Diabetes mellitus 2. typu: nový fenomén v dětské diabetologii

Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) byl ještě nedávno považován za onemocnění dospělého věku. U dětí byl téměř výlučně diagnostikován imunitně podmíněný inzulín-dependentní diabetes mellitus 1. typu (T1DM)…

MUDr. Veronika Rákosníková, MUDr. Štěpánka Průhová, doc. MUDr. Jan Lebl, CSc.

Univerzita Karlova v Praze, 3. LF a FN Královské Vinohrady, Klinika dětí a dorostu a Diabetologické centrum

Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) byl ještě nedávno považován za onemocnění dospělého věku. U dětí byl téměř výlučně diagnostikován imunitně podmíněný inzulín-dependentní diabetes mellitus 1. typu (T1DM).

První pediatrické případy T2DM byly popsány počátkem 70. let v USA. V současné době tvoří v některých amerických centrech T2DM více než čtvrtinu nově diagnostikovaných případů diabetu ve skupině 10–17letých. V Japonsku stoupla incidence T2DM u dětí v posledních 20 letech více než 30krát a mezi školáky je tam T2DM 7krát častější než diabetes mellitus 1. typu (T1DM). Podobné zprávy přicházejí z Kanady, Hongkongu, Austrálie, Nového Zélandu a kazuistickou formou již i z Evropy včetně České republiky. Průměrný věk při stanovení diagnózy T2DM u dětí je v USA 13,5 roku.

Etiologie T2DM

u dospívajících

Úzký vztah manifestace T2DM se střední pubertou souvisí s nárůstem inzulínové rezistence, který uspíší progresi poruchy glukózové tolerance v diabetes. Dívky jsou postiženy častěji než chlapci, poměr pohlaví dívky : chlapci činí asi 1,6 : 1. Onemocnění je v USA častější mezi příslušníky etnických minorit, mezi rizikové skupiny patří především mladí Afroameričané a potomci původního indiánského obyvatelstva. Přesná epidemiologická data ke srovnání četnosti v jednotlivých subpopulacích však zatím chybějí. Soudí se, že zdaleka ne všechny případy T2DM jsou zachyceny a správně diagnostikovány. Je však zřejmé, že uváděný vzestup incidence T1DM u dětí může být ve skutečnosti ovlivněn nárůstem případů T2DM.

T2DM je metabolickou poruchou heterogenní etiologie, na jejímž vzniku se podílejí jak faktory genetické, tak environmentální. Dědičnost má polygenní charakter.

V patogenezi i klinickém obraze T2DM hraje základní úlohu inzulínová rezistence – snížená účinnost inzulínu pro využití glukózy zejména ve svalech a tukové tkáni, ve většině případů spolu s poruchou sekrece inzulínu a se zvýšenou jaterní produkcí glukózy. Do skupiny T2DM patří široké spektrum poruch od dominující inzulínové rezistence s pouze relativní inzulínopenií na straně jedné, až po převládající poruchu inzulínové sekrece s inzulínovou rezistencí na straně druhé. Specifické patogenetické mechanismy ani genetické defekty, které by umožnily diferenciaci a subklasifikaci jednotlivých forem T2DM, však dosud nejsou známy.

Významným rizikovým faktorem pro časnou manifestaci T2DM je pozitivní rodinná anamnéza. Zjišťuje se, že i „zdraví” příbuzní 1. stupně postižených pacientů mají velmi často inzulínovou rezistenci. Nárůst incidence T2DM v časném věku koreluje s celosvětovou pandemií obezity, která souvisí se způsobem života konce 20. a počátku 21. století. 95 % dětí s T2DM má body mass index (BMI) vyšší než 85. percentil dané populace. Pro životní styl rodin postižených dětí je charakteristické přejídání, nevhodná skladba jídelníčku a minimální fyzická aktivita. U některých lze způsob stravování klasifikovat diagnózou „porucha příjmu potravy“.

Vztah obezity a inzulínové rezistence je předmětem intenzívního zkoumání. Svůj podíl na rozvoji inzulínové rezistence mají vysoké plazmatické koncentrace volných mastných kyselin u obézních lidí a některé biologicky aktivní látky secernované adipocyty. Podle experimentálních poznatků patří mezi tyto molekuly např. TNF-a, leptin a nově objevený hormon, tvořený rovněž v tukových buňkách, který je nazván rezistin.

Inzulín má vedle regulace glukózového metabolismu řadu jiných funkcí. Excesívní inzulínová sekrece potřebná k využití glukózy v periferních tkáních vyvolává nežádoucí projevy v dalších systémech. Vede např. ke zvýšené produkci ovariálních androgenů – androstendionu a DHEA. Konečným důsledkem účinků těchto slabých androgenů je jedna z nejčastějších metabolických poruch spojená s ovariální dysfunkcí – syndrom polycystických ovarií (PCOS). PCOS se manifestuje u žen s hyperinzulinismem od puberty po menopauzu anovulačními cykly, infertilitou a hirsutismem. K závažné inzulínové rezistenci patří také syndrom tukové redistribuce – „upper body obesity“. Dosud není jasné, zda je tato redistribuce důsledkem či příčinou snížené citlivosti vůči inzulínu. U osob s hyperinzulinismem stoupá nezávisle na glykémii hladina plazmatických triglyceridů. Předmětem dalšího výzkumu je vztah hyperinzulinémie k hypertenzi a k akceleraci koronární aterogeneze. Komplex metabolických poruch asociovaných s T2DM a hyperinzulinismem se někdy označuje jako Raevenův syndrom X. Byla prokázána asociace T2DM s anamnézou nedostatečné výživy ve fetálním a kojeneckém období – četnost T2DM koreluje s intrauterinní růstovou retardací. Předpokládá se, že malnutrice fétu, novorozence a kojence poškozuje vývoj beta- -buněk a tkání citlivých na inzulín, a tím přispívá ke vzniku inzulínové rezistence v dalším životě. Některé zprávy však naznačují opačný mechanismus – geneticky podmíněná snížená citlivost na inzulín vede již k retardaci fetálního růstu a později v životě ke vzniku T2DM. Tyto tzv. úsporné (thrifty) genotypy a fenotypy posilují šanci novorozence a matky na přežití při nutriční deprivaci. Právě pozitivní selekce jedinců s těmito genotypy mohla vést k jejich vysoké četnosti zejména mezi příslušníky etnických minorit, které byly v historických dobách vystaveny opakovaným epizodám těžkého nutričního strádání.

===== Diagnostika T2DM =====

===== u pediatrických pacientů =====
Většina případů T2DM probíhá u dětí a dospívajících asymptomaticky. Diagnóza je zjištěna na základě náhodného záchytu hyperglykémie či glykosurie. Někteří dospívající se však manifestují osmotickými příznaky, vzácně se rozvíjí i diabetická ketoacidóza. V Neufeldově skupině z 21 dětí s T2DM mělo při stanovení diagnózy 18 osmotické příznaky a u 4 se rozvinula ketoacidóza. Přítomnost diabetické ketoacidózy tedy již nepatří k jednoznačným známkám T1DM.

70–86 % adolescentních pacientů s T2DM má klinické projevy inzulínové rezistence – ložiska acanthosis nigricans (AN). Ještě před 10 lety byla AN považována za raritní afekci, vyvolanou maligním onemocněním nebo těžkou vrozenou inzulínovou rezistencí při mutaci genu pro inzulínový receptor. Nedávná studie prevalence acanthosis nigricans provedená v amerických školách ukázala, že AN lze zjistit u 0,5 % adolescentů evropského původu, 6 % Hispánců a 13 % Afroameričanů. Ložiska AN – tmavé kůže s hrubým reliéfem – nacházíme nejčastěji na zátylku, v axilách a u pacientů s morbidní obezitou na vnitřních stranách stehen. U neobézních osob bývá tato afekce častěji v axile, pouze zřídka je postižen krk. Histologicky je AN charakterizována jako papilomatóza a hyperkeratóza. Tmavá barva je způsobena ztenčením povrchového epitelu, který obsahuje keratin. Příčinou tedy není zmnožení melanocytů nebo zvýšení obsahu melaninu. Dospělí pacienti s projevy AN uvádějí, že ložiska u nich vznikla mezi 10.–12. rokem. Ve všech etnických skupinách se ložiska AN pojí s obezitou a hyperinzulinémií. V USA byla AN zjištěna i u některých štíhlých dětí, nicméně i u nich byla prokázána alespoň mírná hyperinzulinémie. Pokles hladiny inzulínu k fyziologickým hodnotám vede k ústupu kožních lézí. Spontánní ústup AN však může nastat i při nežádoucím poklesu inzulinémie vlivem vyčerpání sekreční rezervy beta-buněk při vysoké inzulínové rezistenci, kdy metabolická porucha rychle progreduje do obrazu T2DM. Lokálně lze k ošetření lézí AN využít terapii laserem.

Při odlišení T2DM u adolescentů pomohou vedle anamnézy a fyzikálního vyšetření i laboratorní testy. Základem je stanovení glykémie, hladiny inzulínu a C-peptidu nalačno spolu s vyšetřením HbA1c. K posouzení glukózové tolerance, inzulínové rezistence a endogenní sekrece inzulínu slouží oGTT a ivGTT. U pacientů již léčených inzulínem lze endogenní sekreci inzulínu stanovit pomocí i. v. glukagonového testu. Do určité míry může v rozhodování pomoci také vyšetření protilátek proti beta-buňkám a jejich komponentám – ICA, GAD, IA-2, IAA.

Léčba T2DM v adolescenci

Základem léčby T2DM jsou režimová opatření zaměřená na redukci tělesné hmotnosti – dieta a pravidelné cvičení. Sama dlouhodobá redukční dieta může významně snížit koncentraci inzulínu nalačno. V některých případech se při počáteční kompenzaci diabetu neobejdeme bez inzulínové léčby. Tato terapie však potencuje endogenní hyperinzulinémii a podporuje přírůstky hmotnosti.

Jednoznačným přínosem v terapii T2DM jsou perorální antidiabetika (PAD). Problémem zůstává volba vhodného preparátu. Řada léčiv běžně užívaných jak pro kontrolu glykémie, tak hypertenze a dyslipidémie u dospělých není registrována pro použití u dětí. Nejužívanějším PAD u obézních dětí a adolescentů s T2DM je metformin ze skupiny biguanidů. Metformin snižuje jaterní produkci glukózy, zvyšuje citlivost tkání k inzulínu, vede k poklesu krevního tlaku a ke snížení hladiny triglyceridů. Vedlejším účinkem léčby je nauzea, která usnadní redukci hmotnosti.

Slibnou novou skupinou léků jsou thiazolidindiony, které zvyšují citlivost tkání k inzulínu. Tyto látky mají vysokou afinitu k receptoru buněčného jádra, PPAR-g (peroxisome proliferator activated receptor). Prostřednictvím PPAR-g ovlivňují thiazolidindiony funkci specifického genu, který kóduje proteohormon rezistin. V ČR zatím není terapie těmito preparáty u dětí schválena.

Meglitidiny a sulfonylurea (tzv. inzulínová sekretagoga) nepříznivě ovlivňují tělesnou hmotnost a jsou pro léčbu T2DM v dětství méně vhodné.

Pro kompenzaci T2DM je klíčová pevná vůle pacienta ke změně životního stylu a ochota řídit se radami lékaře. Výsledky několika dosud publikovaných prospektivních studií však svědčí pro non-compliance a špatnou metabolickou kontrolu mladistvých s T2DM. Průměrné hodnoty HbA1c se často pohybují mezi 10–13 %. Mnoho pacientů má problémy se snížením hmotnosti a jejím následným udržením. K úspěšnému zvládnutí problémů spojených s léčbou T2DM v adolescenci může přispět multidisciplinární přístup zahrnující pomoc klinického psychologa.

Prevence T2DM

u dětí a dospívajících

Prevence T2DM u dětí a dospívajících je současně prevencí obezity. Ke změně životního stylu je třeba motivovat celou rodinu. V USA je prevence obezity a T2DM vnímána jako veřejný zájem, neboť se zvyšujícím se podílem etnických minorit v populaci a s pandemií obezity výrazně stoupají náklady na léčbu T2DM. Plný dopad T2DM bude možné posoudit, až dnešní děti dospějí a plně se u nich rozvinou cévní komplikace diabetu. Efektivita intervenčních programů zaměřených na prevenci obezity a T2DM je bohužel sporná.

Sekundární prevence spojená s celoplošným screeningem glykémie a glykosurie je výtěžná pouze v populacích s velmi vysokou incidencí T2DM u dětí (např. v Japonsku). Jinde je screening efektivní v rizikových skupinách (vysoký BMI, ložiska AN, pozitivní rodinná anamnéza, příslušnost k rizikové etnické skupině). Včasná diagnóza může zabránit následkům dlouhodobě nerozpoznané a neléčené hyperglykémie. Děti s T2DM mají stejné riziko mikroa makrovaskulárních komplikací jako dospělí. Retinopatie, nefropatie, neuropatie a makrovaskulární komplikace se u nich mohou projevit již za 5–10 let trvání diabetu.

Literatura

ARSLANIAN, SA. Type 2 diabetes mellitus in children: Patophysiology and risk factors. J Pediat Endocrinol Metab, 2000, 13, Suppl. 6, p. 1385–1394.

CAMPAGNA, F. Type 2 diabetes in children: Exemplified the growing problem of chronic diseases. Brit Med J, 2001, 322, p. 377–378.

Entisham, S., Barrett, T., Shaw, N. Type 2 Diabetes in U. K. children – an emerging problem. Horm Res, 2000, 53, Suppl. 2, p. 138.

Fagot-Campagna, A. Emergency of type 2 diabetes mellitus in children: Epidemiological evidence. J Pediat Endocrinol Metab, 2000, 13, Suppl. 6, p. 1395–1402.

Fagot-Campagna, A., Pettitt, DJ., Engelgau, MM., et al. Type 2 diabetes among North American children and adolescents: An epidemiologic review and a public health perspective. J Pediat, 2000, 136, p. 664–672.

FLIER, JS. Diabetes: The missing link with obesity? Nature, 2001, 409, p. 292–293.

Forsén, T., Eriksson, J., Tuomilehto, J., et al. The fetal and chilhood growth of persons who develop type 2 diabetes. Ann Intern Med, 2000, 133, p. 176–182.

GYT, N., BURREN, CP. Type 2 diabetes in adolescence – unearthed at the time of registration with the general practitioner (GP). Pract Diabet Int, 2000, 17, p. 273–274.

ISPAD. Consensus Guidelines 2000. 1. vydání, Zeist : Medical Forum International, 2000, 128 s.

Miles, PD., Barak, Y., He, W., et al. Improved insulin-sensitivity in mice heterozygous for PPAR-gamma deficiency. J Clin Invest, 2000, 105, p. 287–292.

Neufeld, ND., Raffel, LJ., Landon, C., et al. Early presentation of type 2 diabetes in Mexican-American youth. Diabet Care, 1998, 21, p. 80–86.

Ong, KKL., Dunger, DB. Trifty genotypes and phenotypes in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Pediat Endocrinol Metab, 2000, 13, Suppl. 6, p. 1419–1424.

Pinhas Hamiel, O., Standiford, D., Hamiel, D., et al. The type 2 family: a setting for development and treatment of adolescent type 2 diabetes mellitus. Arch Pediat Adolesc Med, 1999, 153, p. 1063–1067.

Rosenbloom, AL., Joe, JR., Young, JR., et al. Emerging epidemic of type 2 diabetes in youth. Diabet Care, 1999, 22, p. 345–354.

Silverstein, JH., Rosenbloom, AL. Treatement of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. J Pediat Endocrinol Metab, 2000, 13, Suppl. 6, p. 1403–1409.

Stuart, CA, Gilkison, CR., Smith, MM., et al. Acanthosis nigricans as a risk factor for non-insulin dependent diabetes mellitus. Clin Pediat, 1998, 37, p. 73–78.

The expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Report of the Expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus Diabet Care, 1997, 20, p. 1183–1197.

Vogelmann, S., Schwab, KO., von Petrykovski, W. A 13-year-old girl with hyperandrogenic-insulin-resistant-acanthosis nigricans syndrome and low birth weight: a case report. Horm Res, 2000, 53, Suppl. 2, p. 176.

Problematika je řešena s podporou výzkumného záměru MSM č. 111200001.

e-mail: lebl@fnkv.cz

Ohodnoťte tento článek!