Diabetes mellitus, menopauza a HRT

MUDr. Radovan Turyna, MUDr. Kateřina Andělová

Ústav pro péči o matku a dítě, Praha

Klíčová slova:

diabetes mellitus • hyperinzulínový euglykemický clamp • inzulínová rezistence • glukózová tolerance • syndrom polycystických ovarií (PCOS) • menopauza • kombinace estrogenů a gestagenů

Definice DM

Diabetes mellitus (DM) je chronické endokrinní a metabolické onemocnění vznikající v důsledku nedostatečného inzulínového působení, provázené chronickou hyperglykémií a glykosurií.

Epidemiologie DM

Počet evidovaných diabetiků se u nás i ve světě neustále zvyšuje. V roce 1975 bylo evidováno Ústavem zdravotnických informací a statistiky 234 071 diabetiků, k 31. 12. 1998 to bylo již 609 030, což představuje nárůst o 156 %. Počet osob s nově diagnostikovaným onemocněním činil 53 050, z toho ženy 52,9 % a muži 47,1 %. V roce 1998 bylo v ČR 7,2 % pacientů s DM I. typu a 91,4 % s DM II. typu. Zbytek tvořil sekundární a gestační diabetes. Na světě je podle odhadů WHO kolem 100 milionů diabetiků. Je ovšem ovšem nutné počítat s tím, že všude na světě asi 20 – 50 % diabetiků II. typu zůstává nerozpoznáno. Pro gnostické studie vycházející ze sou časného vývoje nemocnosti před pokládají, že v r. 2010 bude na světě kolem 215 milionů diabetiků. Diabetes mellitus II. typu v průměru tvoří 85 – 90 % všech diabetiků. Na rozdíl od diabetiků I. typu má incidence svůj vrchol u mužů mezi 45 – 65 lety a u žen mezi 50 – 55 lety. Mortalita diabetiků I. typu je vysoká. Udává se, že střední přežívání po stanovení diagnózy je 36 let a průměrný věk v době smrti je 49 let. Po 20 letech trvání diabetu u mladých lidí jako příčina smrti převažuje diabetická nefropatie, u lidí nad 40 let úmrtí z kardiovaskulárních příčin (3).

Rizikové faktory pro diabetes II. typu

Toto sdělení se zabývá především II. typem diabetu a jeho vztahu k HRT (Hormone Replacement Therapy). Většina prací totiž byla provedena na pacientech s DM II. typu. Post menopauzální ženy s DM mají 3x vyšší pravděpodobnost, že se u nich objeví CHD (Coronary Heart Disease) nebo MP (mozková příhoda) než ženy bez DM (34). Ženy-diabetičky mají 4x vyšší pravděpodobnost úmrtí na infarkt myokardu než muži-diabetici (14). Více než polovina úmrtí u pacientů s DM je způsobena CHD (34). Diabetici mají 2x vyšší výskyt hypertenze, vyšší hladiny celkového cholesterolu, LDL (Low Density Lipoproteins) ve srovnání s těmi, kteří nemají DM (30, 5). Rovněž riziko rozvoje endometriálního karcinomu je 2x vyšší než u nediabetiků a nedá se vysvětlit pouhým zvýšením BMI (Body Mass Index) a WHR (Waist-to- -Hip Circumference Ratio) (25, 32). Riziko cholecystolitiázy je 1,6x vyšší a je nezávislé na BMI a WHR (15). Incidence karcinomu prsu je stejná jako u zdravé populace, resp. populace bez DM (25, 10, 1). Oproti tomu riziko osteoporózy je nižší. Ženy s DM mají vyšší kostní denzitu a menší výskyt zlomenin (Lower Rate of Fracture) (31). Zatím je nedostatek informací o přímém vlivu DM II. typu na začátek a závažnost menopauzálních symptomů. Je pouze jedna studie, která neprokázala vliv věku na začátek diabetu II. typu (19). To ovšem neplatí pro DM I. typu, kde řada pacientek má předčasné ovariální selhání.

Klasifikace

Návrh podaný Americkou diabetologickou asociací (ADA) byl přijat v r. 1997 Mezinárodní diabetologickou federací (IDF) – Tab. 1.

Hlavní rozdíly oproti doporučením WHO z r. 1985 jsou:

neužívají se pojmy inzulín dependentní a non-inzulín dependentní diabetes mellitus (IDDM a NIDDM), místo nich se zavádí diabetes mellitus I. a II. typu;

nerozlišuje se II. typ diabetu s obezitou a bez obezity;

některá onemocnění, která byla řazena k DM II. typu, byla po poznání etiopatogeneze zařazena do jiné skupiny (např. MODY – Maturity Onset Diabetes of the Young);

zrušena je samostatná skupina malnutričního diabetu, který byl převeden do skupiny sekundárního diabetu v souvislosti s chorobami pankreatu.

Klasifikace diabetes mellitus a poruch glukózové homeostázy

(ADA, 1997, IDF, 1999)

Metody testování sekrece inzulínu

Sekreci inzulínu posuzujeme podle hladin IRI (imonureaktivní inzulín) nebo C- -peptidu v plazmě nalačno a po stimulaci některým ze sekretagog. V klinice se nejčastěji používá test stimulace glukózou při oGTT (orální glukózový toleranční test) nebo smíšenou stravou během standardní snídaně. Koncentrace IRI nalačno jsou v rozmezí 5 – 15 mIU/l a po stimulaci stoupají na trojnásobek až pětinásobek normální hodnoty s maximem v 30. až 60. minutě testu. Hladiny C-petidu nalačno jsou v rozmezí 0,2 až 0,6 nmol/l. Po stimulaci stoupají na trojnásobné až pětinásobné hodnoty s maximem v 60. minutě testu. Dalším testem je vyšetření C-peptidu, popřípadě IRI před a za 6 minut po intravenózním podání 1 mg glukagonu. Jsou-li nemocní léčeni inzulínem, vyšetřujeme pouze C- -peptid, který odráží množství endogenní sekrece inzulínu. Uzná vaným kritériem pro hyperinzulinizmus jsou hodnoty IRI nalačno vyšší než 20 mIU/l a po stimulaci vyšší než 90 mIU/l. Při diabetické nefropatii ve stadiu renální insuficience nejsou hodnoty C-peptidu validní (3).

Metody testování účinku inzulínu

Změny v účinku inzulínu se zrcadlově odrazí ve změně jeho potřeby. Orien tačním ukazatelem účinku inzulínu a inzulínové rezistence jsou proto hladiny imunoreaktivního inzulínu v plazmě. Pokud jde o diabetika léčeného inzulínem, pak pro poruchu účinku inzulínu svědčí celková denní dávka inzulínu vyšší než 40 IU. K přesnější kvantifikaci účinku inzulínu je možné užít různé in vitro a in vivo metody (inzulínový supresní test, intravenózní glukózový toleranční test s častým odběrem krevních vzorků hodnocený minimálním modelem, hyper inzulínový euglykemický clamp, hyper glykemický clamp). Jejich použití je vyhrazeno výzkumným účelům (3).

Hyperinzulínový euglykemický clamp

Platí za zlatý standard testování účinku inzulínu in vivo. Míra účinku inzulínu se hodnotí podle množství glukózy, kterou je třeba dodávat, abychom při standardně zvolené hyperinzulinémii (konstantní infúze inzulínu) udrželi glykémii na požadované hodnotě. Rychlost infúze glukózy se mění podle glykémie, měřené v 10 minutových intervalech. Po sérii clampů při různých koncentracích inzulínu je možné sestrojit křivky dávkové závislosti účinku inzulínu na koncentraci inzulínu v plazmě. Při stoupající koncentraci inzulínu stoupá spotřeba glukózy až k maximální hodnotě, kterou dalším zvyšováním dávky inzulínu nelze překročit. Podle průběhu křivek rozlišujeme jednotlivé typy poruch účinku inzulínu.

Porucha senzitivity – projevuje se posunem křivky doprava. Normálního maximálního účinku je možno dosáhnout při vyšší koncentraci inzulínu. Většinou souvisí s receptorovým defektem.

Porucha responzivity – projevuje se oploštěním křivky. Maximální účinek je snížen a defekt nelze překonat zvýšením koncentrace inzulínu. Bývá projevem postreceptorové poruchy. Nejčastější je kombinace obou poruch (3).

Hraniční poruchy glukózové homeostázy

(HPGH)

Tvoří přechod mezi normální tolerancí glukózy a diabetem. Patří sem zvýšená glykémie nalačno pro hodnoty glykémie 6,1 – 6,9 mmol/l a porucha glukózové tolerance definovaná glykémií ve 120 min oGTT na 11,1 mmol/l. Pokud nevznikly v těhotenství, nejsou považovány za klinické jednotky, ale pouze za hraniční stavy, které zvyšují riziko vzniku kteréhokoli výše uvedeného typu diabetu. Nejsou spojeny s rozvojem mikro vas kulárních komplikací. Naproti tomu jsou asociovány se syndromem inzulínové rezistence, a tudíž zvyšují riziko kardiovaskulárních onemocnění (3).

Inzulínová rezistence (IR)

Inzulínovou rezistencí rozumíme poruchu účinku inzulínu v cílové tkáni. Jde o stav, kdy normální koncentrace volného plazmatického inzulínu vyvolá sníženou metabolickou odpověď. Porucha může být lokalizována kdekoliv v kaskádě dějů zajišťujících normální účinek inzulínu. IR je fyziologická při stárnutí, v pubertě, v těhotenství, při stresu a hladovění (3).

Syndrom inzulínové rezistence (SIR)

Pod pojmem syndrom inzulínové rezistence rozumíme soubor klinických projevů a biochemických odchylek, které zvyšují riziko aterosklerózy. V literatuře se označuje též jako metabolický syndrom, syndrom X, Reavenův syndrom, Kaplanův „smrtící kvartet“. Symptomy jsou následující: hyperinzulinémie, centrální obezita, esenciální hypertenze, některé typy dyslipoproteinémií, porucha glukózové homeostázy a diabetes mellitus II. typu, hyperurikémie, poruchy hemokoagulace a endoteliální dysfunkce. Syndrom se postupně rozrůstá o další biochemické a klinické projevy, jako jsou např. syndrom polycystických ovarií, hyperhomocysteinémie atd. Za základní metabolickou změnu se považuje IR v metabolizmu glukózy, která vede ke kompenzatornímu hyperinzulinizmu, a tím k akceleraci aterosklerózy (3).

Glukózová tolerance u syndromu polycystických

ovarií (PCOS)

V roce 1980 byla poprvé popsána inzulínová rezistence u žen s PCOS. Postupně se zjistilo, že nejde jen o gynekologické onemocnění, ale i o syndrom s dalším metabolickým postižením. Glukózová tolerance byla u těchto pacientek systematicky sledována v roce 1987. U 20 – 80 % těchto žen se vyskytuje obezita, která se podílí na inzulínové rezistenci nebo ji přímo vysvětluje. Většina prací po provedení oGTT udává vyšší stimulované hladiny inzulínu, a to jak u normostenických, tak u obézních. Hladiny glykémie byly po zátěži glukózou zvýšeny jen u obézních žen. V pozdějším věku se diabetes mellitus II. typu prokázal až u 40 % obézních žen s PCOS. Prevalence DM II. typu u postmenopauzálních žen se odhaduje na 15 %, což řadí PCOS k významnému rizikovému faktoru pro vznik diabetu (8).

Diabetes a věk

S přibývajícím věkem dochází k progresivnímu zhoršování glukózové tolerance. Zatímco prevalence diabetu ve středoevropské populaci je 3 – 5 %, u osob ve věku nad 60 let se zvyšuje na 10 % a u osob nad 80 let dokonce na 20 %. Po 50. roce života stoupá v každé dekádě glykémie nalačno o 0,05 – 0,06 mmol/l a postprandiální glykémie o 0,3 – 0,7 mmol/l. Příčinou je vzestup inzulínové rezistence, která se rozvíjí nejspíše v souvislosti se snížením fyzické aktivity, změnou stravy a pravděpodobně i úbytkem svalové tkáně (3).

Definice menopauzy

Menopauza je definována jako trvalé zastavení menstruace způsobené nízkou endogenní produkcí estrogenů. Jako premenopauzu označujeme arbitrárně období od 45 let do poslední menstruace. Termín poslední menstruace – menopauza je předělem mezi premenopauzou a postmenopauzou. Období ± 2 let kolem menopauzy se nazývá perimenopauza. Po menopauze následuje postmenopauza, která končí v 65 letech vstupem do senia. Klimakterium je souhrnným označením od začátku premenopauzy do začátku senia, tj. od 45 – 65 let. Hranice 45 – 55 let vymezuje patologie jako předčasnou a opožděnou menopauzu. Laboratorní definice menopauzy představuje trvalé zvýšení FSH nad 40 IU/l a snížení E2 pod 30 pg/ml. HRT nedostatečně suprimuje hladinu gonadotropinů v důsledku chybění inhibinu, a proto FSH nemůže být použito jako markeru dávkování estrogenů. Massachusetts Women’s Health Study provedená na 2 570 ženách prokázala průměrný věk menopauzy ve věku 51,3 roku (23). Kouření posunuje začátek menopauzy o 1,5 roku dopředu.

Vliv ženských pohlavních hormonů na glukózový metabolizmus a účinek inzulínu

Touto problematikou se podrobně zabýval Godsland ve svém souborném referátu z r. 1996 a shrnul dosud známé studie do těchto závěrů (12):

adolescence je spojena se sníženou senzitivitou na inzulín, která je primárně způsobena stoupající hladinou růstového hormonu (GH, STH);

vliv menstruačního cyklu na metabolizmus glukózy je minimální, ale existují důkazy pro zhoršení tolerance a snížení senzitivity na inzulín ve spojitosti s vysokou hladinou progesteronu v luteální fázi;


menopauza sama o sobě nemá vliv na změny glukózové tolerance a na hladiny inzulínu po stimulaci glukózou, je ale snížená sekreční odpověď na glukózu, která je kompenzována sníženou eliminací inzulínu (prodloužení plazmatického poločasu);


pouze v závislosti na věku se snižuje senzitivita na inzulín.

Menopauza, diabetes mellitus a glycidový metabolizmus

Menopauza je spojena s redukcí sekrece inzulínu v pankreatu a se zvýšením inzulínové rezistence. U postmenopauzálních žen dochází ke zhoršení glycidového metabolizmu v korelaci s věkem (7). Spotřeba inzulínu u 40 % diabetiček kolem menstruace stoupá, ale u 10 % může těsně před menstruací i poklesnout (3). Menopauza není spojována se změnami plazmatické hladiny glukózy nebo koncentrace inzulínu. Souhrnně se popisuje zpožděná a méně účinná inhibice hepatálního výdeje glukózy inzulínem a pokles inzulínové clearance – jde tedy o alteraci sekrece inzulínu a clearance, senzitivity jater a periferních tkání i glukózové tolerance. Nedostatek estrogenů je provázen redukcí pankreatické sekrece inzulínu a kompenzačně sníženou inzulínovou clearance. Stále však přetrvává nejednotnost o vlivu menopauzy na diabetes. Řada studií totiž vykazuje stejné nebo podobné hormonální hladiny před a po menopauze, je velmi obtížné od sebe odlišit vliv věku a menopauzy. Oproti tomu je znám fakt, že incidence diabetu u žen nad 50 let strmě stoupá a ve věkové skupině 55 – 64 let je o 62 % vyšší než u mužů (16). Není prokázán vliv diabetu na začátek menopauzy. Je málo studií, které se zabývají rizikem rozvoje DM při podávání HRT, podle dostupných informací HRT nemá na rozvoj DM vliv (21).

Vliv estrogenů na metabolizmus glukózy a inzulínu

Již od 30. let je prokázán příznivý účinek estrogenů na pankreatickou sekreci inzulínu a pozdější práce z 60. let rovněž prokázaly zlepšení inzulínové rezistence (2, 11). Podávání 17-b-estradiolu v dávce 50 mg/den transdermálně prokázalo změny v koncentraci glukózy, inzulínu a C-peptidu po provedeném oGTT ve smyslu poklesu inzulínové rezistence, vzestupu pankreatické sekrece inzulínu a zlepšené clearance inzulínu (4). Důkazy pro zlepšení pankreatické sekrece inzulínu po podání estrogenů existují i na animálních modelech. Bylo prokázáno, že podávání estrogenů krysám s částečnou pankreatektomií snížilo incidenci diabetu až o 60 %. Příčina byla v hypertrofii a hyperplázii pankreatických ostrůvků (26). Snížená inzulínová rezistence po podání estrogenů byla rovněž prokázána na kosterních svalech, bránici a tukové tkáni (22, 11, 27). Dnes již existuje řada studií provedených na postmenopauzálních ženách, které prokazují příznivý účinek na inzulínovou rezistenci (29, 24, 28, 18). Shrnutí všech prací provedl Godsland v roce 1996:

podávání estradiolu u postmenopauzálních žen je spojeno se zlepšením inzulínové senzitivity;


podávání konjugovaných estrogenů (CEE) v dávce 0,625 mg/den je spojeno se zlepšením nebo žádným vlivem na inzulínovou senzitivitu;


podávání konjugovaných estrogenů v dávce 1,25 mg/den je spojeno se zhoršením glukózové tolerance a inzulínové rezistence;


tzv. alkylované estrogeny, etinylestradiol a mestranol způsobují zhoršení glukózové tolerance a inzulínové rezistence; tento efekt je způsoben zvýšením koncentrace kortikosteroidů, vzestupem CBG (Corticosteroid Binding Globulin) a sníženou clearance kortikosteroidů, zejména kortizolu;


snížená hladina glukózy nalačno, snížení hladiny inzulínu po podání alkylovaných estrogenů a vyšších dávek konjugovaných estrogenů je způsobena snížením sekrece glukagonu.

Vliv kombinace estrogenů a gestagenů na metabolizmus glukózy

Nejčastějšími gestageny používanými v HRT jsou noretisteron acetát, levonorgestrel, dydrogesteron a medroxyprogesteron acetát. Syntetické gestageny mají obecně opačný nebo neutrální účinek na glycidový metabolizmus než estradiol. Medroxyprogesteron acetát a levonorgestrel způsobují vzestup inzulínu po podání glukózy, což je spojováno s inzulínovou rezistencí. Noretisteron acetát je neutrální (17, 13). Samotný účinek dydrogesteronu nebyl studován. Mikronizovaný 17-b-estradiol v dávce 2 mg/den (kontinuálně) a MPA v dávce 5 mg/den (cyklicky), CEE (konjugované estrogeny) 0,625 mg/den (kontinuálně) a LNG v dávce 0,075 mg/den (cyklicky) zhoršovaly inzulínovou rezistenci (17, 13). Transdermální noretisteron acetát v dávce 0,25 mg/den (cyklicky) a transdermální 17-b-estradiol v dávce 0,05 mg /den (kontinuálně) neovlivnily inzulínovou rezistenci. CEE v dávce 0,625 mg /den a MPA v dávce 10 mg/den (cyklicky) nebo 2,5 mg/den (kontinuálně), stejná kombinace CEE s LNG v dávce 0,075 mg/den (cyklicky) je spojena s porušením glukózové tolerance. CEE v kombinaci s dydrogesteronem 20 mg/den (cyklicky) má neutrální účinek na toleranci glukózy (6). Perorálně podávaný noretisteron acetát a 17-b-estradiol – jediná kombinace podávaná u diabetiček neměla vliv na glukózovou toleranci a hladiny inzulínu (20). Kombinovaný účinek gestagenů a estrogenů v HRT se těžko předvídá a někdy může být i synergický. Proto každá kombinace musí být posuzována zvlášť.

Vliv estrogenů a gestagenů na ostatní metabolické

komplikace DM

V patogenezi dyslipoproteinémie u diabetiků se uplatňuje hyperglykémie a porucha účinku inzulínu. Hyperglykémie sama může přispět k poruše metabolizmu tuků, např. glykací apoproteinů, LDL receptorů či HDL. Inzulín zasahuje do syntézy, intravaskulární delipidace a remodelace lipoproteinů.

Gestageny mají obecně na hladinu lipidů a lipoproteinů opačný účinek než estrogeny. Výsledný efekt závisí na dávce, způsobu podání a typu gestagenu. Například levonorgestrel v kombinaci s konjugovanými estrogeny je spojen s poklesem LDL, malou změnou hladiny triglyceridů a mírnou nebo žádnou změnou HDL. Dydrogesteron v kombinaci se 17-b-estradiolem snižuje hladinu LDL, zvyšuje hladinu HDL a minimálně mění hladinu triglyceridů. Noretisteron a levonorgestrel brání zvyšování hladiny triglyceridů způsobené estrogeny (33). Většina studií zabývajících se vlivem HRT na metabolizmus lipidů byla provedena u pacientek, které neměly diabetes mellitus. Hypertenze má charakter hypertenze esenciální a její prevalence se u těchto nemocných pohybuje v rozmezí mezi 40 – 80 %. Hyperinzulinémie se na vzniku hypertenze může podílet např. aktivací sympatického nervového systému, zvýšením cévní reaktivity (zvýšením cévní odpovědi na noradrenalin a angiotenzin II), zvýšením reabsorpce sodíku v ledvinách, změnami v aktivitě iontových kanálů, stimulací růstových faktorů a dalšími mechanizmy. Pozitivní vliv HRT na endotel se projevuje zvýšením hodnot oxidu dusného, PGI2 (prostaglandin I2), snížením hladin endotelinu, tromboxanu, cytokinů a adhezivních molekul. Systémové mechanizmy srážení arteriální krve jsou pozitivně ovlivňovány snížením hladin fibrinogenu a inhibitoru aktivátoru plazminogenu I (PAI – 1) (7). Chybí podrobné studie, které by se zabývaly srovnáním jednotlivých režimů HRT, srovnáním HRT u diabetu I. a II. typu.

HRT a diabetes – shrnutí a závěry

V poslední době se objevuje snaha shrnout dosud známé poznatky o HRT/ERT (Hormone Replacement Therapy /Estrogen Replacement Therapy) a diabetes mellitus a vytvořit jednotný management. Tak tomu bylo například v případě North American Menopause Society, která v říjnu 1999 vydala následující doporučení (Consesus Opinion) (9):

transdermální systémy jsou upřednostňovány před perorální ERT;


zlepšení rizikových faktorů pro kardiovaskulární choroby má větší význam než mírné zhoršení inzulínové senzitivity a glykémie;


pokud je nutné podávat estrogeny perorálně, doporučuje se 1 mg 17-b- -estradiolu/den nebo 0,625 mg CEE /den; vyšší dávky nejsou spojeny s příznivým účinkem na lipidový profil a na opak se zhoršuje inzulínová senzitivita;


podává-li se kombinace estrogenů a gestagenů (HRT), je vhodnější sekvenční terapie než kontinuální;


progesteron (mikronizovaný, intravaginálně nebo intrauterinně aplikovaný) má nižší nežádoucí účinky na metabolické parametry než medroxyprogesteron acetát a deriváty 19-nortestosteronu;


je třeba více prospektivních studií zabývajících se problematikou menopauzy, diabetu a HRT/ERT;


jsou nutné studie zabývající se nejnižší účinnou dávkou HRT/ERT, která může snížit riziko kardiovaskulárních chorob.

Literatura

1. Adami H. O., et al.: Cancer risk in patients with diabetes mellitus. Cancer Causes Control, 1991, vol 2: 307–314

2. Barnes B., et al.: Improvement in experimental diabetes following the administration of amniotin. J Am Med, 1933, vol. 101: 926–927

3. Bartoš V., Pelikánová T., a kol.: Praktická diabetologie, Praha, Maxdorf, 2000

4. Cagnacci A., et al.: Effects of low doses of transdermal 17b-estradiol on carbohydrate metabolism in postmennopausal women. J Clin Endocrinol Metab, 1992, vol. 74: 1396–1400

5. Cowie C. C., et al.: Serum lipoproteins in African Americans and whites with non-insulin-dependent diabetes in the US population. Circulation. 1994, vol. 90: 1185–1193

6. De Cleyn K., et al.: Carbohydrate metabolism during hormonal substitution therapy. Maturitas, 1989, vol. 11: 235–242

7. Donát J.: Hormonální substituční terapie. Hradec Králové, DoMeNa, 1999

8. Dunaif A.: Inzulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanisms and implications for pathogenesis. Endocr Rev, 1997, vol. 18, 6: 774–780

9. Effects of Menopause and Estrogen Re placement Therapy or Hormone Replacement Therapy in Women With Diabetes Mellitus: Consensus Opinion of The North American Menopause Society. Menopause, 2000, vol. 7, 2: 87–95

10. Franceschi S., et al.: Breast cancer risk and history of selected medical conditions linked with female hormones. Eur J Cancer, 1990, vol. 26: 781–785

11. Gilmour K., et al.: Insulin and estrogen regulation of lipid synthesis in adipose tissue. Biochim Biophys Acta, 1966, vol. 116: 220–228

12. Godsland I. F.: The influence of female sex steroids on glucose metabolism and insulin action. J Int Med., 1996, 240, Suppl. 738: 1–65

13. Godsland I. F., et al.: Insulin resistance, secretion and elimination in postmenopausal women receiving oral or transdermal hormone replacement therapy. Metabolism, 1993, 42: 846–853

14. Greenland P., et al.: In-hospital and l-year mortality in 1524 women after myocardial infarction: comparison with 4 315 men. Circulation, 1991, 83: 484–491

15. Haffner S. M., et al.: Increased prevalence of clinical gallbladder disease in subjects with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Epidemiol, 1990, 132: 327–335

16. Harris M. I., et al.: Prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance and plasma glucose levels in US population aged 20–74 years. Diabetes, 1987, 36: 523–534

17. Lindheim S. R. O. V., et al.: A possible bimodal effect of estrogen on insulin sensitivity in postmenopausal women and the attenuating effect of added progestin. Fertil Steril, 1993, 60: 664–667

18. Lindheim S. R. O. V., et al.: The route of administration influences the effect of estrogen on insulin sensitivity in postmenopausal women. Fertil Steril., 1994, 62: 1176-1180

20. Lopez-Lopez R., et al.: Age at menopause in women with type 2 diabetes mellitus. Menopause, 1999, 6: 174–178

21. Luotola H., et al.: Effects of natural oestrogen/progestogen substitution therapy on carbohydrate and lipid metabolism in post-menopausal women. Maturitas, 1986, 8: 245–253

22. Manson J. E.: A prospective study of postmenopausal estrogen therapy and subsequent incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Epidemiol, 1992, 2: 665-673

23. Mc Kerns K. W., et al.: Some effects of in vivo administered oestrogens on glucose metabolism and adrenal cortical secretion in vitro. Endocrinology, 1958, 63: 709–722

24. Mc Kinlay S. M., et al.: The normal menopause transition. Maturitas, 1992, 14: 103

25. Notelovitz M., et al.: Metabolic and hormonal effects of 25 mg and 50 mg 17b-estradiol implants in surgically menopausal women. Obstet Gynecol, 1987, 70: 749–754

26. O’Mara B. A., et al.: Diabets mellitus and cancer risk: a multisite case-control study. J Chron Dis, 1985, 38: 435–441

27. Rodriguez R. R., et al.: Influence of oestrogens and androgens on the production and prevention of diabetes. In Leibel B., Wrenshall G.: On the Nature and Treatment of Diabetes: 288–307

28. Rushakoff R. J., et al.: Effects of pregnancy and sex steroid administration on skeletal muscle metabolism in the rat. Diabetes, 1981, 30: 545–550

29. Silfverstolpe G., et al.: Lipid metabolic studies in oophorectomised women: effects induced by two different estrogens on serum lipids and lipoproteins. Gynecol Obstet Invest, 1980, 11: 161–169

30. Talaat M., et al.: Effects of sex hormones on the carbohydrate metabolism in normal and diabetic women. Arch Int Pharmacodyn, 1965, 154: 402–411

31. Treatment of hypertension in diabetes. Diabetes Care, 1993, 16: 1394–1401

32. Van Daele P. L., et al.: Bone density in non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Rotterdam Study. Ann Intern Med, 1995, 122: 409–414

33. Weiderpass E., et al.: Risk of endometrial and breast cancer in patients with diabetes mellitus. Int J Cancer, 1997, 71: 360–363

34. Whitehead M. (ed.).: The Prescriber@s Guide to Hormone Replacement Therapy, London: Parthenon Publishing Group, 1998, ISBN 1-85070-974-2

35. Wingard D. L., et al.: Heart disease and diabetes. In Harris et al.: Diabetes in America, Washington, DC: US Government Printing Office, 1995

e-mail: turyna@iol.cz

Ohodnoťte tento článek!