Diabetické onemocnění ledvin (diabetická nefropatie)

7. 4. 2011 0:00
přidejte názor
Autor: Redakce
V přehledném článku je zmíněna nová klasifikace diabetického postižení ledvin podle americké National Kidney Foundation. Jsou zdůrazněny rozdíly patologickoanatomického substrátu a klinicko-laboratorní symptomatologie mezi diabetes mellitus 1. a 2. typu. V přehledu jsou podrobně rozvedeny možnosti časné diagnostiky, prevence a léčby diabetického onemocnění ledvin.


Summary

Horáčková, M. Diabetic kidney disease (diabetic nephropathy)

The new classification of diabetic kidney disease according to the American National Kidney Foundation is mentioned in this article. Differences in the patologicoanatomic substrate and clinical-laboratory symptomatology between type 2 and type 1 diabetes mellitus are emphasized. The report presents details about the options for early diagnostics, prevention and treatment of diabetic kidney disease.

Americká National Kidney Foundation uveřejnila v roce 2007 soubor směrnic a doporučení pro klinickou praxi, která se týká pacientů s diabetes mellitus (DM) a chronickým onemocněním ledvin. Prvním důležitým bodem těchto doporučení byla nová terminologie. Termín „diabetická nefropatie“ byl zaměněn za výstižnější „diabetické onemocnění ledvin“ s ohledem na složitou problematiku vztahu mezi diabetickou metabolickou poruchou a ledvinovým postižením, která je navíc rozdílná u nemocných s DM 1. a 2. typu.(1)

Označení diabetické onemocnění ledvin lépe respektuje fakt, že nefropatie diabetiků je způsobena jak glomerulopatií vznikající na podkladě mikroangiopatie, tak změnami vaskulárními, jejichž podkladem je makroangiopatie. Problematiku renálního postižení ledvin u diabetiků dále komplikuje zvýšený výskyt atak akutního selhání ledvin, které bezprostředně s diabetes mellitus souvisejí. Epizody akutního selhání ledvin jsou pak samy o sobě rizikovým faktorem pro progresi poruchy ledvinové funkce do nezvratného selhání ledvin.(2)

Etiopatogeneze

Renální mikroangiopatie vede k rozvoji diabetické glomerulopatie (DG). Z patologickoanatomického hlediska se DG projevuje expanzí extracelulární matrix, ztluštěním bazálních membrán glomerulárních kliček a insudativní lézí arteriol. S postupem onemocnění narůstají projevy mezangiální expanze, která je podkladem pro difúzní a nodulární glomerulosklerózu (Kimmelstiel-Wilsonovy noduly). Těmto změnám předchází ztráta negativního náboje na povrchu glomerulární membrány. Na vzniku popsaných změn má zásadní vliv špatná kompenzace diabetické metabolické poruchy, tedy hyperglykémie. Diskrétní změny glomerulární membrány se projevují mikroalbuminurií.

Z hemodynamického hlediska se nežádoucím způsobem uplatňuje také hyperglykémií navozená dilatace vas afferens a hyperperfúze glomerulů. Typické je proto zvýšení glomerulární filtrace a stoupání filtračního tlaku, který přispívá k poškození glomerulární membrány. V tomto období jsou ledviny v ultrasonografickém obraze zpravidla zvětšené s hypoechogenním parenchymem. S postupujícím poškozením glomerulární membrány mikrolabuminurie přechází do makroalbuminurie/proteinurie, která postupně roste do nefrotického pásma.

Zatímco změny projevující se mikroalbuminurií jsou vratné, změny podmiňující makroalbuminurii v progredujícím trendu zastavit nelze. V období rozvinuté proteinurie dochází k rychlému rozvoji tubulointersticiální fibrózy a atrofie tubulů. Projevuje se to postupným poklesem glomerulární filtrace do terminální fáze nezvratného selhání ledvin. Renální makroangiopatie postihuje renální vaskulaturu od společného kmene renální tepny, přes její segmentální větve až po drobné intraparenchymové arterioly. Kromě aterosklerotických změn cévní stěny, které mohou vyústit až v obliterující proces, se uplatňuje také arteriosklerické postižení lamina media cévní stěny (arterioloskleróza).

Důsledkem je v obou případech ischémie glomerulů i intersticia. Podobně jako mikroangiopatie ústí vaskulární změny v ledvinovém parenchymu do obrazu glomerulosklerózy, intersticiální fibrózy a tubulární atrofie. Ke zmíněným cévním změnám na jedné straně značně přispívá hypertenze. Na straně druhé mohou tyto cévní změny samy hypertenzi vyvolat nebo významným způsobem zhoršit její průběh a možnosti farmakologické kompenzace. U nemocných, kde vaskulární změny převažují nad DG, může být významně snížena glomerulární filtrace, aniž by byla přítomna nefrotická proteinurie.

Typické je, že se vaskulární postižení drobných intraparenchymových ledvinových arteriol často kombinuje s obliterujícím aterosklerotickým procesem společného kmene nebo větví renální tepny. Jsou-li postiženy obě renální tepny, dochází k pozvolnému, často bezpříznakovému úpadku renální funkce, který není provázen nápadnějším nálezem v močovém sedimentu ani proteinurií. V případě jednostranné hemodynamicky významné stenózy renální tepny může být jediným projevem hypertenze, která se u dosud bezproblémově léčeného hypertonika zhorší natolik, že je k léčbě třeba tří i více antihypertenzních farmak k jejímu zvládnutí.

V ultrasonografickém obraze jsou typické menší ledviny s redukcí parenchymu, který je často hyperechogenní v porovnání s jaterní tkání. Při jednostranné hemodynamicky významné stenóze je typickým nálezem zmenšená ledvina na postižené straně. Není však výjimkou, že i hemodanymicky významná stenóza renální tepny nemusí být se zmenšením ledviny spojena, pokud trvá kratší dobu. Při arterioloskleróze intraparenchymových tepen je typickou ultrasonografickou známkou zvýšení průtokových odporů, které můžeme dopplerovsky měřit jako rezistivní index.

Diabetické onemocnění ledvin u diabetes mellitus 1. typu

Prevalence DM nefropatie u diabetiků 1. typu je 30 % po 20 letech trvání choroby.(3) Mogensen rozdělil průběh DM nefropatie u DM 1. typu do pěti fází.(4) Vztah mezi funkčním a morfologickým postižením ukazuje Obr. Z klinického hlediska je důležité, že v době stanovení diagnózy DM 1. typu nelze předjímat žádné k diabetes mellitus asociované postižení ledvin. Screening onemocnění ledvin je proto doporučen až v 5. roce od stanovení diagnózy. Od té doby pak s ročním intervalem.(1) Ke screeningu ledvinového onemocnění patří 24hodinové vylučování albuminu.

Obr. – Vztah mezi funkčním a morfologickým postižením u diabetické nefropatie

Mikroalbuminurie je definována jako 30–300 mg/24 h a makroalbuminurie jako > 300 mg/24 h.(1) Jednodušší je vyšetření intenzity mikroalbuminurie za časové období (mikroalbuminurie je definována jako vylučování albuminu v množství 20–200 mg/h). Z hlediska logistiky je nejméně náročné stanovení poměru močového albuminu ke kreatininu ve vzorku ranní moči. Dle poměru močového albuminu ke kreatininu je mikroalbuminurie definována jako Ualb/Ukrea = 3,5–35 mg/mmol a makroalbuminurie jako Ualb/Ukrea > 35 mg/mmol. Neméně důležité je sledování vývoje hodnot glomerulární filtrace. Kromě vyšetření clearance kreatininu, které vyžaduje 24h sběr mofuči, je v současné době doporučeno určovat glomerulární filtraci na podkladě výpočtu podle rovnice odvozené ve studii Modification of Diet in Renal Diseases – MDRD.(5)

V případě zjištění patologicky zvýšeného poměru Ualb/Ukrea je doporučeno potvrzení výsledku dvěma dalšími vyšetřeními v první ranní moči v následujícím období 3–6 měsíců. Ke stanovení diagnózy mikroalbuminurie musí nejméně 2 ze 3 vyšetření prokázat patologické výsledky. Mikroalbuminurie a hypertenze se rozvíjejí u diabetiků 1. typu pomalu po letech trvání choroby, a to za předpokladu špatné kompenzace metabolické poruchy. Diferenciálně diagnostické rozvahy by měla vyvolat mikroalbuminurie/makroalbuminurie bez koincidence diabetické retinopatie a u pacienta s dobou trvání choroby menší než 10 let. Vaskulární změny nejsou výjimkou ani u diabetiků 1. typu, pokud onemocnění trvá dostatečně dlouho, není dobře metabolicky kompenzováno a je provázeno hypertenzí.

Diabetické onemocnění ledvin u diabetes mellitus 2. typu

U diabetiků 2. typu je prevalence diabetického onemocnění ledvin 24–40 % po 25 letech trvání choroby.(3) U diabetiků 2. typu je klíčovou strukturální renopatologií také mezangiální expanze. Avšak při srovnatelné poruše glomerulární filtrace jsou glomerulární změny u diabetiků 2. typu méně pokročilé. Jen asi u 25 % proteinurických diabetiků 2. typu lze prokázat histologicky typickou DG. Tito nemocní mají prakticky všichni také diabetickou retinopatii. Avšak asi 40 % diabetiků 2. typu má normální nebo téměř normální glomeruly a přibližně 35 % diabetiků 2. typu má mírné glomerulární změny typické pro DM, ale současně pokročilou intersticiální fibrózu, tubulární atrofii, pokročilou hyalinózu glomerulárních arteriol a aterosklerózu větších intraparenchymových tepének nebo glomerulární sklerózu.

Zásadním rozdílem je, že základní atributy této nefropatie – mikroalbuminurie a hypertenze – jsou u diabetiků 2. typu často zjištěny v čase stanovení diagnózy DM nebo dokonce dlouho před tím. Screening onemocnění ledvin je proto doporučen ve chvíli stanovení diagnózy a pak, podobně jako u diabetiků 1. typu, jednou ročně. Kromě vyšetření, která jsou zaměřena na diagnostiku proteinurie a zjištění glomerulární filtrace, je vhodné ultrazvukové vyšetření zaměřené na přítomnost renálních vaskulárních změn. Diagnóza stenózy renální tepny CT- nebo MR-angiografií je spojena s rizikem komplikací. V případě CT-angiografie je především u diabetiků s poruchou glomerulární filtrace vysoké riziko vzniku kontrastové nefropatie.(6) Podání gadolinia jako kontrastní látky při MR-angiografii je spojeno s rizikem závažné komplikace – nefrogenní systémové fibrózy především u pacientů s velmi pokročilou poruchou glomerulární filtrace.(7, 8)

Předpoklady optimální léčby diabetického onemocnění ledvin

Optimálním přístupem k diabetickému onemocnění ledvin je prevence. Tento přístup předpokládá 1. časnou detekci vysoce rizikových pacientů pro rozvoj diabetického onemocnění ledvin, 2. časnou detekci onemocnění, 3. predikci prognózy, 4. predikci odpovědi na terapii. U všech diabetiků bez ohledu na typ diabetické metabolické poruchy je optimální kompenzace diabetické metabolické poruchy, která má rozhodující vliv na vývoj komplikací, především kardiovaskulárních, ale také na vývoj diabetického onemocnění ledvin.

Časná detekce rizikových faktorů pro rozvoj, diagnózu časného stadia a progrese diabetického onemocnění ledvin

Časná diagnostika diabetického onemocnění ledvin a prevence progrese mají nepopiratelný význam. U diabetiků s nefropatií mají pacienti s nefrotickou proteinurií pětinásobně zvýšené riziko rozvoje nezvratného selhání ledvin v porovnání s diabetiky s proteinurií menší než 1 g/g vyloučeného kreatininu (cca 1 g proteinurie/24 h).(9) Trvalá prezence albuminurie je považována za rizikový faktor následného rozvoje diabetického poškození ledvin a progresi choroby do nezvratného selhání ledvin.(10, 11) Nicméně mikroalbuminurie je nespecifickým ukazatelem DG, především u jedinců s DM 2. typu. Pouze 30–40 % mikroalbuminurických diabetiků 2. typu dospěje k signifikantní proteinurii v časovém rozpětí 10 let.(12)

V současné době probíhá velmi intenzívní výzkum na poli časného odhalení rizikových diabetiků pro rozvoj a progresi diabetického onemocnění ledvin. V poslední dekádě přibývají poznatky z experimentálních i klinických studií, které se zabývají plasmatickým a močovým proteomem. Proteom je tvořen proteiny a peptidy přítomnými v určitém tělesném kompartmentu. Proteom je specifický pro různé tkáně nebo jejich části (např. glomeruly versus ledvinové intersticium), buňky (buňky endotelu, mezangia, tubulárního epitelu) a dokonce také pro organely (mitochondrie, endoplazmatické retikulum, lyzozomy). Proteom se mění v odpovědi na různé podněty.

Pomocí studia proteomu lze sledovat měnící se složení tělních tekutin (plazmy, moči a dalších). Proteomika v nefrologii se zaměřuje především na studium moči, neboť se předpokládá, že změny proteomického složení moči mají vztah k nemocem ledvin, tedy rovněž k diabetickému onemocnění ledvin. Výsledky studií, především močového proteomu, u diabetiků naznačují, že jde o perspektivní metodu, která může prostřednictvím biomarkerů odpovědět na dosud nejasné otázky: 1. Proč jenom někteří diabetici rozvíjí DG?, 2. Proč jenom někteří diabetici mají schopnost regredovat ze stadia mikroalbuminurie do normoalbuminurie?, 3. Kteří nemocní odpovídají nejlépe na antiproteinurickou léčbu?.

Renoprotektivní léčba – současné možnosti ovlivnění progrese diabetické glomerulopatie

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymů (ACEi) a antagonisté angiotenzinu mají při srovnatelném antihypertenzívním účinku výraznější renoprotektivní účinek.(14, 15, 16) Tyto skupiny léků snižují intraglomerulární tlak více než tlak systémový a současně mají nehemodynamické příznivé účinky, protože ovlivňují rozvoj renální fibrózy, snižují oxidativní stres a infiltraci ledvin monocyty. Renoprotektivní efekt ACEi a antagonistů angiotenzinu je srovnatelný.(17) Kombinace ACEi a antagonistů angiotenzinu však zlepšení renoprotektivního efektu nepřináší, dokonce je spojena s větším poklesem glomerulární filtrace v porovnání s monoterapií.(17)

V poslední době se dostal do popředí zájmu antagonista reninu aliskiren. Studie AVOID ukázala, že aliskiren má nezávisle na snížení tlaku antiproteinurický účinek a proti placebu zvyšuje u diabetické nefropatie antiproteinurický účinek losartanu.(18)

Důležitá je důsledná terapie hypertenze. Cílové hodnoty nejsou doposud zcela přesně definovány. Studie ACCORD, ze které byli vyloučení nemocní s diabetes mellitus s těžší formou poškození renální funkce a proteinurie, doložila, že ve skupině, u které byl systolický krevní tlak snížen pod 120 mmHg, bylo zaznamenáno u více jedinců snížení glomerulární filtrace pod 0,5 ml/s v porovnání se skupinou s cílovým systolickým tlakem menším než 140 mmHg. Výskyt kardiovaskulárních komplikací byl přitom identický.(19) Na podkladě těchto nálezů se nejeví snižování systolického tlaku pod 120 mmHg jako bezpečné a prospěšné. Všechny studie s ACEi, inhibitory angiotenzinu a reninu prokázaly kromě renoprotektivního účinku také uspokojivý antihypertenzní potenciál a proto jsou pro terapii hypertenze diabetiků oproti ostatním skupinám antihypertenzních léků preferovány.

Ve studiích však byli zařazeni jedinci bez významnější poruchy glomerulární filtrace a vylučovacím kritériem bylo známé aterosklerotické postižení renálních tepen. Je tedy otázkou, zda je možné tyto léky bezpečně podávat i u velmi pokročilé poruchy glomerulární filtrace, zejména je-li způsobena vaskulární nefropatií provázenou ischémií ledvin. V doposud jediné malé studii provedené u starších pacientů se závažně pokročilou poruchou glomerulární filtrace, z nichž 46 % mělo diabetes mellitus, vedlo vysazení ACEi a inhibitorů angiotenzinu ke zlepšení renální funkce a prodloužení predialyzační doby.(20) Při terapii vaskulárních změn, které jsou nedílnou součástí diabetického onemocnění ledvin především u diabetiků 2. typu, jsou vhodné statiny. O efektivitě revaskularizační terapie na kompenzaci krevního tlaku a zpomalení progrese renální insuficience při jednostranné nebo oboustranné stenóze renální tepny se vede dlouhodobá odborná diskuse.

Usilovnější snahu o přesné stanovení diagnózy stenózy renální tepny/ tepen a revaskularizaci významných stenóz zpochybnila v nedávné době studie ASTRAL.(21) V této studii nebyl, při dostatečném počtu zařazených pacientů sledovaných dostatečně dlouhou dobu, prokázán významný efekt revaskularizace na úspěšnost terapie hypertenze a na vývoj renální funkce, včetně skupiny diabetiků a pacientů s oboustrannou stenózou renální tepny. Ke konzervativní léčbě pacientů s diabetickým onemocněním ledvin s poruchou funkce rovněž patří dieta s mírným omezením bílkovin na 0,8 g/kg/den.

Závěr

Diabetické onemocnění ledvin je závažnou komplikací diabetes mellitus 1. i 2. typu. Mezi diabetiky 1. a 2. typu jsou značné rozdíly ve vývoji renálního postižení. Proteinurické postižení ledvin u obou typů diabetes mellitus je vhodné léčit inhibitory ACE nebo antagonisty angiotenzinu. Tato farmaka jsou preferována při léčbě hypertenze. Duální sekvenční blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron inhibitory ACE a antagonisty angiotenzinu nevede k posílení antiproteinurického účinku, i když má tato kombinace silnější antihypertenzní efekt. Naproti tomu kombinace aliskirenu a inhibitoru angiotenzinu má na proteinurii aditivní efekt.

Postižení ledvin u DM 2. typu může vést při převažujícím vaskulárním postižení k těžké poruše glomerulární filtrace bez doprovodu nefrotické proteinurie. Vaskulární renální změny jsou u diabetiků 2. typu často vyjádřeny již v době manifestace diabetické poruchy. Vedle sledování albuminurie/ proteinurie patří k monitoraci diabetiků 2. typu také sérový kreatinin a kalkulovaná glomerulární filtrace. Nejsou-li tyto parametry sledovány, může dojít k rozvoji nezvratného selhání ledvin bez předchozí náležité predialyzační přípravy a možnosti důsledné léčby ve stadiích onemocnění, která jsou modifikovatelná souborem renoprotektivních opatření, včetně farmakologické léčby.


O autorovi: Doc. MUDr. Miroslava Horáčková, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Interní klinika

e-mail: horackov@email.cz

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?