Diabetes mellitus u Cushingova syndromu

SOUHRN

Cushingův syndrom je vzácné onemocnění spojené s významně zvýšenou morbiditou a mortalitou v porovnání s běžnou populací, především v důsledku kardiovaskulárních poruch. Hlavní příčinou jsou pravděpodobně metabolické změny spojené s hypersekrecí kortizolu a zahrnující poruchu glukózové tolerance a diabetes mellitus, obezitu, poruchu metabolismu tuků, katabolismus proteinů a retenci sodíku a vody. Tento článek shrnuje současné poznatky o poruše glukózové homeostázy u Cushingova syndromu a její klinické důsledky.

KLÍČOVÁ SLOVA

Cushingův syndrom • metabolický syndrom • glukóza • inzulínová rezistence • diabetes mellitus

SUMMARY

Krsek, M. Diabetes mellitus and Cushing´s syndrome Cushing’s syndrome is a rare disorder associated with significantly increased morbidity and mortality in comparison with general population, mainly due to cardiovascular disorders. Metabolic changes associated with cortisol oversecretion and consisting of glucose intolerance and diabetes, obesity, lipid metabolism disturbances, protein catabolism and sodium and fluid retention, are probably main reason. This article reviews current knowledge about glucose homeostasis disturbances in Cushing’s syndrome and its clinical consequences.

KEY WORDS

Cushing’s syndrome • metabolic syndrome • glucose • insulin resistance • diabetes

Cushingův syndrom (CS) je onemocnění pojmenované podle amerického neurochirurga Harvey W. Cushinga, který jej poprvé popsal v roce 1932. Za zmínku stojí nejen brilantní popis klinického obrazu, ale i fyziologická úvaha, že za onemocnění je zodpovědný bazofilní adenom hypofýzy i přes to, že samotný nadbytek kortizolu je produkován nadledvinou.(1) CS je způsoben nadměrnou autonomní produkcí kortizolu a jeho působením na orgány, tkáně a buňky organismu; jedná se o onemocnění vzácné. Odhadovaná incidence CS je 1–3 nové případy na 1 000 000 obyvatel a jeden rok. Jde však o nemocnění, které své nositele závažně poškozuje a je spojené s významně zvýšenou morbiditou a mortalitou postižených jedinců, a to především díky kardiovaskulárnímu postižení.(2, 3) Pro CS je charakteristická jeho vícečetná etiologie a také variabilní klinický obraz, které jsou důvodem řady obtíží při diagnostickém a diferenciálnědiagnostickém postupu. Podle sekrece adrenokortikotropního hormonu (ACTH) rozdělujeme endogenní CS na ACTH-dependentní CS (~75 % všech případů), který je primárně způsoben autonomní nadprodukcí ACTH, a ACTH-independentní CS (~25% všech případů), který je primárně způsoben autonomní nadprodukcí kortizolu. Základní přehled etiologických forem CS je uvedený v Tab. 1.(2) Vzhledem k závažnosti klinického obrazu CS je nutné na CS myslet, odhalovat ho již v časných stadiích jeho rozvoje, včasně a správně provést diagnostiku a diferenciální diagnostiku a léčit nejen CS samotný, ale současně i všechny jeho komorbidity a komplikace. V tomto článku je charakterizován klinický obraz CS s důrazem na doprovodné metabolické příznaky a zejména na poruchu glukózové tolerance a diabetes mellitus.

KLINICKÝ OBRAZ CUSHINGOVA SYNDROMU

Klinický obraz Cushingova syndromu je komplexní a zahrnuje celou řadu příznaků a odchylek, které jsou zejména důsledkem dlouhodobé expozice organismu nadměrným koncentracím a účinkům kortizolu. V závislosti na stupni poruchy, rychlosti jejího vzniku, spektru produkovaných kortikosteroidů a dalších okolnostech, jakými jsou například věk a pohlaví pacienta a jeho komorbidity, může být klinický obraz velmi rozmanitý a jednotlivé příznaky se mohou vyskytovat s různou frekvencí. Obezita je typickým klinickým příznakem Cushingova syndromu. Charakteristická je redistribuce tuku s predilekčním ukládáním intraperitoneálně, v mediastinu a subkutánně v oblasti obličeje (měsícovitý obličej), krku (zejména dorzálně – „buffalo hump“) a v supraklavikulární oblasti. Společně se steroidní atrofií kůže a atrofiemi svalů dochází ke vzniku tzv. pavoučího typu obezity s tenkými končetinami.
Kožní příznaky jsou rovněž časté a charakteristické. Kůže je obvykle tenká, vrásčitá, vyskytují se ekchymózy až rozsáhlejší sufuze i po minimálním traumatu. Maximum změn bývá patrno na předloktích a dorzech rukou. V obličeji je časté pletorické zbarvení kůže. Poměrně specifickým kožním příznakem Cushingova syndromu jsou purpurové strie v abdominální oblasti, při rozvinutém klinickém obrazu Cushingova syndromu bývají širší než 1 cm a mohou se vyskytovat i v atypických lokalizacích, např. na hýždích, stehnech, prsou a v horních částech paže. U žen bývají hypertrichóza, hirzutismus a akné, které jsou důsledkem nadprodukce androgenů. Výraznou nadprodukci androgenů nacházíme nejčastěji u karcinomů kůry nadledvin. Z dalších příznaků můžeme pozorovat snadnou zranitelnost kůže, zhoršené hojení ran, ranné infekce a spontánní výskyt infekcí kůže a podkoží, především bakteriálních.
Svalová slabost a svalové atrofie jsou důsledkem tzv. steroidní myopatie, která postihuje pletencové svalstvo končetin více než distální oblasti. Pacienti udávají slabost při chůzi do schodů, obtížné vstávání ze sedu, obtížně vykonávají práce horními končetinami zdviženými nad horizontálu. Dochází ke svalovým atrofiím, které se podílejí na utváření typického „cushingoidního“ habitu (tenké končetiny).
Osteopenie nebo osteoporóza jsou pro Cushingův syndrom charakteristické. Patogeneticky se na jejich rozvoji podílí jak snížení kostní novotvorby, tak zvýšená osteoresorpce, které jsou přímým důsledkem působení kortizolu. Po osteoporóze musíme aktivně pátrat; u všech pacientů bychom měli provést kostní denzitometrii a vyšetření biochemických markerů osteoblastické aktivity a osteoresorpce, jakož i vyšetření kalciofosfátového metabolismu.
K psychickým změnám, které jsou důsledkem účinku glukokortikoidů na CNS, patří emoční labilita (podrážděnost, neklid, plačtivost), únavnost, porucha kognitivních funkcí, depresivní ladění až manifestní depresivní porucha (i těžká), nespavost, úzkost či porucha koncentrace. Aktivně pátrat bychom rovněž měli po psychických změnách a případnou depresivní poruchu včas a účinně léčit.
Arteriální hypertenze se vyskytuje u většiny pacientů a Cushingův syndrom patří mezi sekundární, endokrinně podmíněné příčiny arteriální hypertenze. Patogeneticky glukokortikoidy aktivují systém renin-angiotenzin, potencují inotropní a presorické účinky vazoaktivních látek a naopak snižují aktivitu vazodilatačních mechanismů. Mají též vlastní mineralokortikoidní aktivitu a patogeneticky se uplatňuje i zvýšená syntéza steroidních intermediárních metabolitů s mineralokortikoidní aktivitou.
Metabolické odchylky budou rozebrány samostatně níže, na tomto místě jsou uvedeny jen stručně. Porucha glukózové tolerance nebo manifestní diabetes mellitus se vyskytují u více než 50 % pacientů s Cushingovým syndromem. Důležitým patogenetickým momentem je výrazná inzulinorezistence. Porucha metabolismu lipoproteinů je u CS častá, změny lipidového spektra jsou však nekonstantní. Popisováno je zvýšení koncentrací celkového cholesterolu, triacylglycerolů a snížení poměru HDL- : LDL-cholesterolu. CS může precipitovat dříve latentní poruchu lipoproteinového metabolismu. Porucha metabolismu bílkovin spočívá především ve vystupňovaném proteokatabolismu a negativní dusíkové bilanci.
Kardiovaskulární riziko je u pacientů s Cushingovým syndromem v porovnání s normální populací výrazně zvýšené. Kromě výše uvedených metabolických odchylek a arteriální hypertenze se na něm podílí také hyperkoagulační stav. Pacienti s Cushingovým syndromem mají oproti běžné populaci významně zvýšenou kardiovaskulární morbiditu a mortalitu.
Porucha sexuálních funkcí je u mužů s Cushingovým syndromem častým klinickým příznakem, více než v 95 % se vyskytují snížení libida a/nebo erektilní dysfunkce. Kromě popsaných změn psychických se na něm podílí i hypogonadismus (většinou funkční hypogonadotropní hypogonadismus způsobený glukokortikoidy). U žen jsou u více než 80 % pacientek přítomny poruchy menstruačního cyklu (oligomenorea, amenorea, anovulace, infertilita). Patogeneticky se na nich podílí androgenní nadprodukce a hypogonadismus.
Co se týče imunologických poruch, jsou díky imunosupresivním účinkům glukokortikoidů časté infekční komplikace, zejména bakteriální a mykotické, vzácněji i parazitární a virové.
K laboratorním odchylkám, které můžeme u Cushingova syndromu zjistit, patří s různou frekvencí hypokalémie a metabolická alkalóza (zejména u těžkého hyperkortizolismu, často paraneoplastického), změny lipoproteinového spektra, porucha glukózové tolerance, případně diabetes mellitus, v krevním obrazu je často přítomna leukocytóza.(2, 3, 4, 5) Typický vzhled břicha s purpurovými striemi a hematomy u pacientky s CS je uveden na Obr. 1 a přehled klinických příznaků CS v Tab. 2.(5)

METABOLICKÉ PORUCHY A METABOLICKÝ SYNDROM U CUSHINGOVA SYNDROMU

Pacienti s CS jsou postiženi souborem odchylek, které odpovídají metabolickému syndromu. Mezi ně patří obezita (zejména centrální), porucha metabolismu glukózy, dyslipidémie a hypertenze. Soubor těchto odchylek společně s hyperkoagulačním stavem pacientů s CS vede k významnému zvýšení jejich kardiovaskulárního rizika, morbidity a mortality ve srovnání s obecnou populací. Diagnostická kritéria metabolického syndromu splňuje pravděpodobně více než 30 % (podle některých údajů až 60 %) pacientů s CS a u přibližně 30 % pacientů s aktivním CS je zjišťována přítomnost aterosklerotických plátů.(6, 7) V patogenezi metabolického syndromu u CS hraje pravděpodobně zásadní úlohu přítomnost viscerální obezity, kterou nacházíme u většiny pacientů, podle některých studií i u více než 90 %.(8, 9) Patogeneze viscerální obezity u CS není detailně známá, ale podílí se na ní více faktorů, mezi nimiž hraje zásadní úlohu kortizol. Kortizol zvyšuje chuť k jídlu a stimuluje diferenciaci adipocytů.(10, 11) Dalším jeho účinkem je stimulace aktivity lipoproteinové lipázy, která je v porovnání s tukovou tkání podkožní výraznější v tukové tkáni viscerální.(12) Experimentální data ukazují na důležitou úlohu změn aktivity AMP aktivované proteinové kinázy (AMPK). Ve studii zkoumající aktivitu AMPK ve viscerálním tuku odebraném pacientům s CS syndromem v průběhu břišní operace byla zjištěna její o 70 % nižší aktivita v porovnání s kontrolní skupinou. (13) Zároveň bylo u pacientů s CS zjištěno více než dvojnásobné zvýšení exprese syntázy mastných kyselin, které následně vede k ukládání tuku v abdominální oblasti.
Dalším důležitým faktorem vedoucím k rozvoji metabolického syndromu je inzulínová rezistence, která patří k základním znakům CS. Zde hraje opět roli kortizol, který svými přímými účinky ovlivňuje inzulínovou signalizační kaskádu, transport a oxidaci glukózy a nepřímo prostřednictvím metabolismu tuků a bílkovin ovlivňuje glukózový metabolismus.(14)

DIABETES MELLITUS U CUSHINGOVA SYNDROMU

Diabetes mellitus je jedním ze základních klinických příznaků doprovázejících CS a jeho významnou komplikací. Předpokládá se, že u více než 60 % pacientů s CS se vyskytuje některá z poruch glukózové homeostázy, zvýšená glykémie nalačno (IFG), porucha glukózové tolerance (IGT) nebo manifestní diabetes mellitus (DM).(15) Zdá se však, že toto číslo je podhodnocené a že kdybychom u všech pacientů s CS prováděli vyšetření orálního glukózového tolerančního testu (oGTT), byl by výskyt poruch glukózové homeostázy ještě vyšší.

PATOFYZIOLOGIE DIABETES MELLITUS U CUSHINGOVA SYNDROMU

Na povrchu beta-buněk pankreatu jsou přítomny receptory pro glukokortikoidy (GR) a bylo prokázáno, že glukokortikoidy (GK) způsobují dysfunkci beta-buněk. GK rovněž vedou k alteraci vychytávání glukózy beta-buňkami a k poruše jejího metabolismu v buňce, která je důsledkem snížení účinku cytoplazmatického Ca2+ na exocytózu inzulínu z beta-buněk.(16, 17) Bylo také prokázáno, že krátkodobá expozice GK vede ke snížení inzulinotropního účinku glukagonu-podobného peptidu-1 (GLP-1).(18) Zdá se, že právě dysfunkce pankreatických beta-buněk je podstatným faktorem rozvoje IGT a DM u CS, protože zabraňuje kompenzatornímu zvýšení sekrece inzulínu v reakci na nadbytek GK.(19) Nejzávažnější metabolické důsledky má nadbytek GK v postprandiálním období, kdy GK působí proti účinkům inzulínu na úrovni jater, kosterního svalu a tukové tkáně. Na úrovni kosterního svalu a tukové tkáně upřednostňuje inzulín vychytávání glukózy a její uskladňování ve formě glykogenu. V tukové tkáni inzulín inhibuje lipolýzu a snižuje uvolňování volných mastných kyselin do oběhu. V játrech inzulín inhibuje glukoneogenezi a glykogenolýzu. Nadbytek GK vede k alteraci popsaných biologických účinků inzulínu a následně k rozvoji inzulínové rezistence. GK vedou ke snížení účinků inzulínu především na postreceptorové úrovni, kde způsobují snížení klíčových mediátorů účinku inzulínu, mezi něž patří substrát inzulínového receptoru-1 (IRS-1), fosfatidylinositol-3-kináza a proteinkináza B. To vede k poruše translokace glukózových transportérů na povrch buněk, a tak ke snížení vychytávání glukózy. GK navíc snižují fosforylaci inzulínem stimulované kinázy 3 pro glykogensyntázu s následným snížením syntézy glykogenu.(18) GK působí na inzulínovou senzitivitu také nepřímo prostřednictvím změn metabolismu bílkovin a tuků, vedou k odbourávání bílkovin a zvýšení koncentrací aminokyselin, jež dále směřují k alteraci inzulínové signalizační kaskády na několika úrovních. GK také zvyšují lipolýzu, a tím koncentrace volných mastných kyselin, které alterují vychytávání glukózy a její další utilizaci.(20) Podstatným patogenetickým faktorem rozvoje inzulínové rezistence u CS je také zvýšení tukové hmoty a její redistribuce s typickým zvýšením především viscerální tukové tkáně a následným rozvojem metabolického syndromu.
Dalším důležitým faktorem, jakým GK na metabolismus glukózy působí, je modulace exprese a aktivity adipokinů, především adiponektinu, leptinu a apelinu, které pak samy ovlivňují senzitivitu na inzulín.(20, 21) Nadbytek GK dále zvyšuje jaterní glukoneogenezi v průběhu hladovění prostřednictvím indukce jejích klíčových enzymů, jako například fosfoenolpyruvátkarboxykinázy,(22) a pravděpodobně i dalších faktorů, např. jaterních X-receptorů. Dalším mechanismem, jakým zvyšují glukoneogenezi, je stimulace lipolýzy a proteolýzy prostřednictvím zvýšení tkáňové citlivosti k hormonům antagonizujícím účinky inzulínu, například ke glukagonu.(18) Schéma základních patofyziologických mechanismů glukokortikoidy indukované poruchy metabolismu glukózy je uvedeno na Obr. 2.(19)

KLINICKÉ ASPEKTY DIABETES MELLITUS U CUSHINGOVA SYNDROMU

Přepokládaná prevalence IGT a DM u aktivního CS je přes 60 % a jak bylo uvedeno výše, je pravděpodobně poddiagnostikovaná. Zvýšené riziko rozvoje IGT a DM existuje pravděpodobně nejenom u CS manifestního, ale i u tzv. subklinického, jak bylo prokázáno například u pacientů s incidentalomy nadledvin a subklinickým CS, u nichž je odhadovaná prevalence DM
až 22 %.(23) Obdobně jako u endogenního CS se riziko rozvoje IGT a DM zvyšuje i u pacientů, kterým podáváme GK léčebně (iatrogenní CS). Předpokládá se, že u pacientů na chronické léčbě GK je riziko rozvoje DM ve srovnání s běžnou populací přibližně dvojnásobné(24) a se dále zvyšuje u osob s abdominální obezitou, genetickou predispozicí k DM a u osob užívajících GK ve vysoké dávce a po dlouhou dobu.(25) Zvýšené riziko rozvoje IGT a DM je však i u pacientů užívajících dlouhodobě nízké dávky.(26)

LÉČBA DIABETES MELLITUS U CUSHINGOVA SYNDROMU

CS je vzácné onemocnění a neexistuje dostatek studií, které by umožnily vytvořit specifická doporučení pro léčbu DM u CS. Základem léčby je léčba základního onemocnění, tedy endogenního CS, v případě iatrogenního CS je obecnou snahou použití co nejnižší dávky GK po co nejkratší dobu.
V akutní fázi při závažné dekompenzaci DM je potřebné rychlé dosažení uspokojivé kontroly DM; často k němu používáme intravenózní infúzní aplikaci inzulínu nebo intenzifikovanou inzulinoterapii. U pacientů v závažném stavu a s jasnou diagnózou CS můžeme inzulinoterapii kombinovat s léčbou snižující koncentraci kortizolu.
V chronické léčbě DM jsou základem léčby režimová a dietní opatření. U pacientů s CS se vzhledem k jejich katabolismu musíme vyvarovat energeticky deficitních dietních režimů. Rovněž si musíme uvědomit, že tito pacienti obvykle nejsou schopni absolvovat náročnější fyzický trénink, doporučujeme proto pravidelné cvičení podle individuální tolerance.(27) Medikamentózní léčbu obvykle zahajujeme podáváním metforminu. Při jeho nedostatečném účinku přichází do úvahy přidání derivátů sulfonylurey. Některé publikace uvádějí možnost léčby pomocí agonistů PPAR-?, a to zejména u Cushingovy nemoci, u které bylo po jejich podání u některých jedinců zaznamenáno i snížení hormonální aktivity základního onemocnění. Nejsou však k dispozici větší studie, které by dlouhodobý příznivý účinek podání agonistů PPAR-? jednoznačně prokázaly a navíc si musíme být vědomi možnosti kumulace potenciálních nežádoucích kardiovaskulárních účinků. Pro léčbu inkretiny rovněž nemáme u pacientů s CS dostatek důkazů, ale lze se domnívat, že je u nich vhodná – podobně jako u pacientů
s DM 2. typu.(27, 28, 19) Pokud nedosáhneme dostatečné kontroly DM dietními a režimovými opatřeními v kombinaci s perorálními antitiabetiky a/nebo analogy GLP-1, je indikováno zahájení inzulinoterapie. Přehled základní antidiabetické léčby u pacientů s CS je uveden
v Tab. 3.(19)

LÉČBA CUSHINGOVA SYNDROMU

Podrobný popis léčby CS přesahuje rámec této publikace, kde jsou uvedeny pouze základní principy. Podrobně je léčba CS rozebrána v doporučeních České endokrinologické společnosti ČLS JEP pro léčbu CS.(29)

LÉČBA CUSHINGOVY NEMOCI

Metodou volby při léčbě Cushingovy nemoci je neurochirurgické odstranění ACTH produkujícího adenomu hypofýzy, v naprosté většině případů dnes prováděné transsfenoidálním přístupem. Při neúspěchu neurochirurgického řešení je indikována reoperace nebo stereotaktická radioterapie (u nás většinou jednorázové ozáření rezidua Leksellovým gamanožem, zřídka v indikovaných případech stereotaktická konformní radioterapie lineárním urychlovačem). Účinek ozáření však přichází pomalu (přibližně šest měsíců až tři roky), do normalizace hormonální aktivity musíme proto sekreci kortizolu normalizovat medikamentózní léčbou. Medikamentózní léčbu indikujeme při neúspěchu chirurgické léčby, její kontraindikaci, případně v rámci předoperační přípravy u těžkých forem, při čekání na efekt ozáření nebo jako paliativní léčbu. Při medikamentózní léčbě používáme léky ovlivňující hypofyzární produkci ACTH, léky inhibující steroidogenezi v kůře nadledvin nebo léčbu kombinační. Centrálně působící léky: v současnosti používáme cabergolin nebo pasireotid. Cabergolin je agonista D2-receptorů pro dopamin, v indikaci Cushingova syndromu používaný tzv. off-label. Používáme jej v dávkách přibližně od 1 mg do 7 mg denně. Pasireotid je multiligandový analog somatostatinových receptorů. Aplikujeme jej v dávkách 600–900 µg 2krát denně s. c. Pasireotid je nejúčinnějším registrovaným lékem tlumícím sekreci ACTH hypofyzárním tumorem, má ale řadu nežádoucích účinků, především zhoršení glukózové tolerance až diabetes mellitus. Inhibitory steroidogeneze působí na úrovni kůry nadledviny. Používáme ketokonazol v dávkách 600–1200 mg denně, metyrapon v dávkách 750–6000 mg denně, u karcinomů nadledvin o,p-DDD (mitotan) v dávkách 1–10 g denně za monitorování jeho sérových koncentrací. K dispozici máme i použití centrálního anestetika etomidatu. Vzácně, u jinými metodami nezvládnutelného ACTH-dependentního CS, indikujeme provedení bilaterální adrenalektomie. Komplikací provedení bilaterální adrenalektomie v indikaci léčby Cushingovy nemoci může být Nelsonův syndrom charakterizovaný progresivním zvyšováním koncentrací ACTH a růstem (obvykle agresivním) ACTH produkujícího adenomu hypofýzy. Pacienty je proto nutné pravidelně sledovat pomocí koncentrací ACTH a MR.

LÉČBA ACTH-INDEPENDENTNÍHO CUSHINGOVA SYNDROMU

U pacientů s kortizol produkujícím adenomem nadledviny je léčbou volby jeho chirurgické odstranění (adrenalektomie), dnes v naprosté většině případů prováděné laparoskopickou technikou. Tato léčba je kurativní prakticky ve 100 % případů. U pacientů s karcinomem nadledviny je léčbou volby opět chirurgické odstranění tumoru, případně metastaticky změněných lymfatických uzlin a resekabilních metastáz. Karcinom nadledviny je onemocnění s dosud velmi nepříznivou prognózou. V indikovaných případech používáme adjuvantní léčbu mitotanem. V případě reziduálního onemocnění je základem léčby opět podávání mitotanu, obvykle v kombinaci s jinými chemoterapeutiky, například kombinace mitotan-streptozotocin nebo mitotan-cisplatina, etoposid a doxorubicin. K dispozici máme i některá další chemoterapeutika, např. irinotekan či paklitaxel, zkouší se i metody biologické léčby.
U ACTH-independentní makronodulární hyperplazie (AIMAH, makronodulární adrenální hyperplazie) můžeme použít medikamentózní léčbu (cílenou podle případně identifikovaných aberantních receptorů) nebo inhibitory steroidogeneze, ale u většiny případů volíme jako definitivní řešení provedení bilaterální adrenalektomie.
Primární pigmentovaná modulární adrenální nemoc (PPNAD, mikronodulární adrenální hyperplazie) je primárně indikovaná k provedení bilaterální adrenalektomie.

LÉČBA PARANEOPLASTICKÉHO CUSHINGOVA SYNDROMU (EKTOPICKÉHO ACTH SYNDROMU)

Léčba paraneoplastického CS závisí na etiologii a rozsahu onemocnění. Základem je léčba primárního tumoru, metodou první volby je většinou léčba chirurgická, případně specifická léčba onkologická. Při významné nadprodukci kortizolu používáme inhibitory steroidogeneze, do úvahy u jinak neřešitelných případů přichází i provedení bilaterální adrenalektomie.

ZÁVĚR

CS je závažné onemocnění spojené se zvýšenou morbiditou a mortalitou, především kardiovaskulární. Na zvýšeném kardiovaskulárním riziku se podílí především metabolické změny a IGT či DM jsou jednou ze základních a podstatných odchylek, které musíme časně odhalit a intervenovat. Klíčová a pro prognózu pacientů nezbytná je komplexní léčba. Kromě základního onemocnění musíme včas diagnostikovat a intervenovat všechny přidružené choroby a odchylky, kromě IGT a DM tedy rovněž dyslipidémii, obezitu, krevní tlak, případně poruchu koagulace a některé další, a to nejen v případě aktivního onemocnění, ale i po jeho léčbě. CS je onemocnění vzácné, ale s obdobnými poruchami, odchylkami a riziky se v běžné praxi setkáváme u pacientů léčených GK z řady indikací. I u nich musíme po přidružených poruchách a onemocněních aktivně pátrat a včas a komplexně je léčit, abychom minimalizovali nežádoucí účinky GK a zlepšovali prognózu pacientů a jejich kvalitu života.

Použité zkratky

ACTH – adrenokortikotropní hormon AIMAH – ACTH-independentní makronodulární adrenální hyperplazie (ACTH independent macronodular adrenal hyperplasia) APMK – aktivované proteinové kinázy CRH – kortikoliberin (corticotropin releasing hormone) CS – Cushingův syndrom DM – diabetes mellitus GK – glukokortikoidy GR – receptory pro glukokortikoidy IFG – zvýšená glykémie nalačno IGT – porucha glukózové tolerance IRS-1 – inzulínový receptor-1 oGTT – orální glukózový toleranční test PPNAD – primární pigmentovaná adrenální nodulární nemoc (primary pigmented nodular adrenal disease) Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. CUSHING, HW. The basophil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations (pituitary basophilism). Bull Johns Hopkins Hosp, 1932, 50, p. 137–195. 2. KRŠEK, M., HÁNA, V., a kol. Cushingův syndrom. Praha : Galén, 2005, 144 s. 3. ROSS, EJ., LINCH, DC. Cushing’s syndrome-Killing disease: Discriminatory value of signs and symptoms aiding early diagnosis. Lancet, 1982, 2, p. 646–649. 4. KRŠEK, M. Cushingův syndrom. In PACÁK, K., LAZÚROVÁ, I., et al. Endokrinní nádory nadledvin v současné klinické praxi. Praha : Galén, 2011.
5. NIEMAN, LK. Cushing’s syndrome. In DE GROOT, LJ., JAMESON, JL. (Eds.), Endocrinology. 4th ed, Philadelphia, Pennsylvania, USA : W. B. Saunders, 2001, p. 1692. 6. FAGGIANO, A., PIVONELLO, R., SPIEZIA, S., et aL. Cardiovascular risk factors and common carotid artery calibre and stiffness in patients with Cushing’s disease during active disease and 1 year after disease remission. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88, p. 2527–2533.
7. PIVONELLO, R., FAGGIANO, A., LOMBARDI, G., et aL. The metabolic syndrome and cardiovascular risk in Cushing’s syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am, 2005, 34, p. 327–339.
8. NEWELL-PRICE, J., BERTAGNA, X., GROSSMAN, AB., et al. Cushing’s syndrome. Lancet, 2006, 367, p. 1605–1617.
9. BURT, MG., GIBNEY, J., HO, KK. Characterization of the metabolic phenotypes of Cushing’s syndrome and growth hormone deficiency: a study of body composition and energy metabolism. Clin Endocrinol (Oxf), 2006, 64, p. 436–443.
10. TATARANNI, PA., LARSON, DE., SNITKER, S., et al. Effects of glucocorticoids on energy metabolism and food intake in humans. Am J Physiol, 1996, 271, p. E317–E325. 11. AHDJOUDJ, S., LASMOLES, F., OYAJOBI, BO., et al. Reciprocal control of osteoblast/chondroblast and osteoblast/adipocyte differentiation of multipotential clonal human marrow stromal F/STRO-1(+) cells. J Cell Biochem, 2001, 81, p. 23–38. 12. TASKINEN, MR., NIKKILA, EA., PELKONEN, R., et al. Plasma lipoproteins, lipolytic enzymes, and very low density lipoprotein triglyceride turnover in Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 1983, 57, p. 619–626.
13. KOLA, B., CHRIST-CRAIN, M., LOLLI, F., et al. Changes in adenosine 5´-monophosphate-activated protein kinase as a mechanism of visceral obesity in Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93, p. 4969–4973.
14. QI, D., RODRIGUES, B. Glucocorticoids produce whole body insulin resistance with changes in cardiac metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2007, 292, p. E654–E667. 15. CLAYTON, RN., RASKAUSKIENE, D., REULEN, RC., et al. Mortality and morbidity

in Cushing’s disease over 50 years in Stoke-on-Trent, UK: audit and meta-analysis of literature. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96, p. 632–642.
16. VAN RAALTE, DH., OUWENS, DM., DIAMANT, M. Novel insights into glucocorticoidmediated diabetogenic effects: towards expansion of therapeutic options? Eur J Clin Invest, 2009, 39, p. 81–93.
17. SEINO, S., SHIBASAKI, T., MINAMI, K. Pancreatic ??-cell signalling: toward better understabding of diabetes and its treatment. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci, 2010, 86, p. 563–577.
18. PIVONELLO, R., DE LEO, M., VITALE, P., et al. Patophysiology of diabetes mellitus in Cushing’s syndrome. Neuroendocrinology, 2010, 92(Suppl. 1), p. 77–81. 19. MAZZIOTTI, G., GAZZARUSO, C., GIUSTINA, A. Diabetes in Cushing syndrome: basic and clinical aspects. Trends in Endocrinology and Metabolism, 2011, 22, p. 499–506.
20. RONDINONE, CM. Adipocyte-derived hormones, cytokines, and mediators. Endocrine, 2006, 29, p. 81–90.
21. CASTAN-LAURELL, I., DRAY, C., ATTANE, C., et aL. Apelin, diabetes and obesity. Endocrine, 2011, 40, p. 1–9.
22. CASSUTO, H., KOCHAN, K., CHAKRAVARTY, K., et al. Glucocorticoids regulate transcription of the gene for phosphoenolpyruvate carboxykinase in the liver via an extended glucocorticoid regulatory unit. J Biol Chem, 2005, 280, p. 33873–33884. 23. MOSCOGIURI, G., SORICE, GP., PRIOLETTA, A., et al. The size of adrenal incidentalomas correlates with insulin resistance. Is there a cause-effect relationship? Clin Endocrinol, 2011, 74, p. 300–305.
24. CLORE, JN., THURBY-HAY, L. Glucocorticoid-induced hyperglycemia. Endocr Pract, 2009, 15, p. 469–474.
25. DONIHI, AC., RAVAL, D., SAUL, M., et al. Prevalence and predictors of corticosteroidrelated hyperglycemia in hospitalized patients. Endocr Pract, 2006, 12, p. 358–362.
26. VAN RAALTE, DH., BRANDS, M., VAN DER ZIJL, NJ., et al. Low-dose glucocorticoid treatment affects multiple aspects of intermediary metabolism in healthy humans: a randomised controlled trial. Diabetologia, 2011, 54, p. 2103–2112.
27. KRŠEK, M. Poruchy metabolizmu cukrů u Cushingova syndromu. Forum Diab, 2014, 3, s. 123–127.
28. MUNIR, A., NEWELL-PRICE, J. Management of diabetes mellitus in Cushing’s syndrome. Neuroendocrinology, 2010, 92(Suppl 1), p. 82–85.
29. KRŠEK, M., ČÁP, J., HÁNA, V., et al. Doporučení České endokrinologické společnosti pro léčbu Cushingova syndromu v dospělosti. Vnitřní lékařství, 2013, 59, s. 819–827.

e-mail: michal.krsek@lf1.cuni.cz

O autorovi| Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, 3. interní klinika

Obr. 1 Typický vzhled břicha s purpurovými striemi a hematomy u pacientky s Cushingovým syndromem Z archívu autora
Tab. 1 Rozdělení endogenního Cushingova syndromu podle etiologie
V prvním sloupci je uvedeno přibližné zastoupení ACTH-dependentních a ACTH-independentních forem v rámci endogenního Cushingova syndromu. Ve druhém sloupci pak zastoupení jednotlivých forem v rámci těchto podskupin. ACTH – adrenokortikotropní hormon; AIMAH – ACTH-independentní makronodulární adrenální hyperplazie (ACTH independent macronodular adrenal hyperplasia); CRH – kortikoliberin (corticotropin releasing hormone); PPNAD – primární pigmentovaná adrenální nodulární nemoc (primary pigmented nodular adrenal disease) Upraveno podle(2).
Tab. 2 Klinické příznaky Cushingova syndromu
Obr. 2 Schéma patofyziologických mechanismů glukokortikoidy indukované poruchy metabolismu glukózy Upraveno podle(19). Upraveno podle(19).
Tab. 3 Přehled antidiabetické léčby u pacientů s Cushingovým syndromem

Ohodnoťte tento článek!