažnosti. K eliminaci toxických produktů v akutní fázi DMP se používá hemodialýza nebo hemodiafiltrace. K dlouhodobému udržení metabolické kompenzace u poruch metabolismu aminokyselin se používá dietoterapie se sníženým přívodem bílkovin suplementovaná směsí vybraných esenciálních aminokyselin dietním preparátem. U poruch beta-oxidace mastných kyselin se doporučuje frekventní strava s omezeným obsahem tuků, naopak u poruch pyruvátdehydrogenázy se používá dieta s omezeným obsahem cukrů. V terapii některých DMP se uplatňuje podádostatečná vání vysokých dávek specifických vitamínů nebo farmakologických chaperonů (chaperony jsou bílkoviny, které kontrolují prostorovou strukturu bílkovin).(6)

Část pacientů s lysosomálním onemocněním reaguje příznivě na parenterální podávání rekombinantního enzymu, v léčbě dalších lysosomálních poruch se uplatňuje transplantace hematopoetickými kmenovými buňkami nebo orgánová transplantace jater, ledvin či srdce,(6) ale existují i další léčebné postupy (viz Obr. 3A–C). Efektivita léčby je u jednotlivých pacientů i onemocnění rozdílná, účinná léčba s minimálními vedlejšími efekty umožňuje pacientovi normální život (např. podávání vitamínů u vitamínsenzitivních DMP).

Obr. 3A – Léčba DMP – kauzální typ léčby. 1. Skutečně kauzální léčba DMP (tj. korekce mutací přímo v genu nebo ovlivnění exprese genů na úrovni promotorů) je zatím ve fázi výzkumu. Nedostatečné množství nebo sníženou funkci enzymů lze u některých DMP korigovat dodáním rekombinantně vyrobeného enzymu nebo podporou stability a funkce mutantního enzymu pomocí farmakologických chaperonů či velkých dávek vitamínů.
2. Pokud se enzymový deficit projevuje pouze v určitých tkáních či orgánech, může být příslušná DMP léčená transplantací (nejčastěji transplantace hematopoietickými kmenovými buňkami nebo transplantací jater, ledvin či srdce).

Obr. 3B – Léčba DMP – ovlivnění toku metabolitů postiženou dráhou. Několik desítek DMP lze úspěšně léčit dietními a lékovými manipulacemi porušené metabolické dráhy. 1. Speciálními dietami v kombinaci nízkobílkovinné stravy a směsi aminokyselin lze snížit přísun metabolitů, který pacient není schopen zpracovávat, eliminace vybraných sacharidů či snížený přísun tuků patří rovněž k efektivním způsobům léčby. 2. Některými léky lze snížit produkci toxických meziproduktů (např. při léčbě tyrozinémie I. typu) nebo syntézu komplexních molekul (tzv. substrát-redukující terapie u některých lysosomálních nemocí).
3. Jiné typy látek lze použít k podpoře tvorby málo toxických vedlejších produktů (např. glycin u izovalerové acidurie nebo fenylbutyrát a benzoát sodný u poruch cyklu močoviny). 4. U nemocí, u nichž hraje úlohu v patogenezi deficit produktu, spočívá léčba v přivádění takovýchto látek (specifické aminokyseliny pod enzymovým blokem u různých aminoacidopatií, glukóza/maltodextriny u jaterních glykogenóz a poruch beta-oxidace mastných kyselin a jiné).

Obr. 3C – Léčba DMP – celková nespecifická léčba. U pacientů s DMP je v různé míře indikovaná i nespecifická celková léčba. 1. Eliminační techniky se uplatňují v léčbě akutních dekompenzací u pacientů s některými nemocemi malých molekul (zejména u poruch cyklu močoviny, některých jiných aminoacidopatií a u organických acidurií). 2. Pacienti s DMP vyžadují rovněž řadu nespecifických a podpůrných léčebných postupů dle typu nemoci a orgánového postižení.

Prevence

Vzhledem ke genetickému původu DMP není primární prevence u postiženého jedince možná. Velký význam však má prevence sekundární, která spočívá ve včasné diagnostice konkrétního DMP je léčitelná). Klasickým příkladem úspěšné sekundární prevence onemocnění se včasně zahájenou léčbou (pokud příslušná jsou novorozenecké screeningové programy. S výjimkou nemocí s mitochondriální dědičností je naprostá většina DMP diagnostikovatelná v rizikových rodinách prenatálním vyšetřením, v blízké budoucnosti lze očekávat i rozvoj preimplantační diagnostiky.

Úloha pediatrů v péči o pacienty s dědičnými metabolickými poruchami

Na základě znalostí o výskytu DMP lze předpokládat, že každý pediatr má ve své spádové oblasti několik pacientů s DMP (u některých pacientů může být diagnóza již známá, u jiných nebyla dosud rozpoznána a někteří pacienti jsou dosud asymptomatičtí a jejich nemoc se projeví až později během života). U pacientů se známou diagnózou je nejdůležitější úlohou pediatra trvalá péče o pacienta ve spolupráci se specializovaným pracovištěm.

U symptomatických pacientů s dosud nestanovenou diagnózou je úloha lékařů prvního kontaktu v selektivním screeningu zcela klíčová a nenahraditelná, neboť na jejich bedrech leží rozhodnutí, zda se má pacient na možnost DMP vyšetřovat specializovanými laboratorními metodami. Díky lékařům primárního kontaktu se v ČR daří pacienty s DMP poměrně úspěšně diagnostikovat, což u podstatné částí nemocných vede k zahájení účinné léčby a umožní ve většině rodin poskytnout cílené genetické poradenství.

Poděkování Práce vznikla za podpory výzkumného záměru MZ ČR MZ0VFN2005 a výzkumného záměru MŠMT ČR MSM0021620806.

Autoři děkují za pomoc s úpravou rukopisu Ing. Jitce Sokolové a Bc. Lucii Krupkové.


O autorovi: 1Doc. MUDr. Viktor Kožich, CSc., 1, 2prof. MUDr. Jiří Zeman, DrSc.
1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Ústav dědičných metabolických poruch
1, 2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Klinika dětského a dorostového lékařství

e-mail: viktor.kozich@lf1.cuni.cz

Dědičné metabolické poruchy v pediatrii
Ohodnoťte tento článek!