Diagnostika bronchogenního karcinomu

SOUHRN

Cílem autorského kolektivu je podat souhrnnou informaci o současných možnostech diagnostiky bronchogenního karcinomu, který stále dominuje na předních místech ve výskytu zhoubných novotvarů ve světě i v ČR. V úvodu práce je zdůrazněn význam anamnézy a fyzikálního vyšetření. Následně je podán přehled zobrazovacích metod, morfologické diagnostiky a dalších doplňujících vyšetření, která je vhodné provádět v rámci diagnostiky zhoubných nádorů plic. Závěr článku je věnován stanovení klinického stadia bronchogenního karcinomu.

KLÍČOVÁ SLOVA

bronchogenní karcinom ? klinické vyšetření ?
zobrazovací metody ? morfologická diagnóza ? staging

SUMMARY

Hrnciarik, M., Hornychová, H., Jirousek, M., Kocova, E., Nova, M., Ryska, A., Elias, P., Salajka, F. Diagnostics of bronchogenic carcinoma The goal of the team of authors is to give overview information about current possibilities in diagnostics of bronchogenic cancer, which still dominates the rankings of occurrence of malignancies both in the Czech Republic and globally. The introduction of the paper stresses the importance of the patient’s medical history and of physical examination. Following that, an overview is given of imaging methods, morphological diagnostics and other supplementary examinations, which should be performed as a part of diagnosing malignant tumours of the lungs. The last part of the article is devoted to determining the clinical stage of bronchogenic carcinoma..

KEY WORDS

bronchogenic carcinoma ? clinical examination ?
imaging methods ? morphological diagnosis ? staging V celosvětovém měřítku zaujímá bronchogenní karcinom mezi diagnostikovanými onkologickými chorobami druhé místo. V České republice je pak na prvním místě ve výskytu zhoubných nádorů u mužů (celkem 22 % všech zhoubných nádorů) a na třetím místě mezi zhoubnými nádory u žen (8 %). Jeho incidence je nejvyšší mezi 40–70 lety s vrcholem výskytu mezi 55–65 lety věku nemocných. Pouze kolem 10 % pacientů s diagnostikovaným bronchogenním karcinomem přežije pět let od doby stanovení diagnózy. Mezi jednotlivými stadii je tak výrazný rozdíl, že zatímco u pacientů diagnostikovaných ve stadiu I se pětileté relativní přežití pohybuje nad hranicí 50 %, u pacientů diagnostikovaných ve stadiu IV se stejný poměr pohybuje pouze v rozsahu 3–5 %.

ANAMNÉZA A FYZIKÁLNÍ VYŠETŘENÍ

Při podezření na onemocnění karcinomem plic je základem odebrání anamnézy a důkladné fyzikální vyšetření nemocného, spolu s naplánováním dalšího vyšetřovacího procesu s cílem získání histologického/cytologického vzorku. Vzhledem k tomu, že ke stanovení diagnózy je třeba v řadě případů použít metody, které mohou být pro pacienta velmi zatěžující, je třeba si uvědomit, zda je vůbec nemocný schopen následné onkologické léčby a zda má tedy vůbec smysl vyšetřovací proces zahájit.
Anamnesticky se zaměřujeme na zjištění výskytu rizikových faktorů vzniku karcinomu plic. Anamnéza kuřácká, kdy celkové množství vykouřených cigaret lze nejběžněji určit pomocí tzv. balíčkoroků (ty se stanovují podle celkového množství cigaret vykouřených během života a přepočítávají se na výsledný počet let, kdyby dotyčný kouřil přesně 20 cigaret denně, tj. jeden rok jednu krabičku denně nebo dvě krabičky půl roku atd.). Jako „těžký kuřák“ se označuje pacient s anamnézou více než 20 balíčkoroků, kdy se riziko rozvoje plicního karcinomu pohybuje mezi 10–15 %. Riziková hranice se udává mezi 150–200 000 vykouřených cigaret. Důležité je také pátrání po profesionálních a ostatních environmentálních vlivech. Jedním z nejběžnějších profesních rizikových faktorů plicního nádoru je expozice azbestu, dále sem patří expozice radonu, arzenu, chromu, niklu a ionizujícímu záření, neméně závažným anamnestickým údajem je kouření pasivní. Faktorem zvyšujícím riziko vzniku karcinomu plic je rovněž koincidence některých plicních onemocnění, zejména CHOPN a plicních fibróz.
První klinické známky se objevují nejčastěji v pokročilých stadiích onemocnění, bývají velmi nespecifické a mohou imitovat řadu jiných onemocnění (kašel, teplota, bolesti, chrapot…). Klinický obraz doplňují příznaky přímo související s lokalizací plicního tumoru či jeho nitrohrudní (mimohrudní) diseminací. U části pacientů (10–20 %), především u malobuněčných karcinomů, se nádor projeví paraneoplastickými příznaky. Pouze asi 10 % plicních tumorů je diagnostikováno rentgenologicky u asymptomatických nemocných náhodně či při preventivním vyšetření. Mezi nejčastější klinické obtíže řadíme kašel, který se vyskytuje až v 80 % onemocnění. Podezření by měl vzbudit nově vzniklý, déle trvající kašel nereagující na adekvátní léčbu či změna charakteru chronického kuřáckého kašle. Při hodnocení charakteru kašle vždy pátráme po údaji o vykašlávání krve (hemoptýze), které bývá přítomné zhruba u 20 % nemocných. U necelé poloviny nemocných bývají přítomny bolesti. Bolesti na hrudníku vznikají při invazi nádoru do parietální pleury, svalstva, žeber. Intenzívní bolesti horní končetiny a krční sympatické pleteně mohou být popisovány nemocnými s Pancoustovým tumorem (forma periferního karcinomu, který prorůstá z plicního hrotu do retroklavikulárního prostoru a postihuje nervové pleteně). Při výskytu metastáz mohou být přítomny bolesti i mimo oblast hrudníku (bolesti zad, kostí, kloubů…) podle lokalizace založeného metapostižení.
Dušnost, která je přítomna asi u 30 % nemocných, vzniká nejčastěji na podkladě růstu samotného tumoru (endobronchiální růst se vznikem atelektázy, postižení plicního parenchymu) či vznikem objemnějšího hrudního výpotku, kterým je plíce utlačena. Při pátrání po etiologii je důležité rozlišení dušnosti akutní a chronické, kdy se na klinickém obrazu velmi často podílí ostatní přidružená onemocnění (CHOPN, srdeční selhávání, embolie, sekundární anémie). Lokální progrese nádoru v mediastinu může být klinicky vyjádřena chrapotem (při obrně n. laryngeus recurrens) či polykacími obtížemi při nádorové infiltraci a zúžení jícnu tumorem.
Karcinom plic může kdykoliv ve svém průběhu metastazovat, někdy mohou být příznaky způsobené metastázou prvním projevem onemocnění. Nejnápadnější projevy vyvolává metastatické postižení CNS (neurologické či psychické poruchy), skeletu (bolesti, patologické fraktury).
Naopak metastázy v játrech mohou být dlouho klinicky němé, při významnějším postižení se mohou projevit bolestmi v oblasti vpravo pod žeberním obloukem, rozvojem ikteru či jinou hepatobiliární symptomatologií.
Samostatnou kapitolou v klinice karcinomu plic tvoří paraneoplastické syndromy, což je heterogenní soubor endokrinních, kožních, gastroenterologických, neurologických, hematologických příznaků, které sice mají souvislost s nádorovým onemocněním, ale nejsou zapříčiněny přímým lokálním růstem primárního nádoru ani jeho metastáz. Způsobeny jsou produkcí endokrinních působků, tzv. ektopických hormonů, a, jak již bylo řečeno, lze je očekávat asi u 10–20 % nemocných, především u malobuněčných karcinomů.
Fyzikální vyšetření patří mezi základní postupy při vyšetření pacienta. Hodnotíme celkový dojem z nemocného, postupujeme systematicky od hlavy až po konečky prstů. Celkový vzhled nemocného může kolísat od zdraví kypících jedinců až po značně sešlé a vyčerpané nemocné. Důležité je zhodnocení celkové mobility a výživy pacienta. Při vyšetření hlavy a krku provádíme základní neurologické vyšetření (metastázy CNS) s prohlídkou dutiny ústní. K vyloučení syndromu horní duté žíly hodnotíme, zda je přítomen otok obličeje (prosáknutí kolem očí, překrvení až sufuze spojivek, cyanóza), hodnotíme šíři krku s distenzí krčních žil, rovněž si všímáme otoku horních končetin (tzv. Stokesův límec). U pacientů s Pancoastovým tumorem (viz výše) může být přítomna tzv. Hornerova trias (mióza – ptóza – enoftalmus). Při vyšetření hrudníku uplatníme všechny složky fyzikálního vyšetření, pohledem si všímáme vyklenutí hrudní stěny, omezení dýchacích pohybů, pohmatem a poklepem můžeme diagnostikovat objemnější hrudní výpotek, případně atelektázu (zkrácený poklep či vymizelý fremitus pectoralis). Poslechově se můžeme setkat s oslabeným či trubicovým dýcháním nad výpotkem (případně atelektázou) či spastickými a distančními fenomény, mezi něž patří stridor (stridor inspirační při zúžení horních cest dýchacích či paréze hlasivek a stridor exspirační při obstrukci dolních cest dýchacích). Při vyšetření břicha posuzujeme velikost a konzistenci jater, sleziny, ev. přítomnost žilní kresby při syndromu horní duté žíly. Na končetinách sledujeme známky tromboflebitidy, ev. paličkových prstů či kožních změn jako paraneoplastických příznaků při maligním onemocnění (tzv. paraneoplastické dermatózy – hyperpigmentace, erytém, flush, hypertrofická osteoartropatie atd.). Při fyzikálním vyšetření nesmíme opomenout cílené vyšetření periferních lymfatických uzlin (nadklíčkové, krční, axilární).

ZOBRAZOVACÍ METODY

Zobrazovací metody hrají při diagnostice plicního karcinomu zcela zásadní roli. Jejich úloha je nezastupitelná při záchytu tohoto onemocnění, jeho stagingu, ale i při sledování pacientů v průběhu léčby. Pokud nelze stanovit histologicky původ procesu bronchologicky, přistupujeme často k cíleným biopsiím pod dohledem zobrazovacích metod.
Primární metodou je při podezření na plicní postižení prostý skiagram hrudníku (Obr. 1), který je vhodné provádět v zadopřední a bočné projekci. Plicní karcinom se na něm může projevit jako zastínění ve formě solitárního plicního nodulu – solidního či s rozpadem, s hydroaerickým fenoménem, centrální masa, jednostranné zvětšení lymfatických hilárních uzlin, rozšíření mediastina, segmentární či lobární atelektáza, mukoidní impakce, perzistující periferní plicní infiltrát, pleurální výpotek, metastatické postižení skeletu.(1) Při nálezu jakéhokoliv abnormity ve smyslu výše popsaného je indikováno CT vyšetření plic k ozřejmění nálezu s možností bližší specifikace postižení pomocí CT navigované biopsie. CT vyšetření plic se při suspekci na plicní karcinom provádí s intravenózním podáním jodové kontrastní látky. To nám umožní vyjádřit se k sycení přítomné ložiskové léze a zejména k ozřejmení struktur mediastina – spolehlivé odlišení lymfatických uzlin od ostatních mediastinálních struktur. Na provedeném CT se hodnotí samotná plicní léze, její velikost, okraje, denzita, struktura a tvar. Hodnotí se počet ložisek v plicním parenchymu, infiltrace přilehlých struktur, přítomnost signifikantních lymfatických uzlin v plicních hilech, mediastinu a v dalších zobrazených lokalitách – v axile, nadklíčkové oblasti, retrokrurálně, v epigastriu. Na správně provedeném CT plic indikovaném pro suspekci na plicní karcinom by měly být zachyceny nadledviny a jaterní parenchym, kde je možné na postkontrastním vyšetření vyslovit podezření na přítomnost metastáz. Nezbytné je neopomenout zhodnotit zobrazený skelet k vyloučení přítomnosti metastatického procesu. Následuje radiologický staging onemocnění, který vychází z TNM klasifikace.(2) Jak je již výše uvedeno, na CT se v plicním okně, nejlépe na HRCT skenech, provádí hodnocení velikosti léze – podle literárních údajů je nejlepší hodnotit objem léze, případně stanovit velikost ve dvou rozměrech na axiálních vrstvách.(3) Měření velikosti léze vždy probíhá v plicním, nikoliv v mediastinálním okně. Následně se hodnotí struktura léze, zda se jedná o solidní lézi, či o lézi charakteru denzit mléčného skla, nebo mohou být přítomny obě komponenty. Dále hodnotíme přítomnost rozpadů, eventuálně kalcifikací.
Podle literatury se uvádí, že charakter kalcifikací může napovědět pravděpodobnost malignity, resp. benignity léze.(4) Součástí zhodnocení léze je i ohodnocení okrajů. Typické pro plicní karcinom jsou spikulární okraje, velmi často se spikulace táhnou až k přilehlé pleuře. Ani hladké či lobulární okraje nevylučují malignitu procesu. Velice komplikované bývá rozhodnout na základě CT vyšetření, zda karcinom infiltruje přilehlé měkké tkáně. Rozhodnutí o případné infiltraci je významné pro staging onemocnění. Velice komplikované bývá toto rozhodnutí zejména v případě infiltrace hilárního resp.mediastinálního tuku – tento rozdíl mění radiologický staging z T3 na T4. U lymfatických uzlin se na postkonstratním CT vyšetření plic bere jako signifikantní postižení lymfatické uzliny, pokud uzlina v krátké ose přesahuje 10 mm, nicméně zejména pro hodnocení postižení uzlin je CT jen orientační metodou a hlavní slovo má PET/CT, které zhodnotí metabolickou aktivitu uzlin.
Metoda PET/CT trupu je dnes standardní součástí stagingu plicního karcinomu u pacientů, kde zvažujeme radikální terapii (Obr. 2). Spojuje výhodu CT se zobrazením metabolické aktivity tumoru, uzlin a metastatických ložisek. Zpřesňuje jednoznačně staging. V poslední době se rovněž nabízí využití další hybridní modality – PET/MR. Tato metoda převyšuje ostatní modality detailním zobrazením měkkých tkání, nicméně je udávána nižší spolehlivost detekce drobných plicních ložisek.(5) Jednou z alternativ, jak provést morfologickou verifikaci měkkých tkání tumoru, je cílená transtorakální biopsie pod kontrolou CT (Obr. 3), případně UZ, pokud léze přiléhá k hrudní stěně. Provádí se v lokálním znecitlivění. Výhodou odběru vzorku pod CT kontrolou je možnost zobrazení komplikací po provedení výkonu – pnemotorax, alveolární hemoragie. Pokud je pneumotorax klinicky významný, lze jej okamžitě cíleně drénovat.
Z ostatních zobrazovacích metod k doplnění stagingu lze zmínit sonografické vyšetření břicha k vyloučení metastatického postižení břišních orgánů, ve specifických případech lze doplnit CT vyšetření dutiny břišní. Ke stanovení kostních metastáz využíváme scintigrafické vyšetření skeletu. Pokud u pacientů zvažujeme zahájení radikální terapie (operace či radikální radioterapie), preferujeme provedení PET/CT trupu, které nahrazuje standardní CT vyšetření i scintigrafii.
Standardem pro diagnostiku mozkových metastáz je provedení magnetické rezonance mozku, eventuálně v rámci orientačního zhodnocení provádíme CT mozku. U malobuněného karcinomu plic patří provedení CT mozku a scintigrafie skeletu do základního diagnostického schématu. Zobrazovací metody hrají dále důležitou roli i v následných kontrolách a restagingových vyšetřeních.

BRONCHOSKOPIE V DIAGNOSTICE RAKOVINY PLIC

Bronchoskopie patří v současné době mezi zcela základní vyšetřovací metody při stanovení diagnózy rakoviny plic. Nebrání-li jejímu provedení závažné kontraindikace, měla by být provedena u všech nemocných, u nichž existuje podezření na možnost této diagnózy. Bronchoskopické vyšetření má za cíl zodpovědět několik závažných otázek současně. Primárním cílem je potvrzení vysloveného podezření na malignitu vizuálním posouzením endobronchiálního nálezu a cíleným odběrem vzorků na vyšetření. Velmi důležité a pro stanovení plánu dalších možností léčby rozhodující je stanovení rozsahu nádorového postižení s důrazem na lokalizaci proximální hranice těchto změn. Současně broncholog již při diagnostickém výkonu zvažuje případné indikace a možnosti paliativních endobronchiálních výkonů.
Rigidní instrumentárium se v současné době v diagnostice rakoviny plic již nepoužívá. Tuto oblast zcela ovládly flexibilní bronchoskopy, kdy na některých pracovištích se ještě můžeme setkat s klasickými fibrobronchoskopy, nicméně většinou jsou vzhledem k mnohem přesnějšímu a detailnějšímu zobrazení nálezu upřednostňovány videobronchoskopy. K odběru vzorků na vyšetření je k dispozici široká škála různých nástrojů. K histologickému vyšetření je vhodný pouze vzorek získaný pomocí flexibilních klíštěk, obvykle z endobronchiálně rostoucího tumoru. V případě, že nález je ke klíšťkové biopsii nevhodný nebo je periferně umístěný, volíme různé metody získání vzorku k cytologickému vyšetření. Mezi nejčastější patří kartáčková biopsie, kdy materiál k vyšetření uvízne mezi nylonovými štětičkami speciálního kartáčku a je posléze natřen na podložní sklíčko. Bronchiální výplach se používá spíše zřídka, zato bronchoalveolární laváž má i v diagnostice maligních nádorů plic své pevné místo; uplatní se především u periferních, plošně rostoucích nádorů, jako je adenokarcinom s lepidickým růstem (dříve bronchoalveolární karcinom). Použití flexibilní jehly má tu výhodu, že umožňuje odběr materiálu nejen z endobronchiálně umístěných útvarů, ale i z bronchiální stěny nebo vzhledem k mnohem přesnějšímu a detailnějšímu zobrazení nálezu – po proniknutí touto stěnou – i z útvarů naléhajících na bronchiální stěnu zvenčí.
Základní bronchoskopickou metodou je posouzení endobronchiálních poměrů v tzv. bílém světle z vnějšího světelného zdroje osazeného obvykle xenonovou lampou. Broncholog se může setkat se známkami endobronchiálního růstu nádorové tkáně (tzv. přímé známky nádoru) nebo s projevy útlaku zvenčí na stěnu bronchu ve formě vyklenutí stěny nebo rozšíření kariny (nepřímé známky), případně může být nález v bílém světle zcela normální.
Je nutné si však uvědomit, že možnosti klasické bronchoskopie jsou do jisté míry omezené objektivními okolnostmi. Toto omezení se projevuje v několika směrech. Bronchoskopie – tak jako každá endoskopie – je schopna zobrazit pouze poměry uvnitř dýchacích cest, zatímco procesy lokalizované zvenčí zůstávají vizuálnímu posouzení nedostupné. Stejně nedostupné pohledu a cílenému odběru jsou procesy lokalizované v periferii bronchiálního větvení – pro běžný flexibilní bronchoskop o zevním průměru kolem 6 mm bývá v závislosti na habitu vyšetřovaného a tomu odpovídající velikosti jeho průdušek pro vizuální posouzení dostupná oblast ohraničená zhruba sub- či subsubsegmentálními bronchy. Navíc i v této dobře přehledné oblasti může nastat problém se zachycením počátečních stadií nádorového růstu, v bílém světle velmi nenápadných či dokonce vyhlížejících zcela normálně, k nerozeznání od zdravé sliznice. Tato omezení umožňují překonat moderní bronchoskopické techniky.
Zobrazit procesy uložené v bronchiální stěně nebo dokonce zvenčí mimo bronchus umožňuje použití endobronchiálního ultrazvuku (endobronchial ultrasound – EBUS). Při použití lineárního zobrazení je bronchoskop běžného průměru zakončen ultrazvukovou sondou, pomocí které jsou vizualizovány struktury v blízkém okolí dýchacích cest. Největší uplatnění nachází tato metoda při lokalizaci lymfatických uzlin a jejich následné punkci pod přímou kontrolou. Radiální ultrazvuková sonda je umístěna na konci tenkého katétru, který je ve speciální cévce zaváděn pracovním kanálem bronchoskopu dále do periferie, mimo oblast obrazového dosahu bronchoskopu. Nejlépe pod kontrolou rentgenu je sonda zavedena do blízkosti vyšetřovaného periferního útvaru a pomocí ultrazvuku je poté upřesněna její poloha tak, aby směřovala přímo do ložiska, Sonda je následně vytažena a cévkou, která je ponechána na místě, je zaveden nástroj umožňující odběr vzorku na vyšetření. Radiální sonda EBUS je jednou z metod, pomocí kterých se bronchoskopie uplatní i v diagnostice periferních lézí mimo zorné pole bronchoskopu.
Další metodou, která umožňuje cílené odběry z periferie mimo přímou kontrolu zraku, je tzv. navigovaná bronchoskopie. Při ní se využívá možnosti, že při bronchoskopii prováděné u nemocného ležícího na speciální elektromagnetické desce je možné spárovat specifické orientační body při bronchoskopii s jejich lokalizací na dříve provedeném CT snímku. Tím je umožněna přesná navigace příslušné sondy do místa periferního nálezu, odkud se poté cíleně odebere materiál na vyšetření.
Počáteční stadia rakoviny plic umožňuje diagnostikovat autofluorescenční bronchoskopie. Autofluorescence je vlastnost zdravé bronchiální sliznice, která po ozáření světlem určité vlnové délky vyzařuje světlo jiné vlnové délky. S pokračující premaligní a maligní přeměnou sliznice tuto vlastnost ztrácí, takže podle použité metody se tato oblast zobrazuje jako tmavý výpadek aktivity nebo okrsek zbarvující se zcela jinou, arteficiální barvou (Obr. 4). Metoda je vhodná k lokalizaci počátečních stadií, která se dosud neprojevující změnami detekovatelnými v bílém světle, a k upřesnění místa cíleného odběru.
Bronchoskopie je tedy v současné době základní a nepominutelnou metodou umožňující přesnou diagnostiku rakoviny plic.

CHIRURGICKÉ DIAGNOSTICKÉ METODY

Mezi nejčastěji využívané chirurgické diagnostické metody patří mediastinoskopie. Tuto metodu indikujeme k histologické verifikaci patologicky zvětšených mediastinálních lymfatických uzlin v rámci diferenciální diagnostiky uzlinových syndromů nebo při histologické verifikaci tumorů předního mediastina. Dále lze mediastinoskopii využít jako vyšetření k upřesnění N stadia bronchogenního karcinomu.
Další metodou, která je v diagnostice plicních nádorů využívána, je videoasistovaná torakoskopie (VATS). Tato metoda je využívána především k histologické verifikaci procesů na viscerální a parietální pleuře. Ve specifických případech ji lze využít i bioptickému odběru z plicního parenchymu nebo z mediastinálních struktur.

MORFOLOGICKÁ DIAGNOSTIKA BRONCHOGENNÍHO KARCINOMU

V současné době již při zahajování terapie nevystačíme s rozdělováním zhoubných nádorů plic na malobuněčné či nemalobuněčné, během posledních let došlo k výraznému posunu v morfologické klasifikaci bronchogenního karcinomu. Změna terapeutických přístupů ke skupině nemalobuněčných karcinomů (tj. jiná terapie pro dlaždicobuněčné karcinomy než pro adenokarcinomy) si v posledních letech vynutila zásadnější změnu histologické klasifikace ve smyslu zpřesnění kritérií pro diagnostiku jednotlivých subtypů nemalobuněčných karcinomů. Do té doby používaná klasifikace WHO z roku 2004(6) řešila problematiku subklasifikace nemalobuněčných karcinomů pouze u tumorů vyšetřených v resekátu a nebyla dobře aplikovatelná na drobné vzorky z endobiopsie bronchu nebo z jehlové biopsie, natožpak pro cytologický materiál. Tento nedostatek vyřešila v roce 2011 klasifikace IASLC/ATS/ ERS,(7) která oddělila novou klasifikaci pro malé vzorky od klasifikace pro resekáty a zařadila podrobnější klasifikaci adenokarcinomů v resekátech. Nová WHO klasifikace z roku 2015(8) převzala IASLC/ATS/ERS klasifikaci pro malé vzorky a adenokarcinomy a, oproti klasifikaci z roku 2004, upravila i další jednotky.
Snahou nové klasifikace WHO je další zpřesňování subtypizace nádorů plic, která umožňuje lepší predikci prognózy, a to i v souvislosti s indikováním molekulárněgenetických vyšetření pro použití cílené terapie.

KLASIFIKACE NEMALOBUNĚČNÝCH KARCINOMŮ PRO MALÉ VZORKY

(Pozn: problematika malobuněčného karcinomu je společná pro resekáty i malé vzorky a je zmíněna níže u neuroendokrinních karcinomů) Klasifikace pro malé vzorky vyžaduje k zařazení tumorů ve většině případů použití imunohistochemických metodik, protože roztřídění pouze na základě morfologie se pro potřeby odlišení adenokarcinomů od dlaždicobuněčných karcinomů ukázalo jako nedostatečné (zejména nebylo možno spolehlivě odlišit solidně rostoucí méně diferencované adenokarcinomy od dlaždicobuněčných karcinomů).
Provedení imunohistochemie je dobře schůdné z malých vzorků z endobiopsie, transbronchiální biopsie nebo transtorakální jehlové biopsie plíce.
Pokud máme k dispozici pouze cytologický materiál (stěry nebo aspiráty z bronchu, transbronchiální aspirační cytologie apod.), měl by být vedle klasických nátěrů paralelně zasílán také materiál na zhotovení cytobloku, protože prosté cytologické vyšetření je pro imunohistochemii značně limitované.
Nemalobuněčné karcinomy klasifikované z malých vzorků nyní dělíme na následující základní skupiny: dlaždicobuněčný karcinom (jednoznačná dlaždicobuněčná morfologie), nemalobuněčný karcinom spíše dlaždicobuněčný (nejednoznačná morfologie, ale imunohistochemicky pozitivita dlaždicobuněčných markerů, např. p63, p40, CK5/6) (Obr. 5A–C), adenokarcinom (jednoznačná morfologie pro adenokarcinom), nemalobuněčný karcinom spíše adenokarcinom (nejednoznačná morfologie, ale imunohistochemicky pozitivita markerů pro adenokarcinomy, např. TTF1, napsin) (Obr. 5 D–F), nemalobuněčný karcinom blíže nespecifikovatelný (NOS) (nepříznačná morfologie i imunohistochemie). Pokud jsou v rámci vzorku patrny znaky pro jiné subtypy (speciálně řešené v klasifikaci pro resekáty), měly by být v závěru zmíněny. Jsou to zejména duální diferenciace (adeno- i dlaždicová komponenta v jednom tumoru – tj. možný adenoskvamózní karcinom), sarkomatoidní rysy (sarkomatoidní karcinom má výrazně horší prognózu) nebo má část tumoru neuroendokrinní rysy (kombinovaný nemalobuněčný karcinom a neuroendokrinní karcinom má také horší prognózu). Nicméně vždy by měla být specifikována prostá nemalobuněčná komponenta tak, aby klinika nasměrovala k terapii.
Plíce jsou poměrně častým místem metastáz, proto se u adenokarcinomů často provádí také imunohistochemie v diferenciální diagnostice možného metastatického původu nádoru. Tumory s pozitivitou TTF1 a napsinu jsou velmi pravděpodobně primárně plicní. Negativita těchto markerů sice primárně plicní původ jednoznačně nevylučuje, nicméně bývá častější u tumorů jiných primárních lokalit a pacienti by proto měli být stran možnosti metastázy ještě podrobně klinicky vyšetřeni. U dlaždicobuněčného karcinomu bohužel imunohistochemie není přínosná k odlišení primárně plicního tumoru od metastázy (např. z oblasti hlavy a krku nebo z děložního čípku).

KLASIFIKACE Z RESEKÁTŮ

Adenokarcinom

Klasifikace adenokarcinomů se také poměrně výrazně změnila už v roce 2011 klasifikací IASLC/ATS/ERS. Byl zcela zrušen termín bronchioloalveolární karcinom, ve WHO 2004 označoval in situ adenokarcinom, nicméně protože byl tento termín často používán i pro invazívní tumory s nádorovými buňkami vystýlajícími alveoly (se zcela jinou prognózou), bylo od jeho používání zcela upuštěno a byl nahrazen termínem jednoznačněji vystihujícím biologickou povahu léze – adenokarcinom in situ. A jako termín pro charakter růstu s lemováním původních struktur plicního parenchymu bylo zavedeno označení lepidický růst. Protože se ukazuje, že tumory rostoucí převážně in situ s jen drobným ložiskem invaze (do 5 mm) mají prakticky stejně dobrou prognózu jako „čistý“ adenokarcinom in situ, byly ještě vyčleněny ze skupiny invazivních adenokarcinomů a jsou označovány termínem minimálně invazivní adenokarcinom. Adenokarcinom in situ i minimálně invazívní adenokarcinom z definice nesmí přesáhnout velikost 30 mm a k jejich diagnóze je nutné kompletní vyšetření ložiska histologicky (aby bylo možno se vyjádřit k přítomnosti, resp. rozsahu invaze), tj. není možné ji stanovit z jehlové biopsie. Prekancerózní léze pro adenokarcinom je označována termínem atypická adenomatózní hyperplazie, morfologicky je velmi podobná adenokarcinomu in situ, jsou zde ale menší jaderné atypie.
Invazívní adenokarcinomy jsou v současné době rozdělovány podle převažujícího typu růstu. Základní morfologické typy růstu jsou: lepidický (tj. vystýlající alveoly), acinární (tvořící drobné luminální struktury), papilární (papily se stromatem), mikropapilární (papilární struktury bez stromatu) a solidní (pod který je řazen i růst kribriformní) (Obr. 6). Důvodem třídění je rozdílná prognóza jednotlivých subtypů (nejlepší u lepidického, nejhorší u solidního a mikropapilárního) i přítomnost odlišných genetických abnormalit v jednotlivých subtypech. Mutace EGFR je častější u lepidického, acinárního nebo papilárního charakteru růstu, naopak málo častá je u solidně rostoucích tumorů. Z klasifikace byly nově také zcela vyčleněny (jako samostatná varianta) mucinózní karcinomy, které mohou mít zcela odlišný imunohistochemický profil, poměrně často vznikají multicentricky a často mívají mutaci K-ras (mutace EGFR se u nich vyskytuje naprosto raritně). Dalšími vzácnými variantami jsou koloidní, fetální a enterický adenokarcinom.

Dlaždicobuněčný karcinom

Dlaždicobuněčný karcinom zůstal v klasifikaci WHO 2015 relativně beze změn, jen z něho byl nově vyčleněn jako zvláštní jednotka bazaloidní dlaždicobuněčný karcinom vyznačující se vysokou proliferační aktivitou a významně horší prognózou (blízkou malobuněčnému karcinomu) (Obr. 7, 8).
Prekancerózní lézí je dlaždicobuněčná metaplazie bronchiálního epitelu s dysplastickými změnami.

Velkobuněčný karcinom

Tato jednotka v nové klasifikaci WHO 2015 naopak doznala asi nejzásadnější změny. I v předcházející klasifikaci byla diagnózou per exclusionem – tj. tumor s morfologií nezařaditelnou pod adenokarcinom nebo dlaždicobuněčný karcinom. V současné klasifikaci musí být obě tyto jednotky ještě vyloučeny imunohistochemicky. Pokud má tumor nejasnou morfologii, ale imunohistochemický profil svědčící pro adeno- nebo dlaždicovou diferenciaci, měl by být zařazen jako nízce diferencovaný adenokarcinom nebo dlaždicobuněčný karcinom. Toto omezení by mělo oproti předcházející klasifikaci snížit četnost tumorů zařazovaných pod diagnózu velkobuněčného karcinomu asi na desetinu původního počtu (Obr. 9).

Neuroendokrinní tumory

Jednou z oblastí, kde si klasifikace ponechala jednotky ne zcela korespondující se současnými terapeutickými postupy, je oblast neuroendokrinních tumorů. Nadále zůstala dichotomie v používání termínů pro low grade neuroendokrinní léze v plicích a jinde. V plicích jsou používány termíny typický karcinoid a atypický karcinoid pro léze odpovídající v klasifikaci neuroendokrinních tumorů jiných lokalit (zejm. GIT) termínům neuroendokrinní tumor grade 1 a 2. U high grade neuroendokrinních karcinomů klasifikace stále striktně rozlišuje malobuněčný karcinom a velkobuněčný neuroendokrinní karcinom. Jde o jednotky, které jsou si velmi blízké (v malém vzorku často zcela neodlišitelné) (Obr. 10), mají stejně špatnou prognózou (resp. velkobuněčný neuroendokrinní karcinom může být v ojedinělých případech resekabilní, což malobuněčný karcinom prakticky nikdy nebývá) a v současné době i stejnou terapii, mohou se vzájemně kombinovat a jsou popisovány i tzv. intermediate typy s morfologií na pomezí mezi těmito jednotkami.
Pro diagnostiku nadále zůstal rozlišujícím kritériem počet mitóz na 2 mm2, jehož hodnocení v drobném a často zhmožděném materiálu z malého vzorku může být velmi zavádějící. Určení biologické povahy je u low grade neuroendokrinních tumorů spolehlivé pouze z vyšetření celého ložiska.

Další nádorové afekce

Adenoskvamózní karcinom je karcinom s adeno- i dlaždicobuněčnou komponentou (minoritní komponenta by měla tvořit více než 10 % tumoru). Podle nové klasifikace se pro určení komponent používá imunohistochemie, a tak je možné tuto diagnózu stanovit častěji, než tomu bylo doposud. Přestože adenokarcinomová komponenta je v některých případech TTF1 negativní, jsou popsány tumory s mutací EGFR i případy dobré klinické odpovědi na anti-EGFR terapii (Obr. 11).
Sarkomatoidní karcinomy mají sarkomatoidní nádorovou komponentu. Vyznačují se horší prognózou zejména z důvodu časného hematogenního metastazování. Někdy vzhledem k méně obvyklé morfologii může činit diferenciálnědiagnostické obtíže zejména odlišení od mezoteliomu nebo sarkomů. Spadají sem následující jednotky: vřetenobuněčný (spindle cell) a obrovskobuněčný (giant cell) karcinom, pleomorfní karcinom – má diferencovanou (adeno- nebo dlaždicobuněčnou) komponentu a jednu z předcházejících sarkomatoidních komponent (Obr. 12), karcinosarkom, který má diferencovanou (adeno- nebo dlaždicobuněčnou) komponentu a diferencovanou komponentu klasického sarkomu (chondrosarkom, osteosarkom apod.), pulmonální blastom – je tvořen fetálním adenokarcinomem a nízce diferencovanou sarkomatoidní komponentou často s rabdoidními rysy.

Tumory vznikající v bronchiálních slinných žlázkách –

nejčastějšími jsou mukoepidermoidní karcinom a adenoidně cystický karcinom. Mukoepidermoidní karcinom je poměrně častý v dětském věku. Adenoidně cystický karcinom roste často plíživě kolem bronchiálních chrupavek a může být ve stěně bronchu zachycen i poměrně daleko od původního tumoru, pro jeho resekci se proto doporučuje širší lem zdravé tkáně mezi tumorem a resekční linií. Dalším typickým znakem je recidivování po velmi dlouhé době (i po desítkách let).
Poměrně vzácné jsou benigní epiteliální nádorové afekce, z nich jsou hodné zmínky zejména dlaždicobuněčné papilomy. Vyskytují se často v rámci papilomatózy při infekci low risk papilomaviry a jde o dlouholeté pomalu progredující onemocnění často s rozsáhlým postižením plicního parenchymu.
Přechod do karcinomů bývá vzácný a resekční výkony by proto měly být zvažovány obezřetně zejména s ohledem na zachování zbývající ventilační kapacity plicního parenchymu. Poměrně vzácnými afekcemi jsou alveolární adenom a sklerózující pneumocytom (v dřívější klasifikaci používáno „misname“ sklerózující hemangiom). Mezi časté benigní mezenchymální afekce patří hamartom. Hraničně maligní mezenchymální afekce zahrnují epiteloidní hemangioendoteliom, solitární fibrózní tumor a PEComatoidní afekce (lymfangioleiomatóza).
Z dalších lézí se v plicích mohou primárně vyskytovat sarkomy (např. synoviální sarkom nebo intimální sarkomy plicních artérií nebo žil), lymfomy (lymfomatoidní granulomatóza, MALT lymfom), histiocytóza z Langerhansových buněk (někdy považována spíše za reaktivní než nádorovou afekci), vzácně melanom, thymom nebo germinální tumory.

MOLEKULÁRNĚGENETICKÉ VYŠETŘENÍ V DIAGNOSTICE BRONCHOGENNÍHO KARCINOMU

Na základě interdisciplinárního konsenzu je v ČR u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem (mimo spinocelulární) testován histologický materiál na přítomnost somatických mutací genu pro EGFR (epidermal growth factor receptor) PCR metodikami. Zejména se jedná o deleci na exonu 19 a bodovou mutaci L585R na exonu 21. Jejich přítomnost predikuje významně lepší léčebnou odpověď na tyrozinkinázové inhibitory (TKI), v současnosti jsou k dispozici preparáty afatinib, erlotinib a gefitinib. Dalším pozitivním prediktorem je přítomnost specifické translokace EML4/ALK, která je testována screeningovým imunohistochemickým vyšetřením, jež je v případě pozitivního výsledku následované vyšetřením in situ hybridizačním. Pacienti s touto přestavbou genu jsou léčeni nově zavedenými tyrozinkinázovými inhibitory, jako jsou crizotinib či ceritinib. Do budoucna lze očekávat rutinní vyšetřování dalších genových aberací (ROS1, HER2, BRAF…). V rámci molekulárněgenetického vyšetření se hledají i negativní prediktory léčebné odpovědi TKI, v této souvislosti je zmiňována KRAS mutace, amplifikace genu MET, a zejména přítomnost rezistentní mutace EGFR.
Především se jedná o bodovou mutaci T790M v exonu 20. V brzké době lze také očekávat dostupnost TKI 3. generace, které budou účinné i při přítomnosti této mutace. Novinkou v molekulárněgenetickém vyšetření je vyšetřování elementů uvolněných z nádorů do periferního oběhu, tzv. tekutá biopsie. Jedná se jednak o vyšetřování cirkulujících nádorových buněk a jednak o možnost vyšetřovat cirkulující nádorovou DNA, která je z nádorových buněk uvolněna. V současnosti je pozornost nejvíce zaměřena na možnost opakovaných vyšetření cirkulující DNA k časnému záchytu již zmiňovaných rezistentních mutací.
V souvislosti se zavedením imunoterapie nutno zmínit i snahu o hledání optimálního prediktivního markeru pro tento druh léčby. V rámci studií je hodnocena exprese PD-L1, ale doposud není určena jasná metodika vyšetřování tohoto biomarkeru.

OSTATNÍ DIAGNOSTICKÉ METODY

V základním laboratorním vyšetření můžeme prokázat elevaci CRP, leukocytózu (při pneumonii za nádorovou stenózou), elevaci jaterních testů (při metastatickém postižení jater), laboratorní známky hypoproteinémie (při nádorové kachexii) či zvýšené hodnoty alkalické fosfatázy při metastatickém postižení skeletu. V případě zjištění závažné patologie krevního obrazu bychom měli zvážit indikaci sternální punkce či trepanobiopsie. Nádorové markery nejsou v diagnostice bronchogenního karcinomu rutině využívány, spíše jsou indikovány v rámci monitorace efektu léčby, kde se sleduje jejich dynamika. U nemalobuněčných karcinomů plic využíváme stanovení CEA (karcinoembryonální antigen), CYFRA-21, TPA (tkáňový polypeptidový antigen) a SCCA (antigen karcinomu ze skvamózních buněk). U malobuněčných karcinomů je vyšetřována NSE (neuronspecifická enoláza) a proGRP (progastrin-releasing peptid). Pokud u pacientů zvažujeme radikální terapeutické řešení (plicní resekci či radiální radioterapii), je nezbytné provedení funkčního vyšetření plic k posouzení tíže ventilační poruchy a k zhodnocení poklesu transfer faktoru. Podle výsledku zvážíme indikaci spiroergometrického vyšetření. Ve specifických případech doplňujeme vyšetření ventilačně perfúzním scanem či vyšetření arteriálních krevních plynů. Podle věku pacienta a anamnestických dat také zvažujeme kardiologické vyšetření.

STANOVENÍ KLINICKÉHO STADIA BRONCHOGENNÍHO KARCINOMU

V roce 2009 byla oficiálně zveřejněna 7. revize TNM klasifikace k určení klinického stadia tumoru (Tab.).(2) TNM klasifikace je určována na základě zobrazovacích vyšetření (cTNM), dnes zejména využití kombinace PET/CT a EBUS (event. EUS) s možností cytologické verifikace metastatického postižení suspektních lymfatických uzlin. Neméně důležitá je ale i TNM klasifikace patologem z operačního resekátu (pTNM). Pro adekvátní pooperační staging je důležité histologické vyšetření vzorků z hilové nebo mediastinální lymfadenektomie, které má standardně zahrnovat šest a více mízních uzlin (skupin uzlin). Tři z těchto uzlin (skupin uzlin) by měly být uzliny mediastinální, včetně uzlin subkarinálních, a tři z uzlin uvedených v kategorii N1. Do patologického nálezu také patří zhodnocení resekčních okrajů k posouzení radikality operačního výkonu (R-klasifikace).
U malobuněčným karcinomů stále přetrvává dělení do dvou prognostických skupin, tedy na limitované a extenzívní onemocnění. V blízké budoucnosti lze očekávat revizi TNM klasifikace, jejíž snahou bude další zlepšení stratifikace prognózy pacientů v jednotlivých stadiích. Literatura

1. DAHNERT, W. Radiology Review Manual. 6th ed, Lippincott Williams Wilkins, 2013. 2. SOBIN, LH., GOSPODAROWICZ, MK., WITTEKIND, CH. TNM klasifikace zhoubných novotvarů. 7. vyd. česká verze, Wiley-Blackwell, 2011.
3. DHARA, AK., MUKHOPADHY AY, S., DUTTA, A., et al. A combination of shape and texture features for classification of pulmonary nodules in lung CT images. J Digit Imaging, publised online January 2016.
4. KHAN, AN., AL-JAHDALI, H., ALLEN, CM., et al. The calcified lung nodule: What does it mean? Ann Thorac Med, 2010, 5, p. 67–79.
5. SPICK C, HERRMAN K, CZERIN J. 18F-FDG PET/CT and PET/MR perform equally well in cancer patients: Evidence from studies in more than 2300 patients. J of Nuc Med, published online January 2016.
6. TRAVIS, WD., BRAMBILLA, E., MÜLLER-HERMELINK, HK., HARRIS, CC.
Pathology end genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon : IARC, 2004, 344 s.
7. TRAVIS, WD., BRAMBILLA, E., NOGUCHI, M., et al. International association for the study of lung cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol, 2011, 6, p. 244–285.
8. TRAVIS, WD., BRAMBILLA, E., BURKE, AP., MARX, A., NICHOLSON, AG. WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon : IARC, 2015, 412 p. e-mail: michal.hrnciarik@fnhk.cz

Tab. TNM klasifikace bronchogenního karcinomu – 7. revize 2009
T – Primární nádor

TX primární nádor nelze hodnotit
T0 bez známek primárního nádoru
Tis karcinom mucosae in situ: intraepiteliální nebo invaze do lamina propria
nádor 3 cm nebo méně v největším rozměru, obklopený plící nebo
T1 viscerální pleurou, bez bronchoskopických známek postižení
proximálněji od lobárního bronchu (tj. ne v hlavním bronchu)
T1a nádor do 2 cm v největším rozměru
T1b nádor 2 cm a větší, ne však více než 3 cm v největším rozměru
nádor větší než 3 cm, ne však více než 7 cm, nebo nádor s některou
z následujících charakteristik:
T2 • • postihuje šíří se na viscerální hlavní bronchus, pleuru 2 cm a distálněji od kariny
• je spojen s atelektázou nebo obstruktivní pneumonitidou,
která se šíří k oblasti hilu, ale nepostihuje celou plíci
T2a nádor větší než 3 cm, ne však více než 5 cm v největším rozměru
T2b nádor větší než 5 cm, ne však více než 7 cm v největším rozměru
nádor větší než 7 cm nebo přímo postihující některou z následujících
struktur: hrudní stěnu (včetně nádorů sulcus superior),
bránici, n. phrenicus, mediastinální pleuru, parietální perikard;
T3 nebo nádor v hlavním bronchu ve vzdálenosti do 2 cm
od kariny, avšak bez postižení kariny; nebo přidružená atelektáza
či obstrukční pneumonitida celé plíce nebo samostatný
nádorový uzel (uzly) v témže laloku jako primární nádor
nádor jakékoliv velikosti, který postihuje některou z následujících
struktur: mediastinum, srdce, velké cévy, trachea,
T4a n. laryngeus recurrens, jícen, tělo obratle, karinu; samostatný
nádorový uzel (uzly) v jiném stejnostranném laloku než primární
nádor

N – Regionální mízní uzliny
Regionální mízní uzliny: uzliny nitrohrudní (mediastinální, hilové, lalokové, mezilalokové,
segmentální a subsegmentální), uzliny skalenické a supraklavikulární.

NX regionální mízní uzliny nelze zhodnotit
N0 regionální mízní uzliny bez metastáz
metastázy ve stejnostranných peribronchiálních a/nebo
N1 stejnostranných hilových uzlinách a uzlinách intrapulmonálních,
včetně postižení přímým šířením
N2 metastázy subkarinálních ve stejnostranných mízních uzlinách mediastinálních (uzlině) a/nebo
metastázy v druhostranných mediastinálních, druhostranných
N3 hilových, stejnostranných či druhostranných skalenických
nebo supraklavikulárních mízních uzlinách (uzlině)

M – vzdálené metastázy

MX vzdálené metastázy nelze hodnotit
M0 nejsou vzdálené metastázy
vzdálené metastázy – samostatný nádorový uzel
M1a (uzly) v druhostranném laloku; nádor s pleurálními uzly
nebo maligním pleurálním či perikardiálním výpotkem
M1b vzdálené metastázy

Rozdělení do stadií

stadium 0 Tis N0 M0
stadium IA T1a, T1b N0 M0
stadium IB T2a N0 M0
T2b N0 M0
stadium IIA T1a, T1b N1 M0
T2a N1 M0
stadium IIB T2b T3 N0 N1 M0 M0
T1a–T2b N2 M0
stadium IIIA T3 N1, N2 M0
T4 N0, N1 M0
stadium IIIB T4 jakékoliv N2 M0 T N3 M0
stadium IV jakékoliv T jakékoliv N M1
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

O autorovi| 1MUDr. Michal Hrnčiarik, 2MUDr. Helena Hornychová, Ph. D., 1MUDr. Michal Jiroušek, 3MUDr. Eva Kočová, 2MUDr. Markéta Nová, 2prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph. D., 3prof. MUDr. Pavel Eliáš, CSc., 1doc. MUDr. František Salajka, CSc. 1Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Plicní klinika 2Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové,Fingerlandův ústav patologie 3Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Radiologická klinika

Obr. 1 Prostý skiagram hrudníku. Pacient s NSCLC l. sin., kompletní zastření celého hemitoraxu při levostranném fluidotoraxu, typický obraz přetlačení mediastina doprava.
Obr. 2 PET/CT trupu s nálezem rozsáhlého pneumomediastinálního tumoru
Obr. 3 Cílená transtorakální biopsie ložiska pravé plíce
Obr. 4 Znázornění maligních změn pomocí autofluorescence
Obr. 5 Imunohistochemická diagnostika z malých vzorků. A–C Nemalobuněčný karcinom, spíše dlaždicobuněčný karcinom. A – hematoxylineozin, zvětš. 200x; B – p63, zvětš. 200x; C –TTF1, zvětš. 200x; D–F nemalobuněčný karcinom, spíše adenokarcinom. D – hematoxylin-eozin, zvětš. 200x; E – p40, zvětš. 200x; F – TTF1, zvětš. 200x
Obr. 8 Bazaloidní dlaždicobuněčný karcinom. A – hematoxylin-eozin, zvětš. 200x; B – p63, zvětš. 200x; C – proliferační aktivita – Ki67, zvětš. 200x
Obr. 9 Velkobuněčný karcinom, null phenotype. A – hematoxylin-eozin, zvětš. 200x; B – p63, zvětš. 100x; C – TTF1, zvětš 100x
Obr. 7 Dlaždicobuněčný karcinom hematoxylin-eozin, zvětš. 100x
Obr. 11 Adenoskvamózní karcinom hematoxylin-eozin, zvětš. 200x
Obr. 10 High grade neuroendokrinní karcinom v endobiopsii – vzhledem ke zhmoždění nelze odlišit, zda jde o malobuněčný, nebo velkobuněčný neuroendokrinní karcinom. A – hematoxylin-eozin, zvětš. 200x; B – CK, zvětš. 200x; C – synaptofyzin, zvětš 200x.
Obr. 12 Sarkomatoidní karcinom. A – vřetenobuněčná komponenta pleomorfního karcinomu, hematoxylin-eozin, zvětš. 200x; B – obrovskobuněčná komponenta pleomorfního karcinomu, hematoxylin-eozin, zvětš. 200x.

Ohodnoťte tento článek!