Diagnostika kolorektálního karcinomu

Kolorektální karcinom je druhým nejčastějším maligním onemocněním ve vyspělých zemích. Vzhledem k relativně dlouhému času kancerogeneze kolorektálního karcinomu je zcela zásadní detekce premaligních lézí cestou screeningového programu. Základními nástroji sekundární prevence jsou test na okultní krvácení a kolonoskopie. Nové technické možnosti zobrazení sliznice in vivo nám pomáhají snížit riziko přehlédnutí kolorektální neoplazie, nicméně zcela zásadní je v tomto ohledu především stupeň střevní přípravy a doba extrakce přístroje. Před zahájením adekvátní terapie kolorektálního karcinomu je nezbytné nemocné dovyšetřit pomocí zobrazovacích metod a stanovit staging podle sedmé TNM klasifikace.

Summary

Zavoral, M., Veprekova, G., Suchanek, S. Colorectal carcinoma diagnosticsColorectal carcinoma is the 2nd most common malignancy in the developed world. Due to the long time span of its carcinogenesis, detection of pre-malignant lesions by the means of a screening programme is absolutely essential. The basic tools of secondary prevention are tests for faecal occult blood and colonoscopy. The new technological possibilities of displaying the mucous membrane in vivo can help lower the risk of overlooking a colorectal neoplasm, key factors here are the level of colonic preparation and the time of extraction of the device. Before commencing the adequate colorectal carcinoma therapy, it is necessary to further examine the patient using various scanning methods and to determine the stage according to the 7th TNM classification.

Česká republika (ČR) se nachází na páté, resp. třetí příčce ve světové incidenci a mortalitě kolorektálního karcinomu. Mezi evropskými zeměmi zaujímá v obou těchto epidemiologických ukazatelích třetí místo hned za Slovenskem a Maďarskem.(1) V roce 2008 byl v ČR karcinom kolorekta diagnostikován u 8106 osob a 4242 jich na toto zhoubné onemocnění zemřelo. Jedinými efektivními nástroji, kterými lze v současné době nepříznivé epidemiologické statistiky snížit, jsou prevence a včasná diagnostika. Primární prevencí rozumíme předcházení vzniku onemocnění eliminací nepříznivých vlivů zevního prostředí, jakými jsou kouření, obezita, malá fyzická aktivita a nevhodná skladba potravy. Sekundární prevence zahrnuje dvě pracovní metody: screening (depistáž), tj. časnou diagnostiku choroby u bezpříznakových jedinců, a dispenzarizaci (follow-up, surveillance), tj. dlouhodobé sledování vysokorizikových skupin.

Screening kolorektálního karcinomu

Proces karcinogeneze v tlustém střevě probíhá velmi pomalu. V dlouhém desetiletém intervalu lze zasáhnout, adenomový polyp endoskopicky odstranit, a předejít tak vzniku karcinomu, nebo diagnostikovat kolorektální karcinom (KRK) v časném, snáze léčitelném stadiu. Populační screening KRK byl v České republice zahájen v červenci 2000. Iniciálním diagnostickým nástrojem byl tehdy guajakový test na okultní krvácení do stolice (gTOKS). Počátkem roku 2009 došlo k zásadní úpravě programu zavedením primární screeningové kolonoskopie a imunochemických TOKS (FIT, fecal immuno-chemical test). Screening KRK je i nadále určen pro asymptomatické jedince, kterým je ve věku od 50 do 54 let nabídnut FIT/gTOKS v jednoročním intervalu. V případě pozitivity tohoto testu je indikována screeningová kolonoskopie. Od 55 let věku byla zavedena možnost výběru mezi opakováním FIT/gTOKS ve dvouletém intervalu, nebo provedením primární screeningové kolonoskopie, která může být v odstupu deseti let zopakována.

Shodný design screeningu KRK je zaveden i v dalších evropských zemích (Slovensko, Německo, Rakousko, Řecko a Kypr).(2) Prostřednictvím on-line screeningové databáze jsou od roku 2006 monitorována a zpracovávána vysoce kvalitní individuální data. V období 2006–2011 bylo provedeno 67 813 (primárně) screeningových kolonoskopií. Během sledovaného období bylo diagnostikováno 21 168 adenomových polypů (31,2 %) a 2993 karcinomů (4,4 %). U 48 % pacientů s adenomy byl zjištěn pokročilý adenom, charakterizovaný velikostí více než 10 mm (v 74 %), s vilózní strukturou (20,6 %) či těžkou dysplazií (12,8 %). Pokročilý karcinom byl diagnostikován u 21 % pacientů s KRK. V rámci screeningového programu jsou velmi důsledně monitorovány komplikace vyšetření, zejména perforace a závažné krvácení. Zaznamenané hodnoty jsou ve s recentně publikovanými daty. Perforace střeva byla popisována u 0,08 % kolonoskopií (0,03 % při diagnostickém výkonu a 0,13 % při polypektomii) a u 0,89 % kolonoskopií došlo ke krvácení ve vazbě na polypektomii.

Klinický obraz

Mezi nejčastější příznaky KRK patří bolest břicha, kterou udává 44 % nemocných, dále změna defekačního stereotypu (43 %), zjevné krvácení do gastrointestinálního traktu (40 %), celková slabost (20 %) a váhový úbytek (6 %).(3) U 15 % nemocných se KRK projeví až některou z akutních komplikací (perforace, masivní enteroragie, ileus). Kolorektální karcinom je jen v 6 % vysvětlující příčinou generalizace nejasného origa. Vzácně mohou být pacienti s KRK vedeni pod diagnózou febrilií nejasné etiologie nebo divertikulitidy. Pátrání po příčině asymptomatické mikrocytární anémie vede k diagnostice až 11 % všech KRK. Vyšetřování nemocných s KRK by mělo být zahájeno odebráním anamnézy včetně rodinné se zaměřením na KRK a další nádory, fyzikálním vyšetřením včetně vyšetření per rectum a odběrem základní laboratoře (krevní obraz, biochemie). Karcioembryonální antigen (CEA) není vhodným nástrojem pro screening KRK, ale jeho stanovení v době diagnózy, před zahájením léčby, je přínosné pro monitoraci efektu terapie. Dalším neinvazívním nástrojem k dispenzarizaci nemocných s KRK se zdá být detekce cirkulující volné nádorové DNA v periferní krvi, která je však zatím využívána pouze v rámci studií.(4)

Diagnostické metody

Kolonoskopie

Kolonoskopie je pro svou vysokou senzitivitu a možnost odběru biopsie i terapeutického výkonu zlatým standardem v diagnostice kolorektální neoplazie. Recentní studie však naznačují, že až 26 % všech adenomových polypů a 2 % pokročilých adenomů je při primární kolonoskopii přehlédnuto.(5). Tato nepříznivá data lze částečně ovlivnit optimalizací kolonoskopické techniky a střevní přípravy nemocných. Až 25 % pacientů, kteří podstoupí kolonoskopii, má neadekvátně připravené tlusté střevo.(6) Špatná střevní příprava výrazně zvyšuje riziko přehlédnutí kolorektální neoplazie, nutnosti opakování výkonu či časnější kolonoskopické kontroly. Obecně lze doporučit rozdělení projímadla do dvou dávek a načasování jejího užití tak, aby druhá dávka byla dopita nejdříve 8 hodin a nejpozději 3–4 hodiny před začátkem vyšetření.(7, 8, 9) Screeningovou kolonoskopii se špatnou či velmi špatnou střevní přípravou nelze považovat za konkluzívní.(10) Během vlastního výkonu je nezbytné pečlivě oplachovat hlen a nečistoty na povrchu sliznice, odsávat jezírka tekutiny a využít i polohování nemocných k přesunutí tekutiny do aktuálně neprohlížené části tračníku.

Kvalita kolonoskopie

Za hlavní indikátor kvality kolonoskopie je považován tzv. Adenoma Detection Rate (ADR), jenž vyjadřuje podíl pacientů, u kterých byl diagnostikován adenomový polyp a měl by dosahovat minimálně 25 % u mužů a 15 % u kolonoskopovaných žen. Důležitým parametrem, který ovlivní ADR, je doba vytahování přístroje, která by neměla být kratší než 6–10 minut s pečlivou inspekcí celé cirkumference a snahou nahlédnout za slizniční řasy. Dalšími sledovanými parametry jsou procento kompletních kolonoskopií (dosažení céka) a kompletnost polypektomií.

Nové metody zobrazení sliznice in vivo Rozlišení adenomů od časných karcinomů je s jistou limitací možné na základě minimálních změn barvy a reliéfu sliznice a podle abnormalit v průběhu povrchových cév (pit pattern), které nepřímo odráží morfologii krypt.(11, 12) Moderní endoskopické metody, jako jsou širokoúhlá endoskopie s vysokým rozlišením (high-resolution endoscopy) a chromoendoskopie, poskytují možnost zvýraznění výše uvedených změn. Při klasické chromodiagnostice jsou barviva (metylenová modř, krystal violeť, indigo karmín) přímo aplikována na střevní sliznici. Virtuální chromoendoskopie, jako např. Narrow Band Imaging (NBI), využívá světelných filtrů (Obr. 1, 2), zatímco u I-scan a Fujinon Intelligent Color Enhancement (FICE) je výsledný obraz získán na základě počítačového zpracování. U vysoce rizikových jedinců je k přehlédnutí rozsáhlého úseku střeva využívána autofluorescence (AFI), která však podle dostupných studií signifikantně nezvýší diagnostickou výtěžnost screeningové kolonoskopie.(13)

Obr. 1 Tubulovilózní adenom rekta, bílé světlo

Obr. 2 Tubulovilózní adenom rekta, Narrow Band Imaging (NBI)

Mikroendoskopické techniky umožňují posoudit kromě atypií strukturálních navíc i buněčné a jaderné abnormality a provést tak ještě přesnější diagnostiku již detekovaných lézí. Endocytoskopie je metoda kontaktní mikroskopie, při které přikládáme na slizniční povrch obarvený 1% metylénovou modří mikroskopickou sondu. Konfokální laserová endomikroskopie (CLE, Confocal Laser Endomicroscopy) umožní až 1000násobné zvětšení suspektní léze a zobrazení živých tkáňových vzorků o šíři 7 µm při stranovém rozlišení 0,7 µm. Po intravenózním podání fluoresceinu, ev. jeho kombinaci s lokálním acriflavinem, bylo dosaženo 97,8% přesnosti v histologické diagnostice, včetně velmi spolehlivého rozlišení mezi dysplazií nízkého a vyššího stupně.(14) Přes slibné výsledky obou mikroendoskopických metod je jejich praktické využití v diagnostice kolorektální neoplazie, na rozdíl od např. Barrettova jícnu, sporné.

Většina polypů přehlédnutých při prvotní kolonoskopii se pravděpodobně nachází na odvrácené straně řasy.(15) V tomto směru se zdá být slibné využití „retroskopu“, přídatného tenkého endoskopu zavedeshodě ného pracovním kanálem přístroje. Jeho hlavní nevýhodou však zůstává nutnost výměny za bioptické kleště či kličku při nálezu patologie. Benefit používání průhledného nástavce na endoskop, tzv. capu, nebyl jednoznačně prokázán.(16) Výše uvedené metody snižuji riziko přehlédnutých lézí, díky cíleným biopsiím redukují množství odebraných vzorků a vedou ke zvýšení počtu endoskopicky odstraněných adenomů i časných karcinomů.(16)

Kapslová kolonoskopie

Miniinvazívní variantou kolonoskopie je vyšetření tlustého střeva kolonickou kapslí, která podle recentních studií má 84–89% senzitivitu pro detekci polypů ? 6 mm a 88% senzitivitu pro detekci polypů ? 10 mm při 95% specificitě.(17) Při pozitivním nálezu je však nezbytné doplnění kolonoskopie k histologické verifikaci a event. endoskopické intervenci.

Virtuální kolonoskopie

Neinvazívní alternativou kolonoskopie je CT kolonografie s nízkou senzitivitou pro detekci plochých lézí a polypů ? 5 mm (65 %), které se v praxi užívá především k dovyšetření střeva po inkompletní kolonoskopii.

Staging

Cílem stagingu je určit míru lokálního šíření tumoru, míru postižení lymfatických uzlin a verifikovat event. přítomnost vzdálených metastáz. V současné době je aktuální sedmé vydání TNM klasifikace. Doporučený vyšetřovací algoritmus u KRK shrnuje Obr. 3. Základním nástrojem stagingu je provedení CT břicha, malé pánve a podle doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN)(18) i CT hrudníku s podáním perorální i intravenózní kontrastní látky, pokud není kontraindikována. Jatern
í metastázy KRK (JMKRK) jsou nejlépe vizualizovány během portální fáze, kdy mají vzhled hypovaskulární léze. CT snímky za 4–5 min po aplikaci kontrastní látky jsou důležité k odlišení JMKRK od hemangiomů, se v této fázi významně nabarvují. CT volumometrie je zásadně důležitá při plánování resekčních výkonů. Dostatečný zbytkový objem jater činí ? 20 % u zdravých a ? 40 % u cirhotických jater.

Obr. 3 Doporučený postup pro staging kolorektálního karcinomu(18)

Ultrazvukové vyšetření s využitím kontrastních látek (CEUS, Contrast Enhanced Ultrasonography) využívá nitrožilní aplikace speciálních směsí mikrobublin, které se nacházejí přísně intravaskulárně a zlepšují posouzení mikrovaskularizace sledovaných struktur. CEUS je indikováno k určení přítomnosti, počtu a velikosti jaterních metastáz. Jeho předností je absence ionizujícího záření, možnost provedení vyšetření i u pacientů s alergií na jód a vzhledem k exkreci kontrastní látky difúzí přes alveolokapilární membránu v plicích i u jedinců s renální insuficiencí. V rámci následné dispenzarizace je využíván ke stanovení viability ložisek po použití lokálních ablačních technik a u hypervaskularizovaných ložisek k verifikaci biologické léčby.

Celotělová pozitronová emisní tomografie (PET) či její kombinace s CT nejsou rutinně indikovány. Provádí se pouze u potenciálně chirurgicky kurabilního generalizovaného KRK a dále individuálně v rámci dispenzarizace. PET spočívá ve vychytávání intravenózně podaného radiofarmaka (nejčastěji fluorodeoxyglukózy) ve tkáních podle stupně jejich metabolické aktivity. Průvodní anihilační záření je následně detekováno specializovanou PET kamerou. Vzhledem ke zvýšené metabolické aktivitě většiny nádorových buněk lze po nasnímání vytvořit mapu hypermetabolických ložisek na pozadí fyziologického metabolismu zdravé tkáně. Nevýhodou samotného PET je velmi malé prostorové rozlišení a obtížná detekce malých ložisek, u PET/CT pak značná radiační zátěž, délka vyšetření a většinou horší dostupnost metody. Lokální staging neoplazií colon, zejména pokud uvažujeme o endoskopickém řešení, můžeme určit pomocí endosonografické minisondy s vyšetřovací frekvencí 20–30 MHz zaváděné pracovním kanálem kolonoskopu.

U nemocných s karcinomem rekta (Obr. 4) je ke stanovení stagingu nezbytné endosonografické vyšetření rekta (u časných stadií cT –cT2) nebo zobrazení malé pánve magnetickou rezonancí. MRI je indikována u všech stadií karcinomu rekta včetně časných a dále k diagnostice jaterních metastáz KRK u nemocných s alergií na jodové kontrastní látky a pro detekci malých ložisek. K diagnostice JMKRK u MRI se rutinně využívá kontrastní látka gadolinium, zvyšující senzitivitu a specificitu vyšetření. V současné době je k dispozici také kontrastní látka s afinitou k jaterní buňce. V odložené, tzv. hepatospecifické fázi dochází k přestupu kontrastní látky z extracelulárního prostoru přímo do hepatocytu. Tím lze odlišit léze hepatocytárního původu od lézí neobsahujících funkční hepatocyty.

Obr. 4 Cirkulární adenokarcinom rekta

Při podezření na metastatické onemocnění se již standardně vyšetřuje primární nádor (ev. metastáza) na přítomnost mutace genu K-ras (kodon 12 a 13 v exonu 2), která predikuje špatnou odpověď na biologickou terapii cetuximabem a panitumumabem.(19, 20) Mutace Braf je dalším markerem rezistence k anti-EGFR terapii.(21, 22, 23) Podle recentních studií přítomnost mutace Braf V600E určuje rezistenci k anti-EGFR terapii použité ve druhé či v dalších liniích, nicméně nemocní s mutací Braf V600E mohou profitovat z kombinace anti-EGFR s FOLFOX či FOLFIRI, pokud je podána již v první léčebné linii.(24) Americká společnost klinické onkologie tedy doporučuje v době diagnózy metastatického kolorektálního karcinomu u K-ras wild-type tumorů provést vyšetření i Braf genu.

Závěr

I přes intenzívní vývoj nových screeningových metod zůstává stále zlatým standardem kvalitně a bezpečně provedená kolonoskopie, včetně terapeutických výkonů. V případě nálezu kolorektálního karcinomu je zcela zásadní provedení stagingu podle aktuálních doporučení, což umožňuje stanovení vhodného léčebného algoritmu tohoto zhoubného onemocnění.


O autorovi: Prof. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph. D., MUDr. Gabriela Vepřeková, MUDr. Štěpán Suchánek
Interní klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Ústřední vojenské nemocnice – Vojenské fakultní nemocnice Praha

e-mail: miroslav.zavoral@uvn.cz

Ohodnoťte tento článek!