Diabetické neuropatie

Prevalence diabetu je asi 6 % populace a stoupá s přibývajícím věkem. U osob starších 64 let se vyskytuje v 10 %, pod 45 let jen asi v 0,8 %. Skutečná prevalence však bude pravděpodobně daleko vyšší, protože řada případů je dlouho nerozpoznaných. Počet léčených diabetiků v posledních letech trvale stoupá. V roce 2002 bylo v ČR dispenzarizováno 667 135 osob, tj. 6,5 % populace, přičemž např. v roce 1993 to bylo jen 4,8 %…

Prof. MUDr. Zdeněk Ambler, DrSc.

Univerzita Karlova v Praze, LF a FN v Plzni, Neurologická klinika

Klíčová slova

klasifikace • kvantifikace • symetrické polyneuropatie • fokální neuropatie • terapie • neuropatická bolest

Úvod

Prevalence diabetu je asi 6 % populace a stoupá s přibývajícím věkem. U osob starších 64 let se vyskytuje v 10 %, pod 45 let jen asi v 0,8 %. Skutečná prevalence však bude pravděpodobně daleko vyšší, protože řada případů je dlouho nerozpoznaných. Počet léčených diabetiků v posledních letech trvale stoupá. V roce 2002 bylo v ČR dispenzarizováno 667 135 osob, tj. 6,5 % populace, přičemž např. v roce 1993 to bylo jen 4,8 %(1). Diabetes mellitus 1. typu je autoimunitní porucha s destrukcí pankreatických beta-buněk a představuje jen 5–10 % diabetiků. Výrazně převažující diabetes mellitus 2. typu je neautoimunitní porucha s různým stupněm inzulínové rezistence a nadprodukcí glukózy a obvykle bývá doprovázen obezitou. Diabetická neuropatie je celosvětově nejčastější příčinou postižení periferního neuronu. Patří k druhotným projevům, chronickým komplikacím diabetu. Diabetická neuropatie je definována jako „periferní postižení somatických nebo autonomních nervů přisuzované čistě diabetu“ nebo podle jiné definice „přítomnost příznaků dysfunkce periferních nervů u nemocných diabetem po vyloučení jiných příčin“. Diabetická neuropatie je ale i jednou z nejčastěji nadužívaných diagnóz. Je oprávněna jen u déletrvajícího diabetu, většinou s nutností podávání inzulínu. Odhaduje se, že asi 5–10 % diabetiků má příznaky, které nejsou způsobeny diabetickou neuropatií.

Prevalence diabetické neuropatie je podle různých sdělení velmi různá, ale v průměru se vyskytuje asi u 50 % všech diabetiků, z toho u 15 % je symptomatická. Mezi rizikové faktory pro rozvoj diabetické neuropatie patří délka trvání diabetu, hyperglykémie a zvýšená hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA1). Neprokázala se souvislost se sérovými hladinami lipidů, kouřením a hypertenzí. Mezi nejvýznamnější patří rozhodně hyperglykémie a přímou souvislost mezi hyperglykémií a neuropatií prokázala studie DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)(2). Diabetická neuropatie je vzácná u dětí.

Jde o heterogenní skupinu poruch, které podle typu postižení a lokalizace dělíme na formy symetrické a fokální (multifokální). Bývají axonální i demyelinizační( 3, 4, 5).

Anatomické a fyziologické

poznámky

Periferní nervové vlákno se skládá z axonu a pochvy (Obr. 1). Axon obsahuje polotekutou axoplazmu, což je struktura s organizovaným cytoskeletem, jehož hlavní složkou jsou neurofilamenta a mikrotubuly, ale také jemné endoplazmatické retikulum a ribosomy. Jde o důležité struktury axoplazmatického transportu, kterým se důležité látky transportují směrem od buňky – anterográdně a i naopak k buňce – retrográdně. Pochva je buď myelinová, nebo nemyelinová. Jednotlivé axony jsou obaleny endoneuriem, spojují se do fasciklů, které jsou obaleny perineuriem.

Periferní nerv vzniká spojením většího počtu fasciklů, které obaluje vazivové epineurium (Obr. 2). Periferní nervový systém má schopnost regenerace, která vychází z buňky. Z proximální části vyrůstají při lézi axonu novotvořené axony do části distální a rovněž po demyelinizaci dochází k remyelinizaci.

U polyneuropatií dochází ke dvěma základním poruchám, které se většinou u diabetických neuropatií kombinují:

– axonální degenerace, která vzniká při poškození axonu a axoplazmatického transportu;

– demyelinizace, kdy dochází k difúznímu nebo segmentálnímu poškození myelinové pochvy.

Déletrvající diabetes je spojen se ztrátou myelinizovaných i nemyelinizovaných nervových vláken, která je více vyjádřena distálně. Vyskytuje se jak segmentální demyelinizace, tak axonální degenerace a dochází k poruchám axoplazmatického transportu, opět hlavně distálně.

Etiopatogeneze

Přesná etiopatogeneze diabetické neuropatie je dosud neznámá. Většina studií se shoduje při úvahách o patogenezi a rozvoji diabetické neuropatie na komplexní interakci vaskulárních a metabolických poruch následkem chronické hyperglykémie(6, 7, 8). Diabetická neuropatie vzniká jak přímým vlivem změn indukovaných chronickou hyperglykémií na vlastní nerv, tak neuronální ischémií indukovanou hyperglykémií nepřímo snížením neurovaskulárního průtoku a mikrovaskulárními změnami. Hyperglykémie a její metabolity mohou způsobit řadu biochemických a biologických změn v cévní i neuronální tkáni. Na převahu složky vaskulární, ischemické, se usuzuje hlavně u fokálních neuropatií, u symetrických se více uplatňují faktory metabolické.

Metabolická hypotéza vychází z faktu, že nervová tkáň nepotřebuje inzulín k absorpci glukózy do buněk. Hladina glukózy uvnitř axonů je proporcionální k hladině v krvi a v důsledku hyperglykémie dochází ke zvýšení intracelulární glukózy v periferních nervech. Dochází tak k saturaci normální glykolytické cesty. Nadbytečná glukóza je zpracována polyolovou cestou a přeměňována pomocí aldózo-reduktázy na sorbitol (polyol) a sorbitol-dehydrogenázou na fruktózu, což může vést k biochemickým i funkčním abnormitám. Polyolová cesta je přímo závislá na hladině glukózy, proto dlouhodobá hyperglykémie podporuje tento proces. Akumulace sorbitolu a fruktózy vede k redukci myoinositolu v nervech, snížení membránové Na+/K+-ATPázové aktivity, poruše axoplazmatického transportu a v konečném efektu k axonální degeneraci.

Vaskulární (ischemicko-hypoxická) hypotéza předpokládá vznik endoneurální ischémie v důsledku zvýšení endoneurální vaskulární rezistence hyperglykemické krve. Dochází k poruše mikrocirkulace a ischemicko-hypoxickým změnám v nervu. Extracelulárnědochází k neenzymatické glykosylaci proteinů. Navázání glukózy na aminoskupiny proteinů vede postupně k vytváření ireverzibilních konečných produktů glykosylace (advanced glycosylation end products – AGE). Ty mají negativní účinek na cévy a postupně vedou k rozvoji diabetické mikroi makroangiopatie, ale i k inhibici axoplazmatického transportu.

V patogenezi se uvažuje i o poruše neurotrofických faktorů, především NGF (nervový růstový faktor), snížené rezistenci na oxidativní stres a u některých typů neuropatie i o zánětlivé a autoimunitní složce, např. autoimunitní destrukce tenkých nemyelinizovaných C vláken v kožní i viscerální distribuci.

===== Klasifikace =====
Klasifikace diabetických neuropatií jsou různé. Nejčastější i nejracionálnější je dělení na dvě základní skupiny: symetrické fokální,resp. multifokální, které se však mohou i vzájemně kombinovat (Tab. 1). Diabetické neuropatie se mohou manifestovat v různé fázi trvání diabetu. Fokální typy mohou i předcházet manifestaci vlastního diabetu.

Postižení u diabetické neuropatie může být symetrické i asymetrické, mohou převažovat příznaky senzitivní, motorické nebo autonomní vzhledem ke třem základním druhům nervových vláken.

===== Základní symptomatika =====

===== a diagnostika =====

===== polyneuropatie =====
Při diagnostice neuropatií vycházíme ze tří základních kritérií(9):

subjektivní příznaky,

objektivní nález,

elektrodiagnostika.

Subjektivní příznaky

Důležité jsou tzv.neuropatické senzitivní příznaky, kam patří bolesti, pálení, brnění, mravenčení, pocity chladu nebo snížená citlivost. Obecně mohou být příznaky negativní – výpadové (snížené vnímání čití) i pozitivní – iritační (objevuje se něco navíc – bolesti, brnění, pálení, svědění ap.). Pozitivní příznaky se dříve také nazývaly iritační, ale ve skutečnosti nejsou vyvolány pouhou iritací, vznikají v důsledku neurální hyperaktivity při částečném poškození nervových vláken. Normálně jsou neurální impulsy generovány v buňkách. V patologických případech, při částečném poškození, mohou být generovány i v průběhu axonu. Tento jev se nazývá ektopická generace impulsu, ektopická excitace.

Senzitivní příznaky závisí na postižení jednotlivých druhů vláken. Silná vlákna (A alfa a beta) jsou určena pro vnímání vibrace, propriocepci (vnímání polohocitu a pohybocitu) a vnímaní dotyku, tenká vlákna (A delta a C) pro vnímání bolesti, tepla a chladu.

Základní terminologie některých poruch čití:

Parestézie jsou typické pozitivní příznaky, abnormální pocity jako brnění, mravenčení, které mohou být spontánní i provokované (tj. vyskytují se až na vnější podnět, např. při dotyku postižené oblasti). Termín dysestézie se nepoužívá zcela jednotně, ale převážně označuje abnormní nepříjemný až bolestivý vjem, který může opět být spontánní i provokovaný. Někdy se používá i termín bolestivé dysestézie. Snížené vnímání citlivosti se označuje jako hypestézie, zvýšené jako hyperestézie, úplná necitlivost je anestézie. Snížené vnímání bolesti se označuje jako hypalgezie, kompletní necitlivost (anestézie) jen pro bolest je analgezie. Zvýšené vnímání bolesti je hyperalgezie. Bolestivé vnímání nebolestivých podnětů (např. dotyku, tepla) je alodynie. Širší pojem, který zahrnuje často hyperestézii, hyperalgezii i alodynii, se označuje jako hyperpatie, hlavním kritériem je změněný práh pro bolest.

Závažným problémem u některých neuropatií bývají bolesti, jsou často palčivé, lancinující („burning pain“) a nazývají se neuropatické bolesti. Některé typy neuropatií mohou mít ale i bolesti tupé. Neuropatická bolest je definovaná jako primární léze nebo dysfunkce periferního či centrálního nervového systému, která buďto vede k hyperaktivitě nociceptivních neuronů nebo dochází k dysbalanci mezi bolestivý- mi a nebolestivými vstupy do centrálního nervového systému. Tento typ nevyžaduje stimulaci bolestivých receptorů, i když současná stimulace může tuto bolest zvýrazňovat.

Základním motorickým projevem je svalová slabost, zvýšená únava končetin a nejistá chůze. Dochází k omezení pohyblivosti a mohou být svalové atrofie a hypotonie. Mezi pozitivní motorické příznaky patří svalové křeče (crampi) a fascikulace.

===== Objektivní nález =====
Je charakterizován periferní symptomatikou: jsou snížené nebo vyhaslé šlachookosticové reflexy, především distálně (reflex šlachy Achillovy), porucha čití – hypestézie nebo hyperestézie pro různé kvality podle postižení jednotlivých druhů vláken, nebo globální, kdy jde o poruchu pro všechny kvality čití. Mívá typický punčochový nebo rukavicový charakter (polyneuropatický typ). Při postižení hluboké citlivosti (silná vlákna) vzniká senzitivní ataxie, která se manifestuje nejistou chůzí a poruchou rovnováhy při chůzi se zavřenýma očima nebo ve tmě či za šera.

Vyšetření citlivosti: Taktilní čití obecně vyšetřujeme smotkem vaty nebo tenkým štětečkem a používáme komparačního principu (srovnáváme proximální část končetiny s distální, mediální s laterální apod.). Postupujeme směrem proximo-distálním až na plosku nohy a prsty a naopak a zjišťujeme změnu kvantity – hypo, hyperestézie, nebo kvality – parestézie, dysestézie, alodynie. U diabetiků je však nutno cíleně pátrat po prvních příznacích snížené citlivosti, proto se jednoznačně preferuje používání Semmesových-Weinsteinových monofilament; jejich tloušťka je standardizována tak, aby k jejich ohnutí byla nutná standardní síla. Nejčastěji se používá 10g filamentum. Přikládáme vlákno na 6 standardizovaných míst na plosce nohy a zjišťujeme, zda nemocný dotyk cítí, nebo ne (Obr. 3). Někdy je třeba nejprve alespoň částečně odstranit ztvrdlou kůži (kalus). Za normální výsledek testu je považována 1 či žádná chybná odpověď, 2–3 chybné odpovědi představují hraniční hodnotu.

Algické čití zjišťujeme ostrým předmětem obdobným způsobem, nejlépe otupenou jehlou, abychom nemocného neporanili. Čití termické vyšetřujeme zkumavkou s teplou a studenou vodou.

Hluboká citlivost: vibraci zjišťujeme ladičkou 125 Hz, nejlépe graduovanou, kterou přikládáme na dorzum interfalangeálního kloubu palce, případně i dalších prstů nohy, při těžší poruše na metatarzofalan-geální klouby nebo kotníky (Obr. 4). Mezi hlubokou citlivost patří také vyšetřování polohocitu a pohybocitu.

Svalovou slabost zjistíme snížením síly podle svalového testu. Distribuce svalové slabosti mívá nejčastěji distální převahu, což se projeví především oslabením dorzální flexe nohy (inervační oblast peroneu bývá nejčastěji postižena – vázne chůze po patách), ale může mít i převahu proximální, kdy je v popředí oslabení stehenního svalstva (vázne např. vstávání ze dřepu).

Mohou být postižena i autonomní vlákna a vznikají projevy dysautonomie, poruchy vazomotorické, sudomotorické, ale i kardiovaskulární (např. posturální hypotenze) nebo gastrointestinální poruchy.

Elektrodiagnostika

Je již specializované vyšetření elektromyografické (EMG) a kondukční studie periferních nervů, které upřesní charakter a tíži postižení. Významná je především pro posouzení převahy léze axonální nebo demyelinizační.

===== Kvantifikace =====
Neuropatie je vhodné i pro rutinní praxi kvantifikovat.Nejjednodušší je kvantifikace na čtyři základní stupně podle jednoduchých kritérií:

N0 – není přítomna

N1 – asymptomatická

N2 – symptomatická

N3 – výrazné potíže nebo deficit

Podrobnější a pro naše podmínky nejspíše nejvhodnější je následující kvantifikace:

N0 – bez neuropatie

N1a – asymptomatická neuropatie zjištěná na základě kondukční studie (EMG) – abnormita alespoň na 2 nervech

N1b –N1a + abnormní neurologické vyšetření

N2a – symptomatická mírná diabetická polyneuropatie; senzitivní, motorické nebo autonomní projevy; pacient je schopen chůze po patách

N2b – těžká symptomatická diabetická polyneuropatie (jako N2a, ale pacient není schopen chůze po patách)

N3 – invalidizující (disabling) diabetická polyneuropatieKvantifikace používaná Americkou diabetologickou společností (Tab. 2) se zatím u nás příliš nepoužívá. Jedním z důvodů je i fakt, že kvantitativní senzitivní a autonomní funkční testy nejsou standardizovány.

Symetrické diabetické

polyneuropatie

Chronická distální symetrická, převážně senzitivní nebo senzitivně-motorická polyneuropatie

Chronická distální symetrická polyneuropatie je nejčastější a také nejzávažnější typ, představuje téměř 3/4 všech diabetických neuropatií(3, 4, 5). Existuje asi 50% riziko, že se u diabetika během života vyvine tento typ polyneuropatie a 20 % z nich bude symptomatických. Ve svých počátcích bývá často asymptomatická, ale i v tomto stadiu je již možno zjistit snížení nebo vyhasnutí reflexů Achillovy šlachy a poruchy čití. Symptomatická fáze začíná většinou pozvolna, ale mohou být i akutní začátky. Rozvíjí se typicky u dlouhotrvajícího diabetu. Převažuje senzitivní postižení DK, později i HK. Akrálně začínají parestézie, hypestézie, někdy bolesti, které mohou být tupé, difúzní, jindy i palčivé, mohou být i projevy senzitivní ataxie. Časté bývají pocity chladu, i když diabetická noha při vyšetření je teplá, suchá, ale méně citlivá. Porucha čití postihuje nejprve dlouhé nervy, začíná na DK akrálně, postupuje proximálně, později i na HK. Proto bývají nejprve postiženy prsty na nohou a postupně se porucha šíří proximálně a má punčochový charakter. Obdobně na HK má rukavicový charakter. Jakmile porucha dosáhne úrovně loktů, dochází často ke snížení citlivosti i na hrudníku, hlavně na přední straně ve střední čáře, kde vzniká nebolestivá, klínovitá area sníženého čití (Obr. 5). Patří k hlavním rizikům i příčinám spolu s dalšími faktory, hlavně vaskulárními, při vzniku tzv. diabetické nohy – především ulcerací (Obr. 6). Proto je důležité u diabetiků pravidelně vyšetřovat citlivost na plosce nohy monofilamenty.

EMG u této formy má převažující charakter léze axonální, ale jsou známky i lehčí sekundární demyelinizace. Časným projevem je především snížení amplitudy senzitivního nervového akčního potenciálu (SNAP) na n. suralis.

Při převažujícím postižení silných vláken (pro vnímání vibrace a polohocitu) dochází k nebolestivým parestéziím, zjistí se porucha vibračního čití, polohocitu a pohybocitu, lehká porucha taktilního čití a jsou snížené nebo vyhaslé šlachookosticové reflexy. Tento typ postižení je u diabetiků podstatně častější. Těžší porucha hlubokého čití se klinicky projeví hlavně senzitivní ataxií, která se manifestuje poruchou rovnováhy a ataktickou chůzí hlavně při vyloučení zrakové kontroly (především za šera, ve tmě a při vyšetření chůze se zavřenýma očima). Užitečným testem u lehčích poruch může být stoj na jedné noze – normálně vydrží člověk 30 s, při ataxii jen 2–3 s.

Při výrazné senzitivní ataxii je však třeba pomýšlet v dif. dg. i na jinou etiologii polyneuropatie (např. paraneoplastickou, karcinomatózní, Sjögrenův syndrom nebo chronickou zánětlivou demyelinizační polyneuropatii) nebo ataxii z postižení zadních provazců míšních (např. u deficience B12) nebo i u spinálních tumorů. Ne každá polyneuropatie u diabetika musí být vždy diabetická.

Méně často je převažující postižení tenkých vláken (pro bolest, chlad a teplo). Zpočátku mohou být přítomny hyperestézie nebo hyperalgezie, později jsou často hlavním příznakem bolesti, které mohou být i tupé, hluboké, „bolesti kostí“, ale někdy i palčivé, lancinující. Při vyšetření zjistíme poruchu čití pro bolest, teplo, lehkou poruchu taktilního čití, ale vibrační čití i reflexy jsou normální. Rovněž EMG nález je normální. V poslední době byla zavedena i kožní biopsie pro analýzu intraepidermálních nervových vláken (Obr. 7), která je zejména významná právě při diagnostice neuropatií tenkých vláken (small fibre neuropathy)(10, 11).

Jednoduchý screeningový test pro časnou detekci i další sledování této formy diabetické neuropatie, který má poměrně vysokou senzitivitu a je zaměřen pouze na poruchy citlivosti(12):

– Vyšetření taktilní citlivosti 10g Semmesovým-Weinsteinovým monofilamentem na standardních místech na obou nohou.

– Vyšetření povrchové bolest sterilní otupělou jehlou na dvou místech na plosce nohy.

– Vyšetření vibračního čití on-off metodou (pacient udává začátek a konec vnímání vibrace) na dorzu palce obou nohou.

Neuropatické kloubní poruchy (neuropathic joint disease) – nazývané také neuropatická nebo neurogenní artropatie, neurotrofické kostní změny, Charcotův kloub – představují těžkou formu osteoartropatie, spojenou se ztrátou citlivosti pro bolest nebo propriocepci, nebo obou hlavních senzitivních modalit. Bez senzitivních protektivních mechanismů jsou klouby vystaveny opakovaným traumatům, jejichž důsledkem je progresívní poškození chrupavek. Distribuce kloubních změn závisí na typu základní neurologické poruchy. U diabetu je typické postižení drobných nožních kloubů (tarzální a metatarzální) a kotníku s ušetřením kloubu kolenního. U syringomyelie bývá postižen ramenní kloub, loket a vzácně zápěstí, u dnes vzácné tabes dorsalis jde hlavně o klouby kolenní, kyčle a kotníky. Neuropatické kloubní poruchy se mohou rozvinout poměrně rychle, během týdnů a někdy i dnů. U diabetické neuropatie jsou významné i vlivy vaskulární (ischemické).

Motorické postižení je méně časté, pokud je přítomno, tak se projeví většinou v peroneální skupině. Je oslabena dorzální flexe nohy a vázne chůze po patách. Časté jsou autonomní projevy (viz níže).

Symetrická senzitivní polyneuropatie je většinou velmi rezistentní na terapii a špatně reverzibilní.

===== Rychle reverzibilní projevy =====
Mezi symetrické neuropatie se řadí také tzv. rychle reverzibilní projevy (rapid reversible phenomena), které imitují neuropatické symptomy, ale o skutečnou neuropatii se dosud nejedná. Vyskytuje se jednak hyperglykemický typ u nemocných se špatně kompenzovaným diabetem. Jedná se o distální senzitivní příznaky (bolesti nebo parestézie), které rychle odezní při dosažení euglykémie. Rychlost úpravy nasvědčuje tomu, že zřejmě nepůjde o strukturální morfologické změny na periferním nervu, ale jen o projevy dysfunkce. Přesto se někdy používá termín hyperglykemická neuropatie. U špatně kompenzovaného nebo nově diagnostikovaného diabetu se někdy zjistí zpomalená rychlost vedení periferními nervy, která se rychle upraví po kompenzaci diabetu. Opět rychlost úpravy je příliš rychlá, aby nasvědčovala proběhlé remyelinizaci.

Druhým typem je neuropatie indukovaná léčbou (treatment-induced diabetic neuropathy). Jde o typ symetrické bolestivé neuropatie, která se může vyskytnout v souvislosti se zahájením léčby inzulínem. Proto se také někdy nazývá inzulínová neuropatie. Palčivé bolesti nebo dysestézie distálně na DK se objeví po nasazení léčby a dosažení kontroly glykémie. Bolesti mohou přetrvávat týdny i měsíce. Patogeneticky se dává do souvislosti s reinervací a axonálním pučením novotvořených axonů.

Akutní bolestivá neuropatie

Je třeba upozornit na méně častou, ale důležitou jednotku, označovanou jako diabetická neuropatická kachexie nebo též akutní bolestivá neuropatie. V popředí symptomatiky je progredující hmotnostní úbytek s relativně akutním začátkem různě lokalizovaných nebo difúzních bolestí, často bez dalších zjevných projevů neuropatie. Mohou být intenzívní palčivé bolesti, zejména v DK a především v noci. Typická bývá výrazná kontaktní hyperestézie kůže. Tato kontaktní hyperestézie obtěžuje nemocné při nošení oděvu i při kontaktu s ložním prádlem. Oproti distální symetrické senzitivní neuropatii porucha čití progreduje na celé dolní končetiny a někdy i na hrudník a končetiny horní. Při objektivním vyšetření je vlastní senzitivní deficit obvykle jen velmi lehký. Diagnostika tohoto typu neuropatie je důležitá, protože je reverzibilní. Obvykle se rozvíjí u špatně kompenzovaných diabetiků a po kompenzaci se upraví, i když často až za několik měsíců.

===== Autonomní neuropatie =====
Závažná a dosud nedoceněná co do významu je autonomní neuropatie. K sudomotorické dysfunkci dochází následkem denervace potních žláz, a tím ke snížení až ztrátě pocení (anhidróze) na DK. Naopak pacienti se v teple zvýšeně potí v horní polovině těla – jde o kompenzační hyperhidrózu hlavně na tváři, šíji a rukou. Bývá intolerance tepla.

Urogenitální dysfunkce – dochází k atonii měchýře ze zhoršené senzitivity a poruchy funkce detrusoru. Zvyšuje se reziduální volum a jsou časté uroinfekce, v pokročilejších formách dochází i k inkontinenci. Časté jsou sexuální poruchy, zejména impotence.

V oblasti gastrointestinálního ústrojí dochází k atonii žaludku – gastroparesis diabeticorum, která vede k anorexii, epigastrickému dyskomfortu a pocitům plnosti. Občas bývají i akutní projevy s nauzeou, zvracením nebo singultem. Atonie žaludku je závažná i proto, že zhoršuje možnosti diabetické kontroly a kompenzace pro špatnou absorpci potravy, následné hypoglykemické ataky a ztrátu tělesné hmotnosti. Náhlé hypoglykémie se mohou vyskytovat i bez obvyklých klinických projevů (syndrom nepoznané hypoglykémie) a mohou být proto velmi závažné. Mohou být rovněž komplikací autonomní neuropatie v důsledku poruchy uvolňování katecholaminů. Časté jsou diabetické průjmy i zácpy.

Kardiovaskulární autonomní neuropatie – syndrom kardiální denervace vede především k tachykardiím, častá je ortostatická hypotenze (pokles systolického tlaku po postavení o minimálně 30 mmHg) a synkopa. Bývá i abnormální kardiovaskulární reakce na tělesnou zátěž.

Symetrické, převážně motorické polyneuropatie

Méně časté jsou proximální a někdy i distální symetrické, převážně motorické polyneuropatie. V popředí klinického obrazu bývá výraznější motorický deficit, slabost a atrofie svalstva paží a stehen, někdy předloktí nebo bérců, které mohou být provázeny bolestmi. Vyskytuje se většinou u starších nemocných a často je současně patrná distální symetrická převážně senzitivní polyneuropatie. Je rovněž špatně reverzibilní, ale v dif. dg. je důležité odlišit i možnost jiné – nediabetické – etiologie polyneuropatie. U diabetika, který má nebolestivou symetrickou neuropatii s proximální slabostí, je vždy třeba uvažovat o chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatii (CIDP) nebo jiné získané a hlavně léčitelné neuropatii.

===== Fokální a multifokální neuropatie =====

===== Kraniální neuropatie =====
Kraniální neuropatiepostihuje hlavové nervy. Nejčastější je okohybná porucha, diabetická oftalmoplegie s postižením hlavně n. III., ale i VI. nebo IV. Začíná často náhle, bývá bolestivá a někdy intenzívní retrobulbární bolest předchází jeden i více dnů rozvoji oftalmoplegie. Většinou jde jen o zevní oftalmoplegii bez postižení zornice. U této formy neuropatie jde vlastně o ischémii a infarkt centrální (interfascikulární) části n. III. Protože pregangliová pupilomotorická vlákna leží více na povrchu, zornice zůstává často ušetřena. Naopak kompresívní neuropatie postihne i zornici, což je důležitým dif. dg. příznakem. Příčinou „diabetické oftalmoplegie“ může být i drobný cere- brální – mezencefalický infarkt. Diabetická okohybná porucha je reverzibilní, známky zlepšení jsou obvykle patrny po 6 týdnech, k úpravě dochází obvykle za 3–5 měsíců. Kraniální neuropatie může postihnout též n. facialis, ale zde je obtížná dif. dg. od časté idiopatické Bellovy parézy.

Fokální torakoabdominální neuropatie

Fokální torakoabdominální neuropatie mají v popředí symptomatiky hlavně pozitivní senzitivní příznaky, zejména bolesti. Častý je náhlý začátek bolesti v hrudní páteři, boku, v krajině žeber nebo horní části břicha. Bolest může být tupá, ale i palčivá, bodavá, lancinující. Není ovlivňována pozicí těla, kašlem, fyzickou aktivitou ani jídlem, což pomůže při dif. dg. proti jiné etiologii – kardiopulmonální nebo i vertebrogenní. Neurologický nález může být velmi chudý, jen lokalizovaná porucha čití – hypestézie nebo hyperestézie v oblasti hrudních nebo břišních segmentů, ale mohou být i projevy slabosti břišních svalů. Lokalizované segmentální oslabení břišní stěny je důsledkem denervace a lze ho dobře prokázat při cíleném EMG břišních svalů. Bolesti mohou trvat týdny i několik měsíců, úprava je pozvolná, ale prognóza většinou příznivá. Torakoabdominální neuropatie vyžadují vždy důkladný dif. dg. rozbor. Nutno vyloučit jiné patologické procesy v oblasti páteře a míchy a nezapomenout ani na lymeskou boreliózu (Tab. 3).

===== Izolované neuropatie na končetinách =====
Vyskytují se často v místě obvyklých kompresí a úžinových syndromů, protože periferní nervy diabetiků jsou zvýšeně vulnerabilní při kompresi. Při postižení medianu vzniká syndrom karpálního tunelu, při postižení n. ulnaris syndrom kubitálního tunelu (Obr. 8). N. peroneus může být komprimován za hlavičkou fibuly. Může vzniknout i obraz multifokální mononeuropatie. N. cutaneus femoris lateralis bývá komprimován pod ligamentum inguinale mediálně od spina iliaca anterior. Dochází k dysestéziím až palčivým bolestem na zevní straně stehna, kde se zjistí i porucha čití. Syndrom se nazývá meralgia paresthetica. Mohou vzniknout i izolované radikulopatie, postižení jednotlivých spinálních kořenů. Zde je důležitá a často i obtížná dif. dg. proti jiné etiologii kořenových syndromů. Pomůže EMG a zobrazovací vyšetření páteře (MR, CT, perimyelografie – PMG).

Proximální diabetická amyotrofie

Samostatnou jednotkou této skupiny je proximální diabetická amyotrofie(nazývaná také diabetická lumbosakrální radikuloplexopatie, diabetická polyradikulopatie, někdy jen femorální neuropatie nebo Brunsův-Garlandův syndrom). Vyskytuje se více u diabetu 1. typu (1,1 %) nežli 2. typu (0,3 %) a hlavně v 6. a 7. dekádě. Nezáleží na době trvání diabetu. Bývá jednostranná i oboustranná, ale vždy asymetrická a silně bolestivá. Imponuje jako femorální neuropatie, ale postižení je širší, jde o radikulo-plexo-neuropatii. Někdy začíná primárním kořenovým postižením (především L2–4) s dalším teritoriální šířením proximálně, distálně i kontralaterálně. Vzniká akutně v průběhu několika dnů i subakutně (týdnů), může být provázena subkompenzací diabetu nebo ztrátou hmotnosti, která může i předcházet klinickou manifestaci. Začíná typicky bolestmi, někdy tupými, jindy ostrými, palčivými v oblasti kyčle, stehna, někdy i v kříži. Parestézie nebo dysestézie bývají méně vyjádřeny. Klinicky kromě bolestí se poměrně rychle rozvíjejí atrofie a svalová slabost, obvykle během několika dnů, ale i týdnů. Postihuje nejvíce svalstvo lumbálního pletence, m. iliopsoas, stehenní svalstvo, m. quadriceps, adduktory, ale i gluteální svaly a někdy i oblast bérce, extenzory na přední straně. EMG prokáže axonální lézi s denervačním syndromem v postižených svalech, ale i paraspinálně a většinou i známky koexistující distální symetrické převážně senzitivní polyneuropatie. Bioptické nálezy ze senzitivních větví na stehně prokázaly asymetrickou ztrátu axonů mezi fascikly, těžké ischemické poškození nervu, okluzi perineurálních cév ale i perivaskulární, perineurální a subperineurální zánětlivé infiltrace s mononukleáry a axonální degenerací, endoneurální zánětlivý proces s Ba T-lymfocyty a makrofágy a známky nekrotizující lymfocytární i ne-nekrotizující epineurální vaskulitidy (Obr. 9). V etiopatogenezi této formy neuropatie se proto dnes uvažuje o primární nebo superponované imunologické poruše a nekrotizující vaskulitidě(13).

diferenciální diagnóze je třeba odlišit především radikulopatie u degenerativních změn páteře, které však obvykle postihují jen jeden nebo dva kořeny a méně často dochází k atrofiím a denervačním projevům, kromě toho i ev. tumory nebo jiné strukturální léze. V diagnostice budou rozhodující zobrazovací metody (CT, MR – Obr. 10, 11).

Progrese může být pozvolná, ale i stupňovitá po dobu několika měsíců. Tento typ neuropatie je reverzibilní, ale úprava může být velmi pomalá a trvá řadu měsíců až dva roky.

===== Multifokální diabetická neuropatie =====
Multifokální diabetická neuropatieje méně častá, imponuje jako vícečetné postižení jednotlivých periferních nervů, může postihovat různé kořeny, plexy i nervy. Bývá často provázena bolestmi a vyskytují se i epizody se spontánní úpravou. U tohoto typu neuropatie je vždy nutné kompletní vyšetření jako u nediabetika k vyloučení jiné příčiny (Tab. 4).

Léčba diabetické neuropatie

Hlavním patofyziologickým mechanismem rozvoje chronických komplikací diabetu je hyperglykémie. Jediným způsobem, jak těmto komplikacím předcházet, je tedy důsledná kompenzace diabetu (udržení normoglykémie) dosažená optimální léčbou (ze strany lékaře) a jejím dodržováním (ze strany pacienta).

Základem léčby každé manifestní diabetické neuropatie je kompenzace diabetu a normalizace glykémie. Zatím jedinou uznávanou metodou prevence nebo spíše kontroly komplikací je dobrá metabolická kompenzace s optimální nutricí a bohatým přísunem vitamínů. Intenzifikované inzulínové léčebné režimy významně redukují rozvoj diabetické neuropatie v průběhu 5 let o 60 % ve srovnání s konvenční terapií. Ve studii DCCT intenzívní terapie inzulínem snížila riziko neuropatie (zjištěné anamnesticky nebo fyzikálním vyšetřením) během 5 let sledování o 54 % u diabetiků s trváním diabetu 1–5 let bez retinopatie nebo mikroproteinurie a o 61 % u pacientů s trváním 1–15 let s přítomností lehké nebo středně těžké proliferativní retinopatie a albuminurie menší než 0,2 g/24 h (Obr. 12)(2, 14).

Častým problémem diabetické polyneuropatie bývají pozitivní senzitivní příznaky – dysestézie a neuropatické bolesti. Z tohoto aspektu se někdy diabetické neuropatie dělí na bolestivénebolestivé. U většiny neuropatických bolestí analgetika nestačí a je nutno použít léky z následujících skupin, pro které se také používá souborný název adjuvantní analgetika(15). Většina z nich jsou neuroaktivní substance působící na centrální nebo periferní nervový systém.

Tricyklická antidepresíva patří k nejčastější skupině léků používaných u neuropatické bolesti. Mechanismus jejich efektu je blokáda zpětného vychytávání norepinefrinu a serotoninu, dvou neurotransmiterů, které inhibují nociceptivní neurony. Hlavní nežádoucí účinky antidepresív jsou sucho v ústech, somnolence, zácpa, poruchy paměti, někdy i stavy zmatenosti nebo vzestup hmotnosti. Mezi méně časté patří retence moči, ortostatická hypotenze, srdeční arytmie a rozmazané vidění. Začíná se obvykle amitriptylinem, vždy malými dávkami 10–25 mg na noc, čímž se překlene počáteční tlumivý efekt. Dávky se postupně zvyšují podle tolerance, pomalu, obvykle v týdenních intervalech. Při dobré toleranci je možno stoupat až na 125–150 mg/d a teprve pak volit léky druhé řady, které můžeme i kombinovat. Amitriptylin často způsobuje nežádoucí projevy. Zejména u nemocných s poruchou kardiovaskulárního systému může vyvolat převodní poruchy, ortostatickou hypotenzi, někdy i zmatenost a poruchy paměti. V těchto případech bývá lépe tolerován nortriptylin. Na neuropatickou bolest většinou méně působí moderní antidepresíva typu SSRI.

Mezi další léky patří některá antikonvulzíva. Předpokládá se, že snižují spontánní neuronální výboje účinkem na iontové kanály nebo neurotransmitery a mohou tak mít obdobný efekt na abnormální výboje tenkých vláken.

U diabetické neuropatie dnes jako lék druhé volby používáme gabapentin (Neurontin), jehož účinnost byla prokázána i randomizovanými studiemi(16). Počáteční dávka gabapentinu je 300 mg, během týdne se doporučuje zvyšovat až na 900 mg/d, maximální dávka podle tolerance se udává 1600 až 2400 mg/d, ale někdy byl gabapentin podáván i v dávce 3600 mg/d. Mezi nežádoucí účinky patří somnolence, závratě a někdy ataxie. Obecně se u adjuvantních analgetik doporučuje vždy pomalu podle tolerance stoupat až do maximálních dávek a teprve poté prohlásit lék za neúčinný a zvolit jiný.

Z dalších antiepileptik lze použít karbamazepin, fenytoin, klonazepam, event. kombinace amitriptylinu s deriváty kyseliny valproové. Z antiepileptik III. generace se někdy osvědčuje u neuropatické bolesti také lamotrigin (Lamictal) a topiramat (Topamax).

K ovlivnění bolestí nebo dysestézií u diabetických neuropatií je možno použít také kyselinu thioktovou – alfa-lipoovou (Thioctacid). Jde o antioxidans s účinky koenzymu mitochondriálních multienzymových komplexů. Doporučuje se počáteční infúzní forma s denní dávkou 600 mg 2–3 týdny, po které následuje léčba tabletami několik týdnů(17, 18, 19).

V léčbě proximální diabetické amyotrofie se v současné době podle některých prací doporučují intermitentní pulsy metylprednizolonu (např. 500 mg vždy 2 dny každé 2 týdny po dobu 1–3 měsíců), prednizon v dávce 0,75 mg/kg/d nebo i intravenózní imunoglobulin v dávce 0,5 g/kg/d vždy 2 dny každé 2 týdny po dobu 1–3 měsíců. Nezbytná je kompenzace diabetu a symptomatická léčba bolesti.

===== Literatura =====

1. Zdravotnická ročenka České Republiky 2002. Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky, Praha, 2003.

2. THE DIABETES CONTROL AND COMPLI-CATIONS TRIAL RESEARCH GROUP. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1993, 329, p. 977–986.

3. Dyck, PJ., Thomas, PK., Ross, A. Diabetic neuropathy. Philadelphia : W. B. Saunders, 1999, 455 p.

4. Mendel, JR., Kissel, JT., Cornblath, DR. Diagnosis and Management of Peripheral Nerve Disorders. Oxford : University Press, 2001, 695 p.

5. Soliman, E., Gellido, Ch. Diabetic neuropathy. eMedicine Journal, 2001, 2, http://www.emedicine.com.

6. Feldman, EL., Russell, JW., Sullivan, KA. New insights into the pathogenesis of diabetic neuropathy. Curr Opin Neurol, 1999, 12, p. 553–563.

7. Sheetz, MJ., King, GL. Molecular understanding of hyperglycemia’s adverse effects for diabetic complications. JAMA, 2002, 288, p. 2579–2588.

8. Vinik, AI. Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy. Am J Med, 1999, 107(2B), p.17S–26.

9. Ambler, Z. Neuropatie a myopatie. Praha : Triton, 1999, 211 s.

10. Al-Shekhlee, A., Chelimsky, TC., Preston, DC. Review: Small-fiber neuropathy. The Neurologist, 2002, 8, p. 237–253.

11. Griffin, JW., McArthur, JC., Polydefkis, M. Assessment of cutaneous innervation by skin biopsies. Curr Opin Neurol, 2001, 14, p. 655–659.

12. Perkins, BA., Olaleye, D., Zinman, B., Bril, V. Simple screening tests for peripheral neuropathy in the diabetes clinic. Diabetes Care, 2001, 24, p. 250–256.

13. Dyck, PJB., Norell, JE., Dyck, PJ. Microvasculitis and ischemia in diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy. Neurology, 1999, 53, p. 2113–2121.

14. Effect of intensive therapy on the microvascular complications of type 1 diabetes mellitus. The writing team for the Diabetes Control and Complications Trial/epidemiology of diabetes interventions and complications research group. JAMA, 2002, 287, p. 2563–2569.

15. Ambler, Z., Bednařík, J., Keller, O. Doporučený postup pro léčbu neuropatické bolesti. Čes a slov Neurol Neurochir, 2002, 65/98, s. 135–138.

16. Backonja, M., Beydoun, A., Edwards, KR., et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. JAMA, 1998, 280, p. 1831–1836.

17. THE SYDNEY TRIAL AUTHORS, FOR THE SYDNEY TRIAL STUDY GROUP: AMETOV, AS., BARINOV, A., DYCK, PJ., et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid. Diabetes Care, 2003, 26, p. 770–776.

18. Ziegler, D., Hanefeld, M., Ruhnau, KJ., et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant alpha-lipoic acid. Diabetologia, 1995, 38, p. 1425–1433.

19. Ziegler, D., Hanefeld, M., Ruhnau, KJ., et al., THE ALADIN III STUDY GROUP: Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid. A 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). Diabetes Care, 1999, 22, p. 1296–1301.

e-mail: ambler@fnplzen.cz

Obr. 3 – Vyšetření taktilní citlivosti Semmesovými-Weinsteinovými monofilamenty. Základní body na ploskách, kde se má vyšetřovat (vždy obě nohy!)



Obr. 4 – Vyšetření vibračního čití ladičkou



Obr. 5 – Porucha čití u symetrické převážně senzitivní diabetické polyneuropatie

-šrafovaná místa lehčí, černě těžší poruchy



Obr. 6 – Diabetická noha. Vlevo trofický vřed, vpravo neuropatická antropatie na I.metatarzu


























**

Ohodnoťte tento článek!