Diagnostika a léčba srdečního selhání v roce 2016

SOUHRN

Srdeční selhání je komplexní klinický syndrom, který nemá jednotnou etiologii.
Diagnostika srdečního selhání je založena na identifikaci příčiny a průkazu strukturálního srdečního postižení, zjištění vyvolávajících či zhoršujících faktorů a stratifikaci rizika nemocných.
Kromě anamnézy a fyzikálního vyšetření slouží k diagnostice řada neinvazívních a invazívních zobrazovacích metod a laboratorních vyšetření. V oblasti zobrazovacích metod se v posledních letech objevila řada novinek, které přispívají k identifikaci anatomického podkladu strukturálního srdečního postižení a dynamických funkčních změn u srdečního selhání. Jsou to například: trojrozměrná echokardiografie, tkáňová dopplerovská echokardiografie, angiografie srdce s využitím počítačové tomografie, nukleární magnetická rezonance srdce s použitím kontrastní látky a nové metody nukleární kardiologie.
Laboratorní diagnostika se opírá o identifikaci biomarkerů srdečního selhání: ukazatelů myokardiálního poškození, srdečního přetížení, ukazatelů zánětu a biomarkerů myofibrózy. Farmakoterapie srdečního selhání se systolickou dysfunkcí levé komory je založena na principech neurohumorální blokády sympatoadrenálního systému a systému renin-angiotenzinaldosteron. Výzkum přinesl v posledních deseti letech některé nové léky, které zasahují do neurohumorální aktivace nebo snižují tepovou frekvenci nezávisle na blokádě beta-receptorů. Výzkum v terapii akutního srdečního selhání přinesl některé nové léky s vazodilatačním účinkem. Novinky v nefarmakologické léčbě srdečního selhání zahrnují některé nové metody přístrojové léčby, antiremodelační levokomorové hybridní a chirurgické postupy a intervenční nebo chirurgické výkony na srdečních chlopních.
Pokračuje výzkum v oblasti farmakoterapie a nefarmakologické léčby srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí, jehož incidence v populaci stoupá.

KLÍČOVÁ SLOVA

srdeční selhání * zobrazovací metody * laboratorní diagnostika * farmakoterapie * přístrojová léčba * hybridní a chirurgická léčba

SUMMARY

Malek, F. Novelties in heart failure diagnosis and treatment Heart failure is a complex clinical syndrom without unique etiology. Diagnosis of heart failure is based on identification of cause and structural cardiac impairment, identification of provoking and deteriorating factors and patients risk stratification.
In addition to patients history and physical examination, there are many non-invasive and invasive imaging methods and laboratory diagnostic tools. There are many news in imaging methods contributing to identification of anatomical structural cardiac impairment and dynamic functional changes in heart failure. These are for example: three-dimensional echocardiography, tissue doppler imaging, computed tomography cardiac angiography, contrast cardiac nuclear magnetic resonance and new methods of nuclear cardiology.
Laboratory examination is based on identification of novel heart failure biomarkers: parameters of myocardial damage, myocardial stress, markers of inflammation and myofibrosis. Pharmacotherapy of heart failure with left ventricular systolic dysfunction is based on principles of neurohumoral blockade of sympatoadrenal and renin-angiotensin-aldosteron system. Research brought in last ten years some new drugs affecting neurohumoral activation or reducing heart rate independent on beta-receptors blockade. Research in acute heart failure therapy brought new durgs with vasodilating properties.
News in non-pharmacological treatment include new methods of device therapy, left ventricular antiremodelling hybrid and surgical approaches and interventional or surgical methods of treatment of valvular disease.
Research continues in the field of medical therapy and non-pharmacological treatment of heart failure with preserved ejection fraction.

KEY WORDS

heart failure * imaging methods * laboratory diagnostics * pharmacotherapy * device therapy * hybrid and surgical therapy

Srdeční selhání je komplexní klinický syndrom, který se vyskytuje u nemocných se strukturálním srdečním onemocněním různé příčiny a manifestuje se typickými symptomy a objektivními známky srdeční insuficience. Podle časového faktoru je můžeme klasifikovat na akutní a chronické (vleklé), akutní dále na nově vzniklé (de novo) u pacientů dosud bez kardiovaskulárního onemocnění a na akutní dekompenzaci chronického srdečního selhání. Výskyt srdečního selhání zejména v chronické podobě je odhadován ve státech střední a západní Evropy na 1-2 %. Výskyt je závislý na věku, ve vyšších věkových kateroriích prevalence stoupá, ve věku nad 80 let se odhaduje výskyt na 10-20 % populace. Incidence se odhaduje na 0,4 % ročně, tj. asi 40 000 nových případů ročně v České republice.
Srdeční selhání nemá jednotnou etiologii. Nejčastější příčinou je ischemická choroba srdeční (ICHS), zejména po infarktu myokardu (IM), u starších nemocných jsou to ICHS a hypertenze (60-70 %). U přibližně 10 % pacientů je příčinou kardiomyopatie (hlavně dilatační) a u dalších 10 % chlopenní vady. Srdeční selhání nemá dobrou prognózu. Odhaduje se, že navzdory pokrokům v diagnostice a léčbě srdečního selhání až 25 % pacientů umírá do osmi let od stanovení diagnózy. Pacienti, kteří se dostanou do stadia pokročilého srdečního selhání, mají riziko úmrtí až 50 % během jednoho roku.(1, 2) V poslední době zjišťujeme, že významná část nemocných s klinickým syndromem srdečního selhání má normální nebo pouze mírně sníženou (zachovalou) ejekční frakci levé komory (EF LK). Prevalence srdečního selhání s normální (HFNEF = heart failure with normal ejection fraction) nebo se zachovalou (HFPEF = heart failure with preserved ejection fraction) EF LK se odhaduje až na 50 %. Srdeční selhání se sníženou systolickou funkcí levé komory je nyní označováno jako HFREF (heart failure with preserved ejection fraction). Prognóza nemocných s HFNEF, resp. HFPEF, je po hospitalizaci pro akutní srdeční selhání stejná jako u pacientů s HFREF: riziko úmrtí je 65 % během pěti let.(3) Včasná diagnóza a zahájení terapie mají proto nesmírný význam jak pro pacienty se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí, tak pro nemocné se srdečním selháním při zachovalé EF LK.

DIAGNOSTIKA SRDEČNÍHO SELHÁNÍ

Při stanovení diagnózy vycházíme z anamnestických údajů a pečlivého fyzikálního vyšetření.
V anamnéze je důležité pátrat po rizikových faktorech srdečního selhání, jsou to především: arteriální hypertenze, ischemická choroba srdeční, diabetes mellitus, rodinná anamnéza srdečního selhání, případně náhlé srdeční smrti, kouření cigaret, historie podávání kardiotoxických léků nebo abúzus drog a alkoholu. Za hlavní subjektivní příznaky srdečního selhání jsou považovány dušnost – zpočátku námahová, později i klidová, dále snížená výkonnost, menší tolerance zátěže a svalová únavnost.
Při fyzikálním vyšetření se zaměřujeme na vyšetření krčních žil a nález na srdci, plicích, játrech a dolních končetinách. Pro diagnózu srdečního selhání může svědčit i jinak nevysvětlitelný nárůst hmotnosti během několika dnů spojený s dušností, a to ještě před rozvojem periferních otoků. Před érou moderních zobrazovacích metod byla diagnóza založena na kombinaci symptomů a objektivních známek srdeční insuficience. Pravděpodobnost diagnózy pak byla dána kombinací malých a velkých diagnostických kritérií s různou senzitivitou a specificitou. Příkladem mohou být kritéria Framinghamské studie (Tab. 1).
V současné době postupujeme podle diagnostického algoritmu, který využívá moderních vyšetřovacích metod: zobrazovaích a laboratorních. Důležité je neopomíjet i klasické a historické metody, jako jsou například elektrokardiografie (EKG) a prostý rentgenový snímek hrudníku (rtg). Normální EKG prakticky vylučuje diagnózu srdečního selhání, má vysokou negativní prediktivní hodnotu. Na rtg hrudníku si všímáme velikosti srdečního stínu a stupně plicní kongesce. Nejdostupnější metodou pro hodnocení srdeční funkce je echokardiografie. Uvedený postup slouží nejen k diagnostice, ale i prognostické stratifikaci a výběru optimální terapie (Obr. 1). Při laboratorním vyšetření u nemocných se srdečním selháním se zaměřujeme na koncentrace sodíku, draslíku, hodnocení renálních parametrů pomocí urey a kreatininu, hodnocení jaterních funkcí stanovením koncentrace bilirubinu, albuminu a stanovením aktivity transamináz. Důležité je vyšetření koncentrace hemoglobinu, dále glykémie a lipidogramu u pacientů se srdečním selháním a ischemickou chorobou srdeční. Vyšetření krevních plynů je vhodné u pacientů s diabetes mellitus, chronickým onemocněním ledvin a s poruchami plicních funkcí. Doporučuje se i stanovení hormonů štítnice. Součastí diagnostického algoritmu je i stanovení specifických biomarkerů srdečního selhání.

BIOMARKERY SRDEČNÍHO SELHÁNÍ

Podkladem srdečního selhání je komplex genetických, neurohumorálních, biochemických a zánětlivých změn, které postihují jak kardiomyocyty, tak srdeční intersticium. Stoupá proto klinický význam řady enzymů, hormonů, dalších biologických látek a ostatních ukazatelů srdečního přetížení,

dysfunkce a myokardiálního poškození, které se u srdečního selhání objevují ve zvýšené koncentraci v krvi nemocných a které jsou označovány jako biomarkery. Tyto biomarkery přispívají významnou měrou k posouzení a zhodnocení patogeneze srdečního selhání, identifikaci jedinců s vysokým rizikem rozvoje srdečního selhání, při stanovení diagnózy, monitoraci optimální terapie i k prognostické stratifikaci.
V klinické praxi se nejvíce uplatňují ukazatele myokardiálního přetížení – natriuretické peptidy (NP): B – natriuretický peptid (BN)P a N-terminální fragment BNP (NT-proBNP).(4) V doporučeních České kardiologické společnosti jsou uvedeny koncentrace NP v diagnostice srdečního selhání. Stanovení NP má v diagnóze vysokou negativní prediktivní hodnotu (až 90 %). Nízké hodnoty NP u dosud neléčeného pacienta prakticky vylučují diagnózu srdečního selhání (Tab. 2).
Výzkum přinesl poznatky o dalších biomarkerech myokardiálního zatížení a remodelace, které byly identifikovány ve zvýšené koncentraci u nemocných po infarktu myokardu a pacientů s akutním a chronickým srdečním selháním. Jsou to mimo jiné: solubilní receptor ST2 (sST2) a galektin-3. Solubilní receptor ST2 je protein patřící do skupiny receptorů interleukinu-1a je ve zvýšené míře vytvářen kardiomyocyty při mechanickém zatížení. Zvýšené koncentrace sST2 se objevují v krvi pacientů s pokročilým srdečním selháním. Biologický účinek ST2 spočívá v supresi produkce zánětlivých cytokinů interleukinu-6 a interleukinu-12. Koncentrace sST2 se ukázaly být významnými ukazateli krátkodobé prognózy pacientů po infarktu myokardu a nemocných s akutním srdečním selháním.(5) Galektin-3 je protein secernovaný aktivovanými makrofágy a hraje důležitou úlohu v rozvoji fibrózy při tkáňovém poškození. Klinické studie prokázaly aditivní prognostický význam stanovení galektinu-3 spolu s NT-proBNP u akutního srdečního selhání.(6) Výzkum biomarkerů srdečního selhání pokračuje i v oblasti diagnostiky srdečního selhání se zachovalou

EF LK.(7)

ZOBRAZOVACÍ METODY

Echokardiografie je základní neinvazivní zobrazovací metodou v diagnostice srdečního selhání. Využívají se všechny echokardiografické metody: dvourozměrná (2D) echokardiografie pro hodnocení srdeční struktuy a funkce srdečních oddílů, pulzní (PW) a kontinuální (CW) dopplerovská echokardiografie k hodnocení hemodynamiky, tkáňová dopplerovská echokardiografie (TDI) k hodnocení longitudinálních kontrakcí a hodnocení diastolické funkce levé komory. Stále častěji se uplatňuje trojrozměrná (3D) echokardiografie při hodnocení srdečních struktur a srdeční funkce.(8) Mezi novinky můžeme zařadit i hodnocení parametrů longitudinálního, cirkumferenciálního a radiálního „strainu“ a „strain rate“ pomocí analýzy speckle-tracking v prognostické stratifikaci pacientů se srdečním selháním.(9, 10) Výhodou echokardiografie jsou dostupnost, neinvazivita, reproducibilita a možnost použití mobilních přístrojů na jednotkách intenzívní péče a akutních ambulancích (emergency).
Počítačová tomografie (CT) – angiografie srdce – může u pacientů se srdečním selháním příspívat k dalšímu podrobnějšímu hodnocení srdečních struktur zejména v případě plánovaných chirurgických nebo intervenčních zákroků. Nevýhodou je radiační zátěž a použití kontrastní látky. Výhodou je, že CT AG srdce lze použít u pacientů s přístrojovou léčbou (kardiostimulátory, defibrilátory), tedy v případě, že je kontraindikována magnetická rezonance.
Nukleární magnetická rezonance srdce se využívá u pacientů se srdečním selháním v diferenciální diagnostice srdeční dysfunkce u neischemického postižení myokardu.
Použití gadolinia a metodiky pozdního vychytávání přednostně v nekrotických oblastech myokardu rozliší například poškození při myokarditidě od ischemické nekrózy, absence pozdního sycení pak svědčí pro kardiomyopatii.(11) Z metod nukleární medicíny je u nemocných se srdečním selháním využitelné hodnocení aktivity srdečního sympatiku pomocí 123-iod metaiodobenzylguanidinu (123-I MIBG).(12) Novinkou v hodnocení sympatické srdeční inervace, která je typicky u pokročilého srdečního selhání snížena, je jednofotonová emisní počítačová tomografie metodou D-SPECT.(13) Zájem o metody nukleární kardiologie se zvyšuje. O tom svědčí i práce s hodnocením diastolických vlastností levé komory pomocí radionuklidové ventrikulografie, která byla historicky využívána především k hodnocení systolické funkce LK a výpočtu ejekční

frakce.(14)

FARMAKOTERAPIE SRDEČNÍHO SELHÁNÍ SE SNÍŽENOU EJEKČNÍ FRAKCÍ

Farmakologická léčba srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (HFREF) vychází z patofyziologických poznatků o zvýšené neurohumorální aktivaci, která tento syndrom provází. Dlouhodobě aktivace sympatoadrenálního systému a systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) vede k nepříznivým následkům s progresí srdeční dysfunkce a srdeční remodelace a k rozvoji pokročilého srdečního selhání s rizikem nezvratného selhání srdce jako pumpy. Blokáda výše uvedených systémů je naopak spojena s příznivým snížením rizika úmrtí a snížením rizika hospitalizace pro srdeční selhání. Poznatky vycházejí z randomizovaných, placebem kontrolovaných studií. Proto jsou základem léčby betablokátory, inhibitory renin-angiotenzinového systému a antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA), které příznivě ovlivňují morbiditu a mortalitu pacientů s CHSS. Farmakoterapie HFREF přinesla v posledních letech řadu novinek. Jsou to léky, které zasahují do výše uvedených systémů novým, někdy i revolučním způsobem.
Do novinek můžeme ale stále řadit i ivabradin, který zpomaluje aktivitu sinusového uzlu, a tím snižuje tepovou frekvenci nezávisle na beta-blokádě. V roce 2010 byly publikovány výsledky studie SHIFT, která prokázala příznivý efekt ivabradinu na mortalitu a morbiditu pacientů s CHSS a systolickou dysfunkcí levé komory. Ivabradin je selektivní inhibitor If kanálu v sinusovém uzlu, zpomaluje srdeční frekvenci. Studie SHIFT byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, která prokázala pozitivní vliv ivabradinu na přežívání a morbiditu pacientů s CHSS. Do studie bylo zařazeno 6558 pacientů (3268 na ivabradinu, 3290 na placebu) s ejekční frakcí levé komory – 35 %, se sinusovým rytmem a tepovou frekvencí – 70/minutu a alespoň jednou hospitalizací pro srdeční selhání v posledním roce. Léčba ivabradinem byla u pacientů se systolickým CHSS a sinusovým rytmem spojena s poklesem tepové frekvence a snížením rizika kombinovaného výsledku úmrtí z kardiovaskulárních příčin a rizika hospitalizace pro srdeční selhání. Největší dopad měl ivabradin na snížení rizika hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání (pokles relativního rizika první hospitalizace o 26 %, hazard ratio HR 0,74, p < 0,0001).(15, 16) Ivabradin má aditivní účinek k léčbě betablokátory (BB). Kombinace BB s ivabradinem je u některých pacientů s výhodou, zejména u nemocných, u kterých nelze dosáhnout cílové dávky BB z důvodu nežádoucích účinků, například symptomatické hypotenze.
Výhodnost kombinace betablokátoru s ivabradinem na funkční kapacity pacientů se srdečním selháním ukázala například studie CARVIVA. Cílem studie CARVIVA HF trial bylo zjistit dopad snížení tepové frekvence pomocí betablokátoru carvedilolu, ivabradinu a jejich kombinace, na toleranci zátěže u pacientů s chronickým kompenzovaným srdečním selháním (CHSS), kteří jsou léčeni maximální dávkou inhibitoru ACE.
Do studie byli zařazeni pacienti se stabilním CHSS funkční třídy NYHA II a III, kteří buď nebyli léčeni betablokátory, nebo byli léčeni betablokátory v suboptimální dávce současně s nedostatečnou dávkou inhibitoru ACE (ACEI). U pacientů léčených betablokátory byla tato terapie postupně během tří týdnů přerušena. V průběhu úvodní fáze studie byla u všech pacientů zvýšena dávka ACEI na dávku maximální. Pacienti, kteří splňovali kritéria pro zařazení do studie (< 10% variabilita zátěžového testu mezi vstupní a randomizační návštěvou), byli randomizováni do tří skupin: carvedilol 25 mg dvakrát denně, ivabradin 7,5 mg dvakrát denně, kombinace carvedilol/ivabradin 12,5/5 mg dvakrát denně. Cílové dávky léků v každé skupině bylo dosaženo postupným zvýšením dávky během dvou týdnů. Primárním cílem studie byla vzdálenost při šestiminutovém testu chůze a maximální spotřeba kyslíku při spiroergometrii (VO2 max.). Sekundárním cílem studie byla kvalita života a změna funkční třídy NYHA. Ze souboru 186 pacientů splnili kritéria pro zařazení 123 nemocní, kteří byli randomizováni k terapii carvedilolem (38 pacientů), ivabradinem (41 pacient) a kombinaci carvedilol/ivabradin (42 pacientů). Doba trvání studie od randomizace byla 12 týdnů. K významnému poklesu tepové frekvence došlo ve všech třech skupinách, statisticky významné snížení tepové frekvence od začátku léčby bylo zjištěno pro kombinaci carvedilol/ivabradin ve srovnání s ostatními skupinami (p < 0,05). Vzdálenost při šestiminutovém testu chůze a VO2 max. byly významně zvýšeny ve srovnání s počátečním měřením ve skupinách carvedilol/ ivabradin a ivabradin (p < 0,01), změna nebyla významná pro terapii carvedilolem. Zlepšení kvality života bylo významné při léčbě ivabradinem (p < 0,01) a kombinací (p < 0,02), ve skupině léčené carvedilolem změna významná nebyla.
Léčba byla dobře tolerována ve všech třech skupinách. Statisticky významně více pacientů dosáhlo maximální dávky ve skupině léčené ivabradinem (88 %) a ve skupině kombinace (76 %) než ve skupině léčené carvedilolem (47 %) (p < 0,001 rozdíl mezi skupinou ivabradin a carvedilol). Hlavní příčinou nedosažení cílové dávky ve skupině léčené carvedilolem byl významný pokles krevního tlaku a ve skupině léčené ivabradinem pokles tepové frekvence pod 50 tepů za minutu. Autoři uzavřeli studii tím, že jak terapie ivabradinem, tak kombinační léčba ivabradinem s betablokátorem je u pacientů se CHSS a optimalizovanou dávkou ACEI dobře tolerována a je spojena se zlepšením tolerance zátěže a kvality života.(17) Subanalýza studie SHIFT dále ukázala, že léčba ivabradinem byla spojena s významným antiremodelačním efektem. Primárním sledovaným výsledkem této echokardiografické studie byla změna indexu end-systolického objemu levé komory (LVESI). Rozdíl byl oproti placebu velmi významný ((8722]7,9 – 18,9 vs. (8722]1,8 – 19,0 ml/m2, p = 0,002) a nezávislý na současném podávání betablokátorů. Došlo i k významnému zlepšení systolické funkce levé komory (LVEF +2,4 – 7,7 vs. (8722]0,1 – 8,0%, p < 0,001).(18) Novinky v oblasti blokády RAAS jsou dvě. Zaprvé použití blokátorů mineralokortikoidních receptorů (MRA) u méně symptomatických pacientů NYHA II s těžkou dysfunkcí levé komory a nový představitel této skupiny – finerenon, zadruhé nová léková skupina – inhibitor angiotenzinu – neprilysinu (ARNI = angiotensin receptor/neprilysin inhibitor).
V roce 2011 byly zveřejněny výsledky studie EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure). Tato studie prokázala, že přidání selektivního MRA eplerenonu ke standardní terapii CHSS je spojeno se snížením rizika úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání i u pacientů s méně pokročilou symptomatologií (NYHA II), ale s významnou systolickou dysfunkcí levé komory a EF LK – 30 %.(19) Finerenon je novinkou mezi MRA, výzkum v klinických studiích přinesl zajímavé informace: účinnost je u pacientů se srdečním selháním a chronickým onemocněním ledvin srovnatelná se spironolaktonem s menším rizikem výskytu hyperkalémie. Tento lék byl testován v rámci srovnávací randomizované studie ARTS-HF u pacientů s dekompenzací srdečního selhání a chronickým onemocněním ledvin nebo s diabetes mellitus 2. typu. Ve srovnání s eplerenonem nevedl finerenon k významnějšímu snížení koncentrace NT-proBNP (primární sledovaný ukazatel), ale terapie finerenonem byla spojena se snížením rizika úmrtí, hospitalizace z kardiovaskulárních příčin a snížením nutnosti návštěv na pohotovosti z důvodu zhoršení srdečního selhání.(20) V roce 2014 byly prezentovány a publikovány výsledky studie PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial). Farmakum s kódovým označením LCZ696 se skládá ze sacubitrilu (AHU377), což je inhibitor neprilysinu a blokátoru AT receptoru 1 pro angiotenzin II valsartanu. Neprilysin je neutrální endopeptidáza, která degraduje několik vazoaktivních peptidů, zejména natriuretické peptidy. Studie PARADIGM- HF sledovala podávání LCZ696 oproti standardní dávce enalaprilu u pacientů se srdečním selháním NYHA II- IV, s ejekční frakcí pod 40 %, kteří měli hladinu BNP nad 150 pg/ ml nebo NT- proBNP nad 600 pg/ ml. Studie byla předčasně ukončena pro pozitivní vliv LCZ696: výsledky byly statisticky významné ve prospěch LCZ696. Bylo prokázáno snížení rizika kardiovaskulárního úmrtí a první hospitalizace pro srdeční selhání (hazard ratio HR 0,80, p < 0,001), snížení kardiovaskulární mortality (HR 0,80, p < 0,001) a snížení rizika první hospitalizace pro srdeční selhání (HR 0,79, p < 0,001). Významně snížena byla i celková mortalita (HR 0,74, p < 0,001).(21)

FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA SRDEČNÍHO SELHÁNÍ SE ZACHOVALOU EJEKČNÍ FRAKCÍ

Léčebné strategie, které byly u pacientů s HFREF spojeny se snížením nemocnosti a se zlepšením prognózy, se ukázaly být u nemocných s HFPEF neúspěšné. Terapie pomocí léků, které inhibují renin-angiotenzin-aldosteronový systém, měla u pacientů s HFPEF neutrální dopad na morbiditu a mortalitu.

Zejména výsledky studie TOPCAT byly určitým zklamáním. Studie TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with am Aldosteron Antagonist) byla randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie, do které bylo zařazeno 3445 pacientů se symptomatickým srdečním selháním a EF LK – 45 %. Pacienti dostávali spironolakton v dávce 15-45 mg denně nebo placebo. Primárním sledovaným výsledkem bylo úmrtí z kardiovaskulárních příčin, srdeční zástava nebo hospitalizace pro srdeční selhání. Rozdíly mezi MRA a placebem nebyly v primárním výsledku statisticky významné (snížení relativního rizika – hazard ratio 0,89, p = 0,14). Léčba MRA byla spojena pouze se snížením rizika hospitalizace pro srdeční selhání (HR 0,83, p = 0,04). Léčba MRA byla spojena se zvýšením rizika hyperkalémie a snížením rizika hypokalémie. Nebyl však rozdíl ve výskytu závažných nežádoucích účinků mezi oběma skupinami.(22) Aktuální doporučení odborných společností se u pacientů s HFPEF zaměřují na léčbu komorbidit – účinnou léčbu arteriální hypertenze, odstranění ischémie myokardu a kontrolu rytmu nebo tepové frekvence u nemocných s fibrilací síní.(1, 2)

NOVINKY VE FARMAKOTERAPII AKUTNÍHO SRDEČNÍHO SELHÁNÍ

Výzkum v terapii akutního srdečního selhání přinesl některé nové léky s vazodilatačním účinkem. Důvodem pokračujícího výzkumu je fakt, že řada nových látek pro léčbu akutního srdečního selhání nepřinesla očekáváné pozitivní výsledky. Je to například rekombinačně připravený B-natriuretický peptid nesiritid, jehož podání bylo spojeno s příznivým krátkodobým hemodynamickým účinkem, ale za cenu zhoršení

renálních funkcí. Nesiritid není v Evropské unii registrován pro klinické použití.(23) Podobně neutrální výsledky

přinesly studie s antagonistou receptoru adenozinu rolofylinem a studie s cinaciguatem – aktivátorem guanylát cyklázy u akutní dekompenzace chronického srdečního

selhání.(24, 25)

Slibné jsou výsledky studií se serelaxinem, rekombinantní formou lidského relaxinu 2, s příznivým hemodynamickým účinkem,(26, 27) a dále studie s urodilatinem (ularitidem), což je natriuretický peptid s 32 aminokyselinami, který byl izolován v lidské moči a který má velmi potentní vazodilatační a natriuretické účinky s menším rizikem hypotenze a zhoršení ledvinných funkcí. Jeho příznivý účinek se vysvětluje inhibicí systému renin-angiotenzin-aldosteron.(28)

NEFARMAKOLOGICKÁ LÉČBA SRDEČNÍHO SELHÁNÍ

Srdeční resynchronizační léčba (SRL) je zavedenou metodou přístrojové léčby pacientů s pokročilým srdečním selháním funkční třídy NYHA III a IV, systolickou dysfunkcí (EF LK – 35 %) a dilatací levé komory, se šířkou komorového QRS komplexu na EKG – 130 ms. SRL prokazatelně vede ke snížení rizika úmrtí a rizika hospitalizace pro srdeční selhání.(27, 28) Studie Echo-CRT ukázala, že u nemocných s délkou trvání QRS komplexu pod 130 ms a prokázanou dyssynchronií podle echokardiografického vyšetření SRL zvyšuje riziko úmrtí, a proto není u pacientů s CHSS a úzkým QRS komplexem indikována.(29) Modulace srdeční kontrakce je nový princip stimulace a je testována pro léčbu pacientů se systolickým srdečním selhání a úzkým QRS komplexem. Modulace srdeční kontrakce (cardiac contractility modulation, CCM) zajišťuje nový princip léčby kardiostimulací vytvořením elektrických impulzů v době absolutní refrakterní periody. Tyto signály neovlivňují fyziologické elektrické a mechanické procesy a zlepšují kontraktilitu myokardu se zlepšením tolerance zátěže a kvality života.(30) Efekt je nezávislý na šíři QRS komplexu, a proto se testuje u nemocných, kteří nejsou kandidáty SRL.
Tato terapie je zjišťována prostřednictvím implantovaného zařízení Optimizer- IV, který dodává neexcitační signály modulace srdeční kontraktility.
Efekt CCM na zlepšení srdeční funkce je pozorován časně po stimulaci, CCM má neutrální dopad na spotřebu kyslíku v myokardu, při dlouhodobé stimulaci dochází k reverzní remodelaci a ke zlepšení komorové funkce. Hlavními mechanismy, kterými CCM zvyšuje kontraktilitu, je příznivý vliv na klíčové regulační genové exprese a proteinové interakce v kardiomyocytech; jedná se o buněčné změny v odpovědi na změnu elektromagnetického pole. Již dříve publikované práce prokázaly příznivý efekt CCM s použitím stimulátoru Optimizer III u podskupiny pacientů s EF LK > 25 % (< 45 %), proto je v současné době právě u těchto pacientů s CHSS NYHA III testována nová generace CCM přístroje OptimizerTM IV (Studie FIX-HF 5C).
Novým směrem v léčbě CHSS se vedle konvenční farmakologické a resynchronizační léčby jeví ovlivnění autonomní modulace s inhibicí sympatiku a aktivací parasympatiku (Obr. 2). Různý princip autonomní modulace byl testován ve třech velkých studiích: studie DEFEAT-HF s neurostimulací pomocí míšního stimulátoru firmy Medtronic s oktapolární stimulační elektrodou v oblasti Th2-Th4, studie NECTAR-HF, která používá k ovlivnění vegetativního nervstva vagovou stimulaci přístrojem firmy Boston-Scientific a speciálně navrženou spirálovitou elektrodu, která je umístěna okolo pravého vagového nervu v oblasti krku. Oba neurostimulátory byly již dříve schváleny k léčbě chronické bolesti a v dalších neurologických indikacích. Třetím principem je aktivace baroreceptoru. Tento typ neuromodulace se liší tím, že necílí na periferní nervy, ale na karotický baroreceptor.
Ovlivňuje aferentní signály do mozku, odpověď autonomního systému vede k inhibici sympatické aktivity a zvýšení aktivity parasympatiku. Výsledky prvních dvou randomizovaných studií byly neutrální, modulace autonomní regulace nebyla spojená se zlepšením funkce levé komory ani se zlepšením tolerance zátěže, byl trend k symptomatickému zlepšení a zlepšení kvality

života.(31, 32)

Studie BAT s aktivací baroreceptoru byla mezinárodní, prospektivní, randomizovaná studie 140 pacientů NYHA III s HFrEF (USA, Kanada, Německo, Francie). Pacienti byli randomizováni k optimální terapii (OT) podle EBM/Guidelines nebo OT + BAT s použitím přístroje CVRx Barostim neo. Primárním cílem byla bezpečnost: nežádoucí neurologické a kardiovaskulární příhody spojené s procedurou v šesti měsících. Výsledky studie byly pozitivní.
EF LK byla zvýšena u BAT o 2,4 % (z 24 % před terapií) a poklesla o 0,1 % u kontrolní skupiny. Rozdíl koncentrace NT-proBNP byl po terapii 342 pg/ml ve prospěch BAT (průměr před terapií 1,300 pg/ml). Ve skupině BAT byla průměrná doba hospitalizace pro srdeční selhání 6,95 dne/rok šest měsíců před a 0,67 dne/rok šest měsíců po terapii se snížením relativního rizika o 82 %. U kontrolní skupiny se doba hospitalizace před a po terapii

nezměnila.(33)

Do novinek v nefarmakologické léčbě srdečního selhání je nutné zahrnout novinku v intervenční léčbě CHSS se zachovalou ejekční frakcí (HFPEF). Za rozvoj a přítomnost symptomů je u pacientů s HFPEF odpovědné zvýšení plnících tlaků levé komory v klidu a při zátěži. Společnosti DC vyvinula Devices koncept mezisíňové komunikace s definovaným rozměrem, s cílem snížit tlak v levé síni bez nežádoucího ovlivnění tlaku v pravé síni a volumového přetížení (Interatrial Septal Device System – IASD-, DC Devices Inc., Tewksbury, MA, USA) (Obr. 3).
Krátkodobé pilotní výsledky studie s IASD byly publikovány

v roce 2014.(34)

Hlavním kritériem pro zařazení byl tlak v plicnici v zaklínění (PCWP) v klidu 15 mmHg a nebo – 25 mmHg při zátěži (izometrická zátěž handgrippem). Výsledky studie byly významné. PCWP během 30-90 dní po implantaci IASD poklesl o 28 % z 19,0 – 5 na 14 – 3 mmHg (p = 0,005). Tlak v pravé síni a systolický tlak v plicnici zůstaly na stejné úrovni jako před zákrokem. Zlepšila se symptomatologie (NYHA III/IV u 100 % na 45 %, p = 0,044), vzdálenost šestiminutového testu chůze (6MWT) se prodloužila z 322 – 151 metru na 368 – 123 metrů (p = 0,025) a došlo i ke zlepšení kvality života (skóre v dotazníku MLWHF = Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire se výšilo z 53 – 17 na 18 – 19, p = 0,005). Symptomatické zlepšení přetrvávalo u většiny pacientů i jeden rok po výkonu. Přetrvával trend k prodloužení vzdálenosti při 6MWT a trend ke zlepšení kvality života, snížil se počet hospitalizací pro srdeční selhání.(35) Do nefarmakologické léčby srdečního selhání jistě také patří léčba poruch dýchání ve spánku (SDB). Tyto poruchy se vyskytují u 40-80 % nemocných s CHSS, a to ve formě obstrukční spánkové apnoe (OSA) či centrální spánkové apnoe (CSA), která zahrnuje i Cheyne-Stokesovo periodické dýchání (CSR). U jednoho pacienta se ale často kombinují apnoe obstrukční (dechové úsilí je zachováno, přítomna je obstrukce horních dýchacích cest) i centrální (chybí dechové úsilí). SDB (zejména OSA) mají negativní patofyziologické důsledky na kardiovaskulární aparát. Prevalence SDB u pacientů s CHSS je vysoká a signalizuje horší prognózu. Z těchto důvodů někteří autoři doporučují provádět screening SDB u všech pacientů. Léčba SDB ale u této skupiny pacientů zůstává kontroverzní, jak je popsáno dále v textu. Proto nepanuje nad screeningem SDB u pacientů s CHSS plná shoda. Orientační vyšettření na přítomnost SDB lze provádět v domácím prostředí, většinou se jedná jen o monitoraci několika parametrů (saturace, dechový proud). Vyhodnocení je plně automatické a některé systémy dokážou upozornit i na možnost výskytu CSR.
Diagnóza SDB je stanovena ve spánkové laboratoři pomocí celonoční polysomnografie. Ke kvantifikaci poruch dýchání ve spánku se používá index apnoe-hypopnoe, který vyjadřuje počet apnoí (zástava průtoku vzduchu v inspiriu na 10 vteřin a více) a hypopnoí (snížení průtoku vzduchu na 10 vteřin a více s poklesem saturace krve kyslíkem o více než 4 %) za hodinu. Kritériem diagnózy spánkové apnoe v populaci je index apnoehypopnoe více než pět za hodinu. Poruchy dýchání ve spánku mají významné následky: apnea je spojena s výskytem hypoxie, epizody hyperpnoe zase s hypokapnií, která představuje významné riziko arytmií. Hypokapnie s pCO2 < 35 mmHg je v populaci pacientů s CHSS spojena s rizikem CSA a arytmií. Přítomnost OSA a CSA je u pa cientů s CHSS spojená s narušením autonomní rovnováhy a vyšší sympatoadrenální aktivací se všemi možnými následky včetně zvýšení systémové vaskulární rezistence a poruch srdečního rytmu.
Efektivní léčbou SDB je přístroj CPAP (trvalý přetlak v dýchacích cestách). Řada menších studií prokázala, že léčba OSA pomocí CPAP u pacientů s CHSS zlepší denní únavu a ospalost, zvýší kvalitu života a fyzickou výkonnost, mírně zlepší EF a sníží tepovou frekvenci a exkreci noradrenalinu (snižuje tedy sympatikotonii). Léčba CSA je oproti tomu méně jasná. Malé studie prokázaly, že CPAP sníží BNP, koncentraci katecholaminů a zlepší EF. Ale randomizovaná studie se CPAP neprokázala příznivý efekt na přežití. Cílem studie SERVEHF bylo zjistit, zda u těchto pacientů nebude efektivní tzv. adaptivní servo-ventilace, což je forma neinvazívní ventilace cílená na ovlivnění CSA (a CSR). Studie byla předčasně ukončena pro vyšší výskyt celkové a kardiovaskulární mortality u pacientů léčených servo-ventilací.(36) Souhrnem tedy lze uvést, že SDB jsou u CHSS mnohem častější než v ostatní populaci. OSA přispívá k progresi CHSS. Léčba pomocí CPAP může zlepšit kardiovaskulární funkci, zvýšit kvalitu života, ale vliv na přežití nebyl zatím prokázán. Naopak u některých nemocných s nízkou EF léčba CSA (CSR) pomocí servoventilace může zvýšit mortalitu.

ZÁVĚR

Chronické srdeční selhání je charakterizováno vysokou prevalencí, stoupající incidencí a špatnou prognózou navzdory pokrokům v léčbě. Včasná diagnostika je rozhodující pro osud pacientů. Novinky v diagnostice zahrnují nové technologie zobrazovacích metod. Laboratorní diagnostika se rozvíjí díky objevům nových biomarkerů, které se uplatňují v patofyziologii srdečního selhání. Výzkum pokračuje na poli farmakologické léčby. Pokračuje výzkum v přístrojové léčbě srdečního selhání, zejména se sníženou ejekční frakcí. Jsou testovány metody, které zasahují do autonomní regulace míšní stimulací, přímou vagovou stimulací a aktivací baroreceptoru. Výzkum se věnuje diagnostice a léčbě srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí.

Podpořeno MZ ČR – RVO (Nemocnice Na Homolce – NNH, 00023884), IG1540505, IG 140502.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. MCMURRAY, JJ., ADAMOPOULOS, S., ANKER, SD., et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology – developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J, 2012, 33, p. 1787-1847.
2. HRADEC, J., VÍTOVEC, J., ŠPINAR, J. Souhrn Doporučených postupů ESC pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání 2012. Cor Vasa, 2013, 55:e25-e40.
3. STEINBERG, BA., ZHAO, X., HEIDENREICH, PA., et al. Trends in patients hospitalized with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: prevalence, therapies, and outcomes. Circulation, 2012, 126, p. 65-75.
4. VAN VELDHUISEN, DJ., LINSSEN, GC., JAARSMA, T., et al. B-type natriuretic peptide and prognosis in heart failure patients with preserved and reduced ejection fraction. J Am Coll Cardiol, 2013, 61, p. 1498-1506.
5. DIEPLINGER, B., MUELLER, T. Soluble ST2 in heart failure. Clin Chim Acta, 2015, 443, p. 57-70.
6. CHEN, K., JIANG, RJ., WANG, CQ., et al. Predictive value of plasma galectin-3 in patients with chronic heart failure. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2013, 17, p. 1005-1011. 7. CHENG, JM., AKKERHUIS, KM., BATTES, LC., et al. Biomarkers of heart failure with normal ejection fraction: a systematic review. Eur J Heart Fail, 2013, 15, p. 1350-1362.
8. PATEL, AR., ALSHEIKH-ALI, AA., MUKHERJEE, J., et al. 3D echocardiography to evaluate right atrial pressure in acutely decompensated heart failure correlation with invasive hemodynamics. JACC Cardiovasc Imaging, 2011, 4, p. 938-945. 9. ZHANG, KW., FRENCH, B., KHAN, AM. Strain Improves Risk Prediction Beyond Ejection Fraction in Chronic Systolic Heart Failure. J Am Heart Assoc, 2013, 2:e000550 doi: 10.1161/JAHA.113.000550.
10. HOIT, BD. Strain and Strain Rate Echocardiography and Coronary Artery Disease. Circ Cardiovasc Imaging, 2011, 4, p. 179-190.
11. ABBASI, SA., ERTEL, A., SHAH, RV. Impact of cardiovascular magnetic resonance on management and clinical decision-making in heart failure patients. J Cardiovasc Magn Resonan, 2013, 15, p. 89, http://jcmr-online.com/content/15/1/89.

12. BOOGERS, MJ., VELTMAN, CE., BAX, JJ.

Cardiac Autonomic Nervous System in Heart Failure: Imaging Technique and Clinical Implications. Curr Cardiol Rev, 2011, 7, p. 35-42.
13. BELLEVRE, D., MANRIQUE A., LEGALLOIS, D., et al. First determination of the heart-to-mediastinum ratio using cardiac dual isotope ((123)I-MIBG/(99m) Tc-tetrofosmin) CZT imaging in patients with heart failure: the ADRECARD study. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2015, 42, p. 1912-1929.
14. NAAR J., MALEK, F., LANG, O., et al. Hodnocení diastolické funkce levé komory pomocí radionuklidové ventrikulografie u pacientů s chronickým srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí. Vnitř Lék, 2014, 60, p. 110-113.
15. SWEDBERG, K., KOMAJDA, M., BOHM, M., et al. Ivabradin and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2010, 376, p. 875-885.
16. BORER, JS., BÖHM, M, FORD, I., et al. Effect of ivabradine on recurrent hospitalization for worsening heart failure in patients with chronic systolic heart failure: the SHIFT Study. Eur Heart J, 2012, 33, p. 2813-2820.
17. VOLTERRANI, M., CICE, G., CAMINITI, G., et al. Effect of Carvedilol, Ivabradine or their combination on exercise capacity in patients with Heart Failure (the CARVIVA HF trial). Int J Cardiol, 2011, 151, p. 218-224.
18. TARDIF, JC., O’MEARA, E., KOMAJDA, M., et al. Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodelling and function: Results from the SHIFT echocardiography substudy. Eur Heart J, 2011, DOI:10.1093/eurheartj/ehr311. 19. ZANNAD, F., MCMURRAY, JJV., KRUM, H., et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med, 2011, 364, p. 11-21.
20. PITT, B., ANKER, SD., BÖHM, M., et al. Rationale and design of MinerAlocorticoid Receptor antagonist Tolerability Study-Heart Failure (ARTS-HF): a randomized study of finerenone vs. eplerenone in patients who have worsening chronic heart failure with diabetes and/or chronic kidney disease. Eur J Heart Fail, 2015, 17, p. 224-232. 21. MCMURRAY JJ., PACKER, M., DESAI, AS., et al. Angiotensin neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med, 2014, 371, p. 993-(9]1004.
22. PITT, B., PFFEFER, MA., ASSMAN, SF., et al. for the TOPCAT Investigators. Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med, 2014, 370, p. 1383-1392.
23. OCONNOR, CM., STARLING, RC., HERNANDEZ, AF., et al. Effect of nesiritide in patients with acute decompesated heart failure. N Engl J Med, 2011, 365, p. 32-43. 24. TEERLINK, JR., IRAGUI, VJ., MOHR, JP., et al. The safety of an adenosin A1-receptor antagonist, rolofylline, in patients with acute heart failure and renal impairment: findings from PROTECT. Drug Saf, 2012, 35, p. 233-244.
25. ERDMANN, E., SEMIGRAN, MJ., NIEMINEN, MS., et al. Cinaciguat, a soluble guanylate cyclase activator, unloads the heart but also causes hypotension in acute decompensated heart failure. Eur Heart J, 2013, 34, p. 57-67.
26. TEERLINK, JR., COTTER, G., DAVISON, BA., et al. Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-HF): a randomized, placebo-controlled trial. Lancet, 2013,381, p. 29-39.
27. FELKER, GM., TEERLINK, JR., BULTER, J., et al. Effect of Serelaxin on Mode of Death in Acute Heart Failure Results From the RELAX-AHF Study. J Am Coll Cardiol, 2014, 64, p. 1591-1598.
28. ANKER, SD., PONIKOWSKI, P., MITROVIC, VM., et al. Ularitide for the treatment of acute decompensated heart failure: from preclinical to clinical studies. Eur Heart J, 2015, 21, 36, p. 715-723 29. RUSCHITZKA, F., ABRAHAM,WT., SINGH, JP., et al.; for EchoCRT Study Group. Echo-CRT: Cardiac-Resynchronization Therapy in Heart Failure with a Narrow QRS Complex. New Eng J Med, 2013, 369, p. 1395-1405.
30. KAHWASH, R., BURKHOFF, D., ABRAHAM, WT. Cardiac contractility modulation in patients with advanced heart failure. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2013, 11, p. 635-645.
31. ZIPES, DP., NEUZIL, P., THERES, H., et al.; for DEFEAT-HF Trial Investigators. Determining the Feasibility of Spinal Cord Neuromodulation for the Treatment of Chronic Systolic Heart Failure: The DEFEAT-HF Study. JACC Heart Fail, 2015, S2213-1779.
32. ZANNAD, F., G. M. DE FERRARI, AE. TUINENBURG, D., et al. Chronic vagal stimulation for the treatment of low ejection fraction heart failure: results of the NEural Cardiac TherApy foR Heart Failure (NECTAR-HF) randomized controlled trial. Eur Heart J, 2014, 36, p. 425-433.
33. ABRAHAM, WT., ZILE, MR., WEAVER, FA., et al. Baroreflex Activation Therapy for the Treatment of Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction. JACC Heart Fail, 2015, p. 487-496.
34. SNDERGAARD, L., REDDY, V., KAYE, D., et al. Transcatheter treatment of heart failure with preserved or mildly reduced ejection fraction using a novel interatrial implant to lower left atrial pressure. Eur J Heart Fail, 2014, 16, p. 796-801. 35. MALEK, F., NEUZIL, P., GUSTAFSSON, F., et al. Clinical outcome of transcatheter treatment of heart failure with preserved or mildly reduced ejection fraction using a novel implant. Int J Cardiol, 2015, 187, p. 227-228.
36. COWIE, MR., WOEHRLE, H., WEGSCHEIDER, K., et al. Adaptive ServoVentilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure. N Engl J Med, 2015, 373, p. 1095-1105.

Tab. 1 Framinghamská kritéria pro diagnózu srdečního selhání
Hlavní kritéria Vedlejší kritéria
paroxyzmální noční dušnost, ortopnoe otoky kotníků
zvýšená náplň krčních žil noční kašel
chrůpky námahová dušnost
kardiomegalie hepatomegalie
akutní plicní otok pleurální výpotek
cvalový rytmus, 3. ozva snížení vitální kapacity plic o 1/3
hepatojugulární reflux tachykardie v klidu > 120/min
Pokles hmotnosti o > 4,5 kg/5 dní při terapii je považován za hlavní i vedlejší kritérium.
Definitivní diagnóza je založena na přítomnosti dvou hlavních nebo jednoho hlavního
a dvou vedlejších kritérií

O autorovi| Doc. MUDr. Filip Málek, Ph. D. Nemocnice Na Homolce, Kardiologické oddělení, Ambulance srdečního selhání e-mail: Filip. Malek@homolka.cz

Obr. 1 Algoritmus pro diagnózu srdečního selhání nebo dysfunkce levé komory srdeční
Obr. 2 Přehled metod AMT (autonomic modulation therapy)
Obr. 3 DC Devices koncept (Inter-Atrial Shunt Device – IASDTM)

1)
56256](56400]IU/l)/22,5. Hodnota indexu vyšší než 2 znamená přítomnost IR. Tento index pro zjištění IR lze snadno používat i v běžné klinické praxi. QUICKI je index odvozený od vztahu glykémie a inzulinémie, ale měří opak IR, inzulínovou senzitivitu: QUICKI = 1/log (lačná glykémie) + log (lačná inzulinémie). Hodnota nižší než 0,339 značí inzulínovou rezistenci. Oba indexy, HOMA-IR i QUICKI, spolu velmi dobře korelují.

MARKERY REZIDUÁLNÍHO KARDIOVASKULÁRNÍHO RIZIKA

Z řady epidemiologických studií je známo, že u pacientů v prediabetu a u diabetiků 2. typu se vyskytuje celá řada dalších rizikových faktorů. Například již zmíněná aterogenní dyslipidémie se vyskytuje u těchto nemocných 2krát častěji než u osob bez poruchy glukózového metabolismu, a to u mužů i u žen. Nemocní s DM 2. typu nemají všichni stejné KV riziko. Dosud diferencujeme pouze dva stupně KV rizika podle orgánových změn a počtu rizikových faktorů: vysoké KV riziko (u diabetiků bez orgánového poškození a bez dalších rizikových faktorů) a velmi vysoké KV riziko (u diabetiků s dalšími rizikovými faktory nebo s orgánovými komplikacemi, např. albuminurií). I vysoké KV riziko by se však mělo stratifikovat do dalších podskupin podle dalších rizikových faktorů, event. podle specifických markerů.
V literatuře se objevily dva takové markery: hypertriglyceridemický pas poprvé popsaný Lemieuxem jako marker aterogenní metabolické triády: hyperinzulinémie, hyperapolipoproteinémie B a malé denzní LDL, nebo také jako surogát metabolického syndromu.(5) Hypertriglyceridemický pas je definován jako hladina TG (8805] 2 mmol/l nalačno a současně větší obvod pasu: 90 cm a více u mužů a 85 cm a více u žen. Tento marker pro inzulínovou rezistenci, resp. pro kardiometabolický syndrom je jednoduchý a široce použitelný. Dalším velmi sofistikovaným markerem reziduálního KV rizika je aterogenní index plazmy podle Dobiášové a spol.: AIP = log (TG/HDL-ch), který velmi dobře odráží mechanismus regulace velikosti lipoproteinových částic. Logaritmická transformace poměru TG a HDL-ch vyjadřuje nejen poměr mezi aterogenními a protektivními lipoproteiny, ale především koreluje s velikostí těchto částic a ukazuje na frakční esterifikační rychlost cholesterolu.(6, 7) Tento index je proto velmi komplexní marker KV rizika a lze jej snadno určit pomocí kalkulátoru.(8) V naší nedávné práci jsme se zaměřili na tyto markery reziduálního KV rizika u nemocných v ČR se stabilní ischemickou chorobou srdeční (ICHS) zařazených do evropských studií EUROASPIRE I-IV.(9) Reziduální riziko v širokém slova smyslu je skryto v nedostatečné léčbě kauzálních rizikových faktorů (40 % těchto pacientů nedosahuje cílových hodnot kevního tlaku pod 140/90 mmHg a dalších 40 % nedosahuje koncentrace LDL-ch pod 2,5 mmol/l) i v nedostatečné změně životního stylu (20 % pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdce stále kouří!).(10) Reziduální KV riziko podle Iniciativy R3i, tj. lipidové reziduální riziko, lze vidět v jiných rizikových faktorech nebo biomarkerech KV rizika – např. v inzulínové rezistenci a s ní spojeném kardiometabolickém syndromu, prediabetu a diabetu 2. typu. U nemocných se stabilní ICHS v posledních 16 letech strmě narůstá BMI a výskyt DM 2; je to následek především vysokoenergetické stravy a nedostatečné fyzické aktivity. Položili jsme si otázku, jak se liší pacienti s ICHS a DM od těch bez DM? Mají významně vyšší non-HDL-ch, vyšší výskyt aterogenní dyslipidémie, vyšší AIP i vyšší hypertriglyceridemický pas. Téměř všichni pacienti zařazení do studií EA IV jsou léčeni statiny (93 %), inhibitory ACE nebo sartany (81 %) a betablokátory (87 %) a kyselinou acetylsalicylovou nebo antikoagulancii (95 %). Jak je známo, statiny neovlivňují příliš malé denzní LDL ani koncentraci TG a HDL-ch; non-HDL-ch sice klesal (v EA I byl 4,2, v EA IV 3,2 mmol/l), a to především z důvodu poklesu LDL-ch, ale nedosahoval zdaleka doporučovaných hodnot pod 2,6 mmol/l. Z našich analýz je patrno, že přestože stoupala v průběhu sledování EA I – EA IV indikace léčby statiny, markery reziduálního KV rizika zůstaly v podstatě stejné (Obr. 3). Z toho vyplývá, že je nutné nejen zlepšit primární cíl léčby dyslipidémií u pacientů s velmi vysokým celkovým KV rizikem, tj. dosáhnout cílových hodnot LDL-ch pod 1,8 mmol/l dobře dávkovanou důslednou terapií statiny, ale v druhém kroku se soustředit i na aterogenní dyslipidémii a zaměřit se na reziduální KV riziko dané non-LDL dyslipidémií a komplexně vyjádřené pomocí AIP. Přestože v posledním souboru pacientů EA IV byla polovina diabetiků, kombinovaná terapie hypolipidemiky se vyskytovala u 1-2 % pacientů.( JAK LZE OVLIVNIT REZIDUÁLNÍ KARDIOVASKULÁRNÍ RIZIKO DANÉ INZULÍNOVOU REZISTENCÍ?

V primární prevenci KVO by bylo velmi důležité vyhledávat pacienty s kardiometabolickým syndromem, kteří mají 5krát vyšší riziko, že se stanou diabetiky 2. typu, a 2krát vyšší riziko, že dostanou KV příhodu na podkladě aterosklerózy. Tito pacienti by měli být motivováni k radikální změně svých škodlivých životních návyků, a to především k zanechání kouření, které významně zvyšuje rozvoj DM 2. typu, k redukci hmotnosti, která významně zlepší inzulínovou rezistenci, a omezení konzumace alkoholických nápojů. Důležitá je nízkoenergetická strava středozemního typu (dieta bohatá na zeleninu a ovoce, ryby, celozrnné obiloviny, luštěniny, nenasycené tuky, omezená konzumace červeného masa a tolerance konzumace malého množství alkoholických nápojů). Tato dieta je úspěšná v redukci kardiovaskulárních příhod i v redukci rozvoje DM 2, a to i u osob s vyšší hmotností. Pravidelná pohybová aktivita může snížit riziko KVO a riziko vzniku DM 2 až o 50 %.(11) Dalším krokem je pak léčba základních rizikových faktorů. V léčbě arteriální hypertenze jsou nejvhodnější inhibitory ACE nebo sartany, protože tyto léky dokážou snížit nejen krevní tlak a KV riziko, ale také oddálí riziko rozvoje DM 2. Lékem první volby v léčbě dyslipidémie jsou statiny, které vedou k poklesu LDL-ch, tj. k dosažení primárního cíle léčby dyslipidémie. Kombinovaná hypolipidemická léčba bude východiskem pro potlačení non-LDL-dyslipidémie a vlastního lipidového reziduálního rizika.
V sekundární prevenci KVO je zdravý životní styl také základem snížení reziduálního KV rizika. Bez důsledné farmakologické léčby všech standardních rizikových faktorů nelze redukovat velmi vysoké celkové KV riziko těchto pacientů. Dosažení cílové hodnoty LDL-ch 1,8 mmol/l a nižší, snížení krevního tlaku pod 140/90 mmHg a u kuřáků léčba závislosti na tabáku jsou primárními nejdůležitějšími cíly. V případě, že je pacient také diabetik, je třeba dobře kontrolovat hyperglykémii moderními antidiabetiky, která nezvyšují, nebo dokonce snižují KV riziko (metformin, antidiabetika ovlivňující inkretiny, glifloziny). U pacientů v sekundární prevenci KVO je však třeba pátrat po dalších rizikových faktorech, event. markerech reziduálního vaskulárního rizika: po aterogenní dyslipidémii a dosažení cílových hodnot non-HDL-ch (pod 2,6 mmol/l) nebo apo B (pod 0,8 g/l), po hypertriglyceridemickém pasu a aterogenním indexu plazmy, který by měl dosáhnout hodnot pod 0,24.
Reziduální kardiovaskulární riziko je těsně spjato s inzulínovou rezistencí, s poruchou glukózového metabolismu i s reziduálním mikrovaskulárním rizikem především u pacientů s již rozvinutým DM 2. typu. Péče o tyto pacienty (ať už v primární, nebo sekundární prevenci KVO) by měla být velmi komplexní. Ideální by bylo, kdyby se na této léčbě podílel tým odborníků v preventivní kardiologii, interní medicíně, diabetologii, ale i dietologii, fyzioterapii, odvykání kouření a psychologii. Dobrý partnerský vztah mezi pacienty a odborníky a jejich vzájemná spolupráce mohou dále redukovat celkové i reziduální vaskulární riziko, což povede k dalšímu snížení kardiovaskulární úmrtnosti.
Práce byla podpořena výzkumným grantem UK Praha Lékařské fakulty v Plzni P36 a Institucionálním výzkumem FN Plzeň NS 9647.
Prohlášení: autorka v posledních dvanácti měsících spolupracovala s firmami Servier, Egis, Mylan, Amgen, Richter Gedeon, Boehringer Ingelheim a MSD.

Literatura

1. DE BACQUER, D., DALLONGEVILLE, J., KOTSEVA, K., et al. Residual risk of cardiovascular mortality in patients with coronary heart disease: the EUROASPIRE Risk Categories. Int J Cardiol, 2013, 168, p. 910-914.
2. PERK, J., DE BACKER, G., GOHLKE, H., et al. Task Force Members: European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). Joint ESC Guidelines. Eur Heart J, doi:10.1093/eurheartj/esh092.
3. FRUCHART, JCH., SACKS, FM., HERMANS, MP., et al. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in dyslipidaemic patients. A condenset position paper by the Residual Risk Reduction Initiative (R3i). Diab Vasc Dis Res, 2008, 5, p. 319-335.
4. BARTER, P., GOTTO, AM., PHIL, D., et al. HDL Cholesterol, Very Low Levels of LDL Cholesterol, and Cardiovascular Events. N Engl J Med, 2007, 357, p. 1301-1310. 5. LEMIEUX, A. PASCOT, C., et al. Hypertriglyceridemic waist: a marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in men? Circulation, 2000, 102, p. 179-184.
6. DOBIÁŠOVÁ, M., FROHLICH, J. New atherogenic index of plasma (AIP) represents the ratio of triglycerides and HDL-cholesterol concentrations, correlates with lipoprotein particle size and cholesterol esterification rate: changes after Lipanor treatment (in Czech). Vnitř Lék, 2000, 46, p. 152-156.
7. DOBIASOVÁ, J., et al. The plasma parameter log (TG/HDL-C) as an atherogenic index: correlation with lipoprotein particle size and esterification rate in Apo-Blipoproteindepleted plasma (FERHDL). Clinical Biochemistry, 2001, 34, p. 583-588. 8. AIP CALCULATOR WWW. BIOMED. CAS. CZ/FGU/AIP.
9. NUSSBAUMEROVÁ, B., ROSOLOVÁ, H., MAYER, O., et al. Residual cardiovascular risk in patients with stable coronary heart disease over the past 16 years (Czech part of the EUROASPIRE I-IV surveys). Cor et Vasa, 2014, 56, e98-e104.
10. MAYER, O., JR., BRUTHANS, J., TIMORACKÁ, K., ON BEHALF OF CZECH EUROASPIRE I-IV INVESTIGATORS. The changes in cardiovascular prevention practice between 1995 and 2012 in the Czech Republic. A comparison of EUROASPIRE I, II, III and IV study. Cor et Vasa, 2014, 56, e91-e97.
11. JEON, CY., LOKEN, RP., HU, FB., et al. Physical activity of moderate intensity and risk of type 2 diabetes. A systematic review.
Diabetes Care, 2007, 30, p. 744-752.

e-mail: rosolova@fnplzen.cz

Obr. 1 Tabulky rizika SKÓRE pro českou populaci Zdroj: www. HeartScore.org Kardiovaskulární riziko roste exponenciálně s počtem rizikových faktorů. Pro každodenní praxi je proto výhodné určit toto celkové riziko za použití jednoduchých tabulek rizika SKÓRE, které byly vytvořeny z našich vlastních mortalitních studií pro českou populaci. Podle pohlaví, věku, kouření a hodnot systolického krevního tlaku a celkového cholesterolu (event. u osob s nízkým HDL-ch podle hodnot poměru celkového ch/HDL-ch) odečteme z tabulek absolutní KV riziko, tj. pravděpodobnost vyjádřenou v procentech pro daného jedince, že zemře v následujících deseti letech na KV příhodu. Kategorie celkového KV rizika: nízké * 1 % střední * 1-5 % vysoké (56256](56362] 5-10 % velmi vysoké (56256](56362] 10 % Tab. 1 Rizikové faktory, jejichž přítomnost navyšuje celkové kardiovaskulární riziko určené z tabulek rizika sedavý způsob života, centrální obezita sociálně deprivovaní jedinci nemocní s DM 1. typu bez orgánových komplikací jedinci s nízkým HDL-ch a zvýšenými triglyceridy zvýšený fibrinogen nebo apo B nebo Lp(a) extrémní hodnoty rizikových faktorů (familiární hypercholesterolémie, těžká hypertenze) asymptomatičtí jedinci s preklinickou aterosklerózou (např. aterosklerotický plát v karotidě nebo v obloučku aorty apod.) mírné až těžké chronické onemocnění ledvin (GF * 60 ml/min/1,73 m2) pozitivní rodinná anamnéza předčasného kardiovaskulárního onemocnění DM – diabetes mellitus, HDL-ch – high density lipoprotein cholesterol, apo B -apolipoprotein B, Lp(a) – lipoprotein malé a, GF – glomerulární filtrace

Obr. 2 Reziduální vaskulární riziko u nemocných léčených statiny Upraveno podle CTT Collab Group; Lancet, 2008, 371, p. 117-125 MACE – výskyt velkých kardiovaskulárních příhod v % DM – pacienti s diabetes mellitus non-DM – pacienti bez diabetu kontrola – pacienti neléčení statiny léčba – pacienti léčení statiny Pacienti (diabetici i pacienti bez diabetu) léčení statiny mají významně nižší výskyt velkých kardiovaskulárních příhod ve srovnání s pacienty neléčenými statiny. Nicméně i ve skupinách léčených statiny se vyskytovaly další velké kardiovaskulární příhody: ve 29,6 % u diabetiků a v 19,4 % u nediabetiků. Přetrvávalo cca 70% reziduální kardiovaskulární riziko, vyznačeno svorkou u nediabetiků. Obr. 3 Stratifikace aterogenního indexu plazmy ve studiích EUROASPIRE I-V u mužů a žen se stabilní ischemickou chorobou srdeční (Upraveno podle(9

Ohodnoťte tento článek!