Diagnóza mnohočetného myelomu

1 Doc. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., 1 MUDr. Miroslav Tomíška, CSc., 2 MUDr. Eva Králová,

1 MUDr. Roman Hájek, CSc., 1 MUDr. Zdeněk Kořístek, 1 prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.

1Interní hematoonkologická klinika, 2Oddělení klinické biochemie, FN Brno Bohunice

Monoklonální imunoglobulin je v moči a v séru přítomen nejčastěji u monoklonální gamapatie nejasného významu, dříve nazývané benigní monoklonální gamapatie. Nejčastější maligní chorobou, při níž je přítomen monoklonální imunoglobulin, je mnohočetný myelom. Jsou však i další, méně časté nozologické jednotky, při nichž je v séru také přítomen monoklonální imunoglobulin. Problémům správné diagnostiky je věnován následující přehled.

Klíčová slova:

monoklonální imunoglobulin mnohočetný myelom

1. Úvod

Monoklonální gamapatie je termín popisující přítomnost monoklonálního imunoglobulinu v séru, který neříká nic o podstatě tohoto jevu. Zahrnuje maligní i benigní nozologické jednotky (75, 76, 77, 78).

Mezi nozologickými jednotkami, které způsobují přítomnost monoklonálního imunoglobulinu v séru či v moči, je nejčastější monoklonální gamapatie nejasného významu (Monoclonal Gammopathy of Unknown Significance – MGUS), synonymem je benigní monoklonální gamapatie anebo též esenciální monoklonální gamapatie. Její incidence vzrůstá s věkem a u osmdesátníků dosahuje 4 až 5 % (47, 50). Toto zde uvádíme pro zdůraznění faktu, že ne každý pacient s monoklonální gamapatií má mnohočetný myelom. Asymptomatické gamapatie jsou často diagnostikovány zcela náhodně, obvykle při objasňování vysoké sedimentace erytrocytů, kolem 100/hod., zatímco pacienty s mnohočetným myelomem k lékaři přivedou příznaky nemoci. Poměrné zastoupení jednotlivých gamapatií dle údajů z Mayo Clinic (USA) udává Tab. 1. V tabulce je nápadně vysoká incidence primární AL-amyloidózy (amyloidosis light chain, neboli amyloidózy z lehkých řetězců). Na našem pracovišti jsme se setkali s velmi malým počtem případů primární AL-amyloidózy ve srovnání s četností pacientů s mnohočetným myelomem.

Lékaři si proto po zjištění přítomnosti monoklonálního gamaglobulinu kladou otázku: či nemá tento pacient mnohočetný myelom?“ Pokud je tato diagnóza vyloučena, objeví se další otázka: Co je příčinou monoklonální gamapatie?“ Následující text má za cíl upozornit na úskalí stanovení diagnózy mnohočetného myelomu a dalších gamapatií. V praxi se totiž stále velmi často setkáváme s dlouhou prodlevou mezi prvními příznaky mnohočetného myelomu, s nimiž nemocný k lékaři přišel, a datem stanovení diagnózy. Tento interval činí u některých pacientů 6 měsíců i více.

Klasický obraz mnohočetného myelomu je všem známý, pacient si stěžuje na chronickou bolest v zádech, celkovou slabost a příznaky anémie. Laboratorní vyšetření odhalí vysokou sedimentaci, přítomnost monoklonální gamapatie, anémii a případně poškození ledvin. Na snímcích osového skeletu a bolestivých kostí jsou patrné osteolytické destrukce a případně osteoporóza. Stanovení diagnózy nečiní v těchto případech problémy. Při diagnostických rozpacích je vhodné vždy konfrontovat výsledky vyšetření s kritérii pro stanovení diagnózy a jejího klinického stadia dle Durieho a Salmona. Algoritmus nutných vyšetření a kritéria Durieho a Salmona uvádí Tab. 2 a 3. Tato jsou nejvíce používaná ze všech publikovaných kritérií. Patofyziologii mnohočetného myelomu znázorňuje Obr. 1.

Přibližně 20 až 30 % pacientů má však atypickou formu mnohočetného myelomu. Jejich klinické příznaky i laboratorní nálezy nepřipomínají na první pohled mnohočetný myelom, a proto od prvních příznaků po stanovení diagnózy uplyne často dosti dlouhá doba. Fakt, že mnohočetný myelom poškozuje skelet, je velmi dobře známý. Méně známý je však fakt, že poškození skeletu může mít různé formy. Méně časté obrazy osteolýzy bývají příčinou opožděné diagnózy, a proto na ně upozorňujeme.

2. Mnohočetný myelom s dominujícím postižením kostí

Tato forma je nejčastější a nejznámější. Málokdy si však lékaři uvědomují různorodost formy kostního postižení. Proto na tomto místě uvádíme schematické rozdělení plazmocelulárních malignit dle Bartla (viz Obr. 2), neboť je považujeme za vysoce ilustrativní a didaktické. Jsme si vědomi, že solitární mimokostní a kostní plazmocytom není mnohočetný myelom a že je o něm hovořeno dále. Nechceme však původní Bartlovo schéma upravovat, a proto zde ponecháváme i tuto jednotku, která sem z hlediska názvu kapitoly nepatří.

2.1. Extraoseální plazmocytom tvoří jen 4 % plazmocelulárních malignit. Rentgenový obraz skeletu je normální, průměrné přežití 130 měsíců. Solitární extraoseální plazmocytom má minimální tendenci ke generalizaci. Exstirpace či radioterapie mohou pacienta zcela vyléčit.

2.2. Solitární kostní plazmocytom tvoří 3 % z plazmocelulárních malignit. Na rentgenovém snímku je patrné izolované kostní ložisko. Průměrné přežití je 110 měsíců. Solitární kostní plazmocytom velmi často reprezentuje nepoznaný mnohočetný myelom. Přechod v mnohočetný myelom je u solitárních kostních plazmocytomů častější, pokud postihují páteř, a méně častý, pokud je ložisko v distálním skeletu.

2.3. Multifokální plazmocytom tvoří 10 % plazmocelulárních malignit. Na rentgenovém snímku jsou patrná vícečetná osteo-lytická ložiska, není však přítomna difúzní osteoporóza. Průměrné přežití je 47 měsíců. Necílená punkce kostní dřeně přinese normální nález anebo jen nesignifikantní zmnožení plazmocytů v myelogramu. Na rentgenovém snímku jsou ale přítomny osteolytické destrukce. V těchto případech nelze diagnózu stanovit bez cíleného získání vzorku z osteolytického ložiska. Tento diagnostický krok se neobejde bez ortopedického zákroku.

2.4. Difúzní myelomatóza kostní dřeně tvoří 80 % všech plazmocelulárních malignit. Průměrné přežití je dle Bartla 31 měsíců. Má následující dvě formy.

2.4.1. Difúzní myelomatóza s osteolytickými ložisky je nejčastější formou kostního postižení. Na rentgenovém snímku je patrná jak osteoporóza, tak i vícečetná osteolytická ložiska. Kostní dřeň je infiltrovaná difúzně a dále je přítomna koncentrace myelomových buněk v osteolytických ložiscích. V necílené punkci kostní dřeně je signifikantně zvýšen počet plazmocytů.

2.4.2. Difúzní myelomatóza bez osteolytických ložisek (osteoporotická forma myelomu) je vzácnější a často je opožděně diagnostikována. Pacienti s touto formou mnohočetného myelomu jsou někdy mylně léčeni pro senilní osteoporózu. Na rentgenovém snímku je výrazná osteoporóza bez jakéhokoli osteolytického defektu. Pokud tento myelom produkuje jen lehké řetězce anebo je nesekreční, neprozradí jej ani vysoká sedimentace. Pouze morfologické vyšetření kostní dřeně a imunoelektroforetické vyšetření moče prokáže diagnózu. Odlišení senilní osteoporózy od osteoporózy při myelomatóze kostní dřeně je možné zobrazením skeletu nukleární magnetickou rezonancí (17, 78). Osteoporóza bez osteolytických ložisek se vyskytuje u 6 až 9 % pacientů s mnohočetným myelomem (9, 10, 41, 48, 78).

2.5. Plazmablastický sarkom tvoří jen 3 % plazmocelulárních malignit. Průměrné přežití udává Bartl jen 8 měsíců. Na rentgenovém snímku jsou nečetná, zato velká ložiska osteolýzy i s prorůstáním do měkkých tkání. Jde o formu, která má agresivní oseální i extraoseální růst, a nemusí být přitom přítomna difúzní infiltrace kostní dřeně (12, 13).

3. Mnohočetný myelom bez dominujících osteolytických projevů

3.1. Myelom s dominující imunosupresí a infekcemi

Dominujícím klinickým příznakem jsou četné závažné infekce, opakující se bronchopneumonie a tomu odpovídají výrazně snížené koncentrace fyziologických gamaglobulinů při vyšší hladině monoklonálního imunoglobulinu (M-Ig). Může být přítomna i anémie. Rentgenové známky osteolytického postižení skeletu jsou nevýrazné (nediagnostické) a pacienti nemají při stanovení diagnózy žádné bolesti.

Kyle a Kapadia dokonce udávají, že 10 až 20 % pacientů s mnohočetným myelomem nemá zjevnou patologii na rentgenových snímcích skeletu. U těchto pacientů dominují jiné myelomové symptomy, například anémie a poškození ledvin. Pacienti mají infiltraci kostní dřeně, u některých ale nedochází k alteraci kostních trabekul, u zbývajících není osteolýza alespoň rentgenologicky detekovatelná (41, 47, 48).

V myelogramu bývá zmnožení plazmocytů, pacienti mají vyšší koncentrace M-Ig a koncentrace fyziologických gamaglobulinů je silně snížená.

Kompletní molekula M-Ig zpravidla nepoškozuje ledviny, za poškození jsou odpovědny lehké řetězce. K poškození ledvin tedy dochází u takzvaného Bence-Jonesova typu myelomu, který tvoří pouze lehké řetězce, ale i u myelomů tvořících jak kompletní molekulu M-Ig, tak i lehké řetězce. To, zda dojde k poškození ledviny či ne, záleží na vlastnostech lehkých řetězců. Ne všechny jsou totiž nefrotoxické. Máme proto pa-cienty, u kterých se brzy objeví známky chronické renální insuficience a brzy se tak dostanou do chronického dialyzačního programu, a naproti tomu pacienty s tvorbou lehkých řetězců, u nichž k závažnému selhání ledvin nikdy nedojde. Bence-Jonesův myelom mívá všechny klasické projevy mnohočetného myelomu (anémii, osteolýzu, nedostatek funkčních gamaglobulinů). Pozor, jsou však také formy myelomu s produkcí gramového množství lehkých řetězců, s přítomnou infiltrací kostní dřeně v necílené punkci kostní dřeně, ale bez rentgenologických známek osteolýzy. Právě u těchto pacientů bez rentgenologicky zřejmé osteolýzy se často silně váhá, zda nazvat tento stav mnohočetným myelomem, či nikoliv. Pokud pacientova kostní dřeň splňuje morfologická kritéria a množství lehkých řetězců v moči kritéria biochemická, je možno diagnózu uzavřít jako mnohočetný myelom (byť bez osteolýzy) a zahájit cytostatickou terapii.

Poškození ledvin při monoklonální gamapatii může mít různé formy. Podrobnosti o těchto otázkách lze najít jinde (46, 79, 80).

4. Další formy mnohočetného myelomu

4.1.Doutnající myelom (smouldering myeloma)

Tato forma mnohočetného myelomu zůstává po několik let stabilní a nevyžaduje proto zahájení léčby ihned po zjištění diagnózy. Pro doutnající myelom jsou uvedena kritéria v Tab. 4. Skutečnost, že jde o doutnající myelom nevyžadující léčbu však definitivně prokáže jedině opakované sledování a stabilita laboratorních hodnot a klinického stavu. Pacienti s doutnajícím myelomem mohou být několik let ve stabilním stavu nevyžadujícím léčbu. Pečlivé monitorování aktivity nemoci je však potřebné. Kyle a Greip (1980) poprvé popsali 6 pacientů splňujících kritéria doutnajícího myelomu. Choroba u těchto šesti pacientů zůstávala stabilní po dobu pěti let a nemocní nevyžadovali žádnou protinádorovou léčbu. Doutnající myelom dle uvedených autorů tvoří kolem 2 % z počtu všech pacientů s mnohočetným myelomem. Incidence této formy není častá, je však nutné o ní vědět a léčbu u nemocných s doutnajícím myelomem zahajovat až při progresi nemoci (51, 52, 58).

4.2. Indolentní mnohočetný myelom

Indolentní myelom je velmi podobný doutnajícímu myelomu. Na rozdíl od doutnajícího myelomu může být provázen mírnou anémií a několika drobnými osteolytickými ložisky. Odlišení od klasické formy myelomu není tak důležité jako u doutnajícího myelomu, neboť indolentní myelom pozvolna progreduje a léčbu není vhodné dlouho odkládat (58).

4.3. Nesekreční mnohočetný myelom

Nesekreční mnohočetný myelom je méně častou variantou mnohočetného myelomu. Nelze říci, že tvoří samostatnou jednotku. Některé formy myelomu tvoří jen malé množství M-Ig, ačkoliv jsou přítomny ostatní příznaky. Jde o takzvané oligosekreční formy. Určení oligosekreční a normosekreční formy však neumožňuje žádná přijatá norma. V praxi se však s těmito typy (oligosekrečními i nesekrečními) setkáváme.

Smith popsal 13 případů nesekrečního myelomu. Konstatoval vyšší incidenci neurologických komplikací, méně výrazné kostní postižení, méně výraznou infiltraci kostní dřeně a menší pokles koncentrace fyziologických gamaglobulinů ve srovnání s klasickou formou mnohočetného myelomu. Pacienti s minimální osteolytickou aktivitou nesekrečního myelomu měli lepší prognózu, s mediánem přežití 74 měsíců. Z popsaných zkušeností soudí, že pacienti s nesekrečním myelomem přežívají déle než pacienti s klasickým myelomem (71).

4.4. Osteosklerotický myelom a POEMS-syndrom

Spojení mnohočetného myelomu s polyneuropatií a endokrinními poruchami bylo poprvé popsáno v roce 1968 (69). Bardwick v roce 1980 popsal další dva případy, shrnul současnou literaturu a doporučil označení POEMS-syndrom. Název syndromu je akronymem příznaků charakterizujících tento syndrom (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocri-nopathy, Monoclonal gammopathy, Skin changes), multiorgánovou poruchu zahrnující senzomotorickou polyneuropatii, osteosklerotická kostní ložiska, gamapatii, organomegalii, diabetes mellitus, amenoreu u žen a gynekomastii a impotenci u mužů a kožní hyperpigmentaci. Někdy se popisuje hypertrichóza a angiomatózní ložiska na trupu (11, 29, 64). Na rozdíl od myelomu incidence této poruchy vrcholí mezi 40. a 60. rokem věku.

Z uvedených systémových poruch nemusí být ke stanovení diagnózy přítomny všechny. Relativně nejčastější je kombinace senzomotorické neuropatie (porucha motoriky je výraznější než senzorické postižení) s jedním či více osteosklerotickými kostními ložisky. Kostní změny však mohou mít i podobu smíšených ložisek osteolyticko-osteosklerotických, případně difúzní osteopetrózy, anebo nemusí být přítomny žádné kostní projevy. Kraniální nervy a centrální nervový systém nejsou obvykle postiženy, ačkoliv je často přítomen edém papily zrakového nervu (32). Někteří autoři však udávají, že POEMS syndrom se může projevit recidivujícími cerebrovaskulárními příhodami (31). Autonomní funkce bývají intaktní. Hepatomegalie provází jen polovinu případů a současná lymfadenopatie je ještě vzácnější. Pro diagnózu osteo-sklerotického myelomu je dostačující nižší počet plazmatických buněk, do 5 %, a koncentrace monoklonálního Ig se pohybuje také pod hodnotami běžnými pro klasický mnohočetný myelom. Nejčastější je monoklonální imunoglobulin typu IgA a lehké řetězce typu lambda. Selhání ledvin nebývá u těchto pacientů časté (18, 28, 64, 84). Velmi podrobné informace o POEMS-syndromu přináší Soubrier (72). Z jeho a z Mirallesovy publikace jsme sestavili Tab. 5 s četnostmi příznaků.

Někdy je tato forma provázena lymfadenopatií, takže se zde nabízí souvislost s Castlemanovou nemocí.

POEMS-syndrom se léčí podobně jako mnohočetný myelom. Názory na průměrné přežití těchto pacientů nejsou jednotné. Lze konstatovat, že někteří autoři udávají krátké průměrné přežití, kolem dvou let, jiní naopak uvádějí přežití delší, přesahující průměrné přežití pacientů s mnohočetným myelomem.

Zvláštní formou je monoklonální gamapatie spojená s difúzními osteosklerotickými změnami skeletu. V případě, že jsou tyto změny bolestivé, popisují autoři jejich zmenšení po léčbě bisfosfonáty (53).

4.5. IgDmyelom

Jde o vzácnou formu, která častěji postihuje mladší muže. U této formy se častěji popisuje selhání ledvin a mimokostní projevy (19, 58, 74, 82, 83).

4.6. IgE-myelom

Jde o zcela výjimečně se vyskytující formu, o které je i relativně málo literárních údajů. Přehled publikované literatury o IgE-myelomech uvádí Malpas (58).

4.7. IgM-myelom

Monoklonální imunoglobulin IgM je spojován hlavně s Waldenstromovou gamapatií a ne s mnohočetným myelomem. V literatuře lze však najít i popisy IgM-myelomů. Jejich incidence je odhadována na 0,5 % všech myelomů. Klinickými projevy se neliší od klasického myelomu. Popis 6 případů a přehled publikované literatury na toto téma uvádí DeGramont (23).

4.8. Solitární plazmocytom

Lokalizované maligní nádory vznikající lokální proliferací plazmocytů jsou relativně vzácné, tvoří asi 3 až 5 % všech maligních plazmocytárních onemocnění. Solitární plazmocytomy se dělí na solitární plazmocytomy měkkých tkání nebo uzlin a solitární plazmocytomy kostí. Část solitárních kostních plazmocytomů se překlasifikuje na mnohočetný myelom, pokud se skelet vyšetří nukleární magnetickou rezonancí. Tato metoda detekuje myelomová ložiska v kostní dřeni či v kosti mnohem dříve, než jsou rozpoznatelná na rentgenovém snímku (45). Proto u pacientů se solitárními kostními plazmocytomy jsou nutné časté kontroly, aby byl včas zastižen přechod v mnohočetný myelom. Jak jsme již dříve uvedli, častější je přechod solitárního plazmocytomu osového skeletu (například páteře) v mnohočetný myelom než přechod solitárního plazmocytomu periferní kosti (například tibie). Přehled informací o solitárních plazmocytomech uvádí Horny (37, 38), který popisuje dokonce solitární plazmocytomy sleziny, Lyn (1997), který věnuje pozornost solitárním plazmocytomům uzlin, a Dimopoulos (1992) s Bataillem (1981), kteří shrnují zkušenosti s léčitelností solitárních kostních plazmocytomů.

4.8.1. Mimokostní forma solitárního plazmocytomu

Mimokostní forma solitárního plazmocytomu se chová zpravidla lokálně expanzivně, má ale malou tendenci ke generalizaci. Po exstirpaci a ozáření může být pacient vyléčen. Týká se to jak solitárních plazmocytomů v měkkých tkáních, tak solitárních uzlinových plazmocytomů (57).

4.8.2. Kostní forma solitárního plazmocytomu

Solitární plazmocytom kosti je častější než solitární plazmocytom měkkých tkání. Jeho prognóza je nejistá. Vždy je otázkou, zda jde o solitární plazmocytom kosti, anebo o nedokonale rozpoznaný mnohočetný myelom. Vzhledem k tomu, že v léčebném přístupu je zde zásadní rozdíl, uvedeme kritéria pro solitární plazmocytom kosti, jak je ve své publikaci uvádí Malpas (1995):

1. Základní diagnostická kritéria solitárního plazmocytomu kosti:

na rentgenovém snímku celého skeletu patrné jen jedno ložisko,


histologicky prokázaný plazmocytom z osteolytického ložiska,


normální myelogram, počet plazmocytů menší než 5 %,


normální koncentrace hemoglobinu a normální počet erytrocytů, normokalcemie a nepoškozené funkce ledvin,

nepřítomnost monoklonálního imunoglobulinu, anebo pouze velmi nízká koncentrace monoklonálního imunoglobulinu do 35 g/IgG, do 20 g/
IgA a vylučování Bence- -Jonesovy bílkoviny nižší než 1 g za 24 hodin.

2. Retrospektivní kritéria pro solitární kostní plazmocytom:

vymizení monoklonálního imunoglobulinu po ortopedické exkochleaci a ozáření,


normální, anebo jen nepatrně snížené koncentrace polyklonálních imunoglobulinů před operací a ozářením a jejich následná normalizace po lokální léčbě.

Pro léčbu solitárních plazmocytomů je zásadní lokální léčba. To znamená odpovídající chirurgické či ortopedické odstranění maligní tkáně a ozáření ložiska i s bezpečnostním lemem kurativní dávkou 40 až 50 Gy. Chemoterapie je indikována až při přechodu v mnohočetný myelom.

5. Klinické příznaky mnohočetného myelomu

Buňky mnohočetného myelomu vznikly z jednoho vývojového klonu B-lymfocytu. Mají tedy schopnost tvořit monoklonální imunoglobulin neboli imunoglobulin tvořený jedním klonem myelomových buněk. Nejčastěji to bývá kompletní molekula imunoglobulinu, méně často jen lehké řetězce. Zcela výjimečně může dediferenciace zajít tak daleko, že je tvořen jen spojovací J-řetězec imunoglobulinů anebo jde o nesekreční variantu. Příznaky mnohočetného myelomu lze rozdělit do následujících skupin.

5.1. Příznaky vyvolané monoklonálním imunoglobulinem

Monoklonální imunoglobuliny mohou vytvářet četné a velmi pestré patologické projevy, z nichž některé lze spatřit častěji, jiné jsou vysloveně vzácné, neobvyklé a obtížně rozpoznatelné. Příkladem vzácné komplikace může být dušnost vzniklá akumulací paraproteinu v alveolech (61). Podrobný přehled příznaků způsobených monoklonálními imunoglobuliny jsme již dříve publikovali a nechceme jej zde celý opakovat (4, 5, 6). Proto jen heslovitě připomeneme nejčastější z nich.

5.1.1. Motorická a senzitivní polyneuropatie způsobená monoklonálním imunoglobulinem

Monoklonální imunoglobuliny často poškozují periferní nervy a vyvolávají různé formy periferní senzorické či motorické neuropatie (68).

5.1.2. Porucha koagulace krve

Poruchy koagulace mohou způsobit život ohrožující komplikace při operaci či úrazu. Nejčastější je závažná trombocytopatie u pacientů s tvorbou lehkých řetězců, ale nejen u nich. Pokud nemyslíme na tuto možnost u pacientů s myelomem a nenecháme-li vyšetřit agregaci trombocytů, pak trombocytopatii nezjistíme. Výsledky běžného vyšetření koagulace a počtu trombocytů mohou předstírat neporušenou hemostázu. Krvácení může způsobit nejen trombocytopatie, ale i trombocytopenie.

Monoklonální imunoglobulin nemusí narušovat srážení krve jen vlivem na destičky, může na mnoha místech rušivě zasáhnout i do koagulační kaskády, jak jsme již dříve referovali (4, 5). Stručnou formou shrnujeme příčiny krvácivé diatézy do Tab. 6.

Purpura, ekchymózy a krvácení do zažívacího ústrojí mohou vzniknout při poruše koagulačních mechanizmů. Vyvolávající příčinou může být také hyperviskozita plazmy. Ta je sice nejčastější u monoklonálních IgM-gamapatií, může však i u ostatních vzniknout na podkladě velmi vysoké koncentrace monoklonálního imunoglobulinu anebo na podkladě řetězení monoklonálních IgAa IgG-imunoglobulinů.

5.2. Příznaky způsobené cytokiny myelomových buněk

Bolesti kostí

Osteolýza je typickým příznakem, blíže o ní informujeme v kapitole věnované osteolýze a bisfosfonátům. Velmi vzácná je osteoskleróza, o níž referujeme v části o POEMS-syndromu.

Časté infekce a horečky

Porucha imunity, neschopnost tvořit funkční gamaglobuliny jsou typickým projevem nemoci. Zpočátku dominuje porucha B-lymfatické, později i T-lymfatické imunity. Důsledkem jsou snížené koncentrace fyziologických polyklonálních imuno-globulinů a neschopnost tvorby odpovídajícího imunoglobulinu po antigenní stimulaci. Tyto pacienty je sice možno očkovat, ale účinnost očkování je minimální. Při závažných infekcích je nutno podávat nitrožilně gamaglobuliny (9).

Celková slabost a nevýkonnost

Celková slabost, nevýkonnost a dušnost patří ke klasickým příznakům anémie, která také často provází pacienty s mnohočetným myelomem. Anémie a trombocytopenie jsou projevy, na jejichž vzniku se také mohou podílet cytokiny, produkované myelomovými buňkami.

5.3. Méně časté příznaky

Syndrom zvýšené kapilární propustnosti (systemic capillary leak syndrome)

Jde o velmi vzácný stav charakterizovaný nevysvětlitelnou epizodou kapilární hyperpermeability a přesunem tekutiny a proteinů do intersticia. Výsledkem je otok, přírůstek hmotnosti, zhoršení funkcí ledvin. Typická je kombinace zvýšené hodnoty hematokritu a snížené koncentrace albuminu. Syndrom zvýšené kapilární permeability byl popsán převážně u pacientů s monoklonální gamapatií či myelomem (36).

Kardiální příznaky při mnohočetném myelomu

Mnohočetný myelom postihuje převážně starší populaci, u níž je častá ischemická choroba srdeční. Nicméně i mnohočetný myelom se několika mechanizmy může podílet či být příčinou selhání srdce. V první řadě může vést k srdečnímu selhání hyperviskozita krve. Tento problém vyřeší dočasně plazmaferéza. Naproti tomu neřešitelný či obtížně řešitelný problém představuje ukládání amyloidu v srdci. Amyloidóza z lehkých řetězců může totiž ve vzácných případech provázet mnohočetný myelom. Podezření na poškození srdce amyloidem vyžaduje cílené ultrazvukové vyšetření, neboť aplikace kardiotoxické chemoterapie může zhoršit stav těchto pacientů (24). Třetí příčinou možných kardiálních komplikací je selhání srdce při zvýšeném minutovém objemu. U některých pacientů s myelomem vznikají arteriovenózní spoje. Tato zkratová cirkulace může vyústit v selhání srdce při velmi zvýšeném minutovém objemu (high output cardiac failure). Předstupněm tohoto syndromu může být tachykardie nejasného původu (40). Wade nalezl při echokardiografickém vyšetření zvýšený minutový objem u 24 % náhodně vyšetřených pacientů s mnohočetným myelomem (83).

Plazmacelulární pleurální výpotek a ascites

Je to vzácná komplikace provázející hlavně plazmacelulární leukémii. V české literatuře ji popsala například Matýšková (59). Pleurální výpotek může být přítomný u velmi agresivní

formy myelomu, která příznaky, mimokostní manifestací a rychlostí progrese připomíná již maligní lymfom.

Metabolické poruchy

Relativně častá je hyperkalcémie a hyperurikémie, naproti tomu hyperfosfatemie a hyperamonemie je velmi vzácná.

6. Diferenciální diagnóza dalších monoklonálních gamapatií

Klasifikace monoklonálních gamapatií je založena na biologickém potenciálu monoklonální B-lymfatické populace. Tato klasifikace rozlišuje monoklonální gamapatie s maligním a nemaligním charakterem B-lymfatické monoklonální populace. Víme, že malignizace buňky je stupňovitý proces bez jasně definované hranice, po jejímž překročení lze již buňku nazvat maligní. Proto není ani zcela přesná hranice mezi benigní a maligní monoklonální gamapatií. Pacienti s hraničními nálezy vyžadují předtím, než může být vyřčena diagnóza, delší sledování. Monoklonálním gamapatiím, v jejichž pozadí je benigní klon B-lymfocytů, se dříve říkalo benigní gamapatie nebo též esenciální gamapatie. Nověji je nyní doporučován termín monoklonální gamapatie nejasného významu. Kritéria monoklonální gamapatie uvádíme v Tab. 7 a v Tab. 8 pak pravděpodobnost přechodu monoklonální gamapatie nejasného významu v maligní lymfoproliferativní onemocnění. Dále se budeme věnovat jen monoklonálním gamapatiím s maligním potenciálem B-lymfatického klonu.

6.1. Maligní příčiny monoklonální gamapatie

Přítomnost monoklonálního imunoglobulinu může souviset i s jinými maligními B-lymfoproliferativními chorobami, nejenom s mnohočetným myelomem. Nejčastěji se vyskytuje u skupiny nízce či středně maligních nehodgkinských lymfomů. V souboru 1150 pacientů s maligními lymfomy byl monoklonální imunoglobulin nalezen jen u 4,5 % (7). Monoklonální imunoglobulin typu IgM nejčastěji provází lymfoplazmocytární lymfom a tvoří tak jednotku zvanou Waldenströmova makroglobulinémie. Monoklonální imuno-globulin IgM může však být také přítomen u splenického lymfomu anebo u vlasatobuněčné leukémie. Lehké řetězce jsou známkou i příčinou primární AL-amyloidózy. Maligní B-lymfoproliferativní nemoci, které mohou být příčinou monoklonální gamapatie, shrnuje Tab. 1. K maligním gamapatiím patří také nemoci těžkých řetězců, které jsou však velmi vzácné, a pro bližší informaci doporučujeme jiné prameny (58).

6.2. Asociace monoklonálních gamapatií s dalšími nemocemi

Monoklonální gamapatie mohou provázet další onemocnění, která se běžně vyskytují ve vyšším věku. Jejich etiologická souvislost s jinými nemocemi než s maligními chorobami B-lymfocytů není zřejmá. Proto se domníváme, že je správnější termín monoklonální gamapatie asociované s jinými nemocemi než termín sekundární monoklonální gamapatie, který lze také najít v literatuře.

Monoklonální gamapatie mohou provázet další maligní hematologické nemoci, obvykle chronické myeloproliferativní choroby, dále pak chronické zánětlivé nemoci, a to jak infekční a chronické záněty jater, tak neinfekční – autoimunitní revmatické nemoci, revmatickou polymyalgii, myastenii gravis.

Získaný syndrom von Willebrandův je vzácná diagnóza, je však často spojená s monoklonální gamapatií (42). Podobně tomu je se současným výskytem lupus antikoagulans a monoklonálního imunoglobulinu. Pacienti s monoklonální gamapatií nejasného významu mívají vyšší incidenci antifosfolipidových protilátek (73). Zde je však zřejmě příčinná souvislost, stejně jako souvislosti monoklonálního imunoglobulinu a získaného defektu C1 – inhibitoru se vznikem angioneurotického edému (39).

Vzácně může monoklonální gamapatie nejasného významu provázet jinou maligní nemoc, a tedy i solidní karcinomy (47). Koncentrace monoklonálního imunoglobulinu a ani další známky však nesplňují kritéria mnohočetného myelomu.

Častá je asociace polyneuropatie a monoklonální gamapatie. V těchto případech může být poškození nervů důsledkem vazby monoklonálního imunoglobulinu na struktury nervů.

6.3.Waldenströmova makroglobulinémie

Waldenströmova makroglobulinémie je maligní choroba charakterizovaná klonální proliferací plazmocytoidních lymfocytů a přítomností monoklonálního imunoglobulinu typu IgM. Histologickým korelátem je lymfoplazmocytární lymfom. Typickým nálezem v myelogramu je zvýšený počet lymfocytů a lymfoplazmocytů. Koncentrace monoklonálního imuno-globulinu IgM je 30 g/
a více. Z laboratorních příznaků dominuje anémie. Koncentrace fyziologických imunoglobulinů nemusí být u tohoto onemocnění na rozdíl od mnohočetného myelomu snížená.

Klinické projevy jsou většinou způsobeny monoklonálním imunoglobulinem (hyperviskozita, krvácení, kryoglobulinémie, polyneuropatie), popřípadě infiltrací kostní dřeně (anémie). Příznaky a projevy hyperviskozity uvádí Tab. 9.

Jakmile se objeví první příznaky nemoci, je vhodné zahájit léčbu. Klasicky se Waldenströmova makroglobulinémie léčí alkylačními cytostatiky a glukokortikoidy, podobně jako myelom. Waldenströmova makroglobulinémie však odpovídá dobře na léčbu purinovými analogy, fludarabinem a 2-chlordeoxyadenozinem. Autoři velké francouzské studie (71 pacientů) uvádějí mezi pacienty rezistentními na předchozí léčbu alkylačními cytostatiky 30 % léčebných odpovědí po terapii fludarabinem. Doporučují velmi časně identifikovat nemocné rezistentní na alkylační cytostatika a urychleně u nich přejít na záchrannou léčbu fludarabinem. Pokud se fludarabin u této diagnózy použije jako lék prvé volby, počet léčebných odpovědí se zvýší až na 75 %. Bylo by proto užitečné provedení prospektivní randomizované studie, srovnávající iniciální léčbu purinovými analogy s výsledky iniciální léčby alkylačními cytostatiky (54).

6.4. Splenický lymfom s vilózními lymfocyty

Splenický lymfom s vilózními lymfocyty je relativně vzácnou jednotkou ze skupiny nízce maligních lymfoproliferativních chorob. Projevuje se anémií a někdy přítomností B-symptomů. V klinickém obraze dominuje splenomegalie. V základních laboratorních vyšetřeních je nápadná vysoká sedimentace a další vyšetření prokáže monoklonální imunoglobulin IgM. Diagnóza se stanoví histologickým a elektronmikroskopickým vyšetřením kostní dřeně a sleziny. Podobně jako u vlasatobuněčné leukémie, i zde je imunofenotypizace lymfocytů významným pomocníkem pro správné stanovení diagnózy. Léčbou prvé volby je splenektomie, která vede k dlouhodobým remisím (3).

6.5. Schnitzlerův syndrom

V roce 1974 Schnitzler se spoluautory popsal pět pacientů s urtikarielní vaskulitidou spojenou s hyperostózou, případně s kombinací hyperostózy a osteolýzy, s lymfadenopatií a s přítomností monoklonálního imunoglobulinu typu IgM (70). V dalších letech se objevily další popisy této vzácné nozologické jednotky (15, 43, 65, 66). Puddu upozorňuje na to, že Schnitzlerův syndrom mohou provázet horečky a pacient může být omylem vyšetřován pro horečky nejasného původu. Pacienti mívají monoklonální imunoglobulin IgM obvykle v nižší koncentraci, do 20 g/l. V kostní dřeni mívají nenápadný nález, někdy se popisuje mírné zmnožení plazmatických či lymfoplazmocytárních buněk, jindy je nález fyziologický. Histologický nález v kůži obvykle koresponduje s obrazem urtiky. Pouze v některých případech byla popsána přítomnost monoklonálního IgM v podkoží. Vyšetření skeletu obvykle odhalí hyperostózu v různých částech těla. Pacienty při kopřivce trápí svědění kůže kolísavé intenzity a také bolesti kostí, které na rozdíl od myelomu nejsou způsobeny osteolýzou. Často mívají mírnou anémii (55).

Na našem pracovišti léčíme jednoho pacienta s touto nemocí. Kostní bolesti v sakroilické oblasti, kde jsou patrny kombinované osteolyticko-osteosklerotické kostní změny, byly zmírněny klodronatem. Pacient udával symetrické bolesti vyzařující do obou stehen a kolen, které zůstávaly při léčbě bisfosfonáty stejné. Cytostatická léčba zmírnila projevy kopřivky vždy jen dočasně.

V literatuře je popsáno vymizení pruritu u pacientů s polycytémií během léčby interferonem alfa. Polycytémie je myeloproliferativní nemoc, zatímco Schnitzlerův syndrom je lymfoproliferativní nemoc, pruritus však doprovází obě tyto nemoci. To nás vedlo k otestování interferonu alfa v dávce 5 miliónů jednotek třikrát týdně i u tohoto pacienta. Při léčbě interferonem alfa zcela přestaly bolesti pociťované v dolních končetinách a výrazně se zmenšilo svědění. Urtika sice zcela nevymizela, ale její příznaky jsou při léčbě interferonem alfa velmi malé.

Zkušenosti s interferonem alfa u Schnitzlerova syndromu nebyly zatím jinde publikovány. Popis tohoto případu jsme uvedli v časopise Vnitřní lékařství, článek však byl psán ještě před získáním zkušeností s interferonem alfa u tohoto nemocného (65).

Určitou obdobu se Schnitzlerovým syndromem vykazuje případ pacienta s IgA myelomem a urtikarií (56).

7. Choroby z ukládání monoklonálních imunoglobulinů (Monoclonal imunoglobulin deposition diseases)

Jde o souhrnný název pro skupinu několika nozologických jednotek, které jsou definovány výsledným morfologickým stavem poškození tkáně monoklonálními imunoglobuliny bez ohledu na biologickou podstatu nemoci. U mnohočetného myelomu má zásadní význam pro projevy nemoci velikost maligního klonu. U choroby z ukládání monoklonálního imunoglobulinu je zásadní afinita monoklonálního imunoglobulinu k určitým tkáním, ve kterých se v různých formách ukládá a poškozuje je. Na základě histopatologického obrazu lze rozlišit následující jednotky.

7.1. Odlitková nefropatie (cast nephropathy)

Odlitková nefropatie je typická pro mnohočetný myelom. V tubulech se ukládají amorfní hmoty a vyřazují je z funkce. Proces je závislý na filtraci a diuréze, a proto se pacientům s Bence-Jonesovým myelomem doporučuje udržet denní diurézu nad dva litry. Odlitková nefropatie však není jedinou formou poškození u mnohočetného myelomu. Lehké řetězce poškozují intersticium či endotel tubulů, a způsobují tak rozličné klinické projevy (79, 80).

7.2. AL-amyloidóza

Amyloidóza z lehkých řetězců (AL-amyloidóza) může provázet mnohočetný myelom, může však také tvořit samostatnou jednotku. U primární AL-amyloidózy je přítomen mnohem menší klon monoklonálních plazmocytů, než je tomu u mnohočetného myelomu. Pacient zde neumírá v důsledku velké masy monoklonálních buněk, ale úmrtí je způsobeno poškozením jednotlivých orgánů amyloidem. Není jasné, proč u jednotlivých pacientů preferují amyloidová depozita různé orgány. U někoho se amyloidové hmoty ukládají v ledvinách, u jiných poškozují srdce anebo nervovou tkáň, ale mohou se ukládat i izolovaně například ve střevě nebo být podkladem makroglosie. Proto i příznaky primární amyloidózy jsou velmi pestré. Amyloidová depozita mohou poškodit kteroukoliv tkáň v těle včetně cév. Proto při nejasném ložiskovém poškození tkáně či orgánu je vhodné histologické vyšetření s barvením na amyloid.

Typické pro primární amyloidózu jsou například periorbitální hematomy, vznikající při zvýšení žilního tlaku či nepatrném traumatu. Příčinou je zvýšená fragilita těchto cév vlivem depozit amyloidu.

Léčba primární AL-amyloidózy je velmi obtížná. Jsou používány klasické chemoterapeutické režimy. V posledních letech je i zde preferována vysokodávkovaná chemoterapie s autologní či alogenní transplantací kmenových buněk krvetvorby získaných z periferní krve nebo kostní dřeně (21, 22, 33, 35). Podrobný přehled léčby primární AL-amyloidózy zveřejnil Merlini (62).

Hodnocení jednoho z největších souborů pacientů s AL-amyloidózou léčených vysokodávkovanou chemoterapií s autologní transplantací periferních kmenových buněk (25 pacientů) zveřejnilo centrum v Bostonu. Kmenové hemopoetické buňky byly získány stimulací pouhými růstovými faktory a pacienti následně dostali vysokodávkovaný melfalan 200 mg/m2.

Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 60 % pacientů, kteří přežili transplantaci. Ze získaných zkušeností byly pro tuto léčbu definovány negativní prognostické faktory: postižení více než dvou systémů a symptomatická kardiomyopatie. Autologní transplantační léčbu proto doporučují pacientům s výkonností (performance status) 0 až 2, kteří mají dominující kardiální, renální, jaterní, či neuropatické postižení doprovázené postižením maximálně jednoho dalšího systému (orgánu). Pacienti s dominujícím neuropatickým postižením, jejichž výkonnost spadá do performance status 3, mají z této léčby také prospěch (21, 22).

Autoři z Arkansasu referovali o úspěšné léčbě intermitentními vysokými dávkami dexametazonu a pravidelnou aplikací interferonu alfa (25, 26). Na našem pracovišti jsme léčili chemoterapií VAD a interferonem alfa zatím jen jednoho pacienta. Léčba se zdála být neúčinnou a způsobila závažnou komplikaci – psychotický stav, pro nějž byl pacient umístěn na jednotce intenzivní psychiatrické péče. Léčbu jsme tedy ukončili a zhodnotili jako neúčinnou. Psychické problémy pacienta však odezněly a výrazně se zmírnily i příznaky orgánového poškození, vymizely otoky, zlepšila se funkce ledvin, snížila se proteinurie a periorbitální hematomy typické pro tohoto pacienta se již také neobjevují. Nyní, s odstupem několika let, hodnotíme výsledek léčby primární amyloidózy interferonem alfa a chemoterapií VAD kladně.

7.3. Choroba z ukládání lehkých řetězců (light-chain deposition disease)

Tato třetí jednotka je nejméně častá a nejobtížněji diagnostikovatelná. Choroba z ukládání lehkých řetězců není vlastní chorobou s typickým morfologickým obrazem v kostní dřeni. Choroba z ukládání lehkých řetězců je definována způsobem ukládání a poškození měkkých tkání depozity lehkých řetězců v neamyloidové formě, nikoliv vlastní etiologií nemoci. Příčinou může být jak benigní, tak i maligní lymfoproliferace. Choroba z ukládání lehkých řetězců byla poprvé popsána Randallem (67). Poškození ledvin se může projevit selháním funkce ledvin, proteinurií a nefrotickým syndromem.

Lehké řetězce se ukládají převážně v ledvinách ve formě lineárních depozit podél tubulární a glomerulární membrány. Nemoc se projevuje nodulárně mezangiálním poškozením a jedině imunofluorescenční a elektronová mikroskopie může stanovit diagnózu z bioptického vzorku ledviny (16, 25, 26).

Mnoho případů je spojeno s mnohočetným myelomem nebo jinými maligními lymfoproliferativními nemocemi. Uvádí se, že u 50 % nemocných není přítomna žádná z uvedených maligních nemocí. Příčinou je tedy benigní lymfoproliferace produkující lehké řetězce, které ale působí toxicky na ledviny.

Z cytostatické a glukokortikoidní léčby profitují dle Heilmana i pacienti s prokázaným poškozením ledvin lehkými řetězci bez přítomnosti maligní lymfoproliferace.

Choroba z ukládání lehkých řetězců postihuje převážně ledviny, bylo však popsáno i poškození jater této etiologie (34).

Jako zvláštní formu sem můžeme přiřadit keratopatii na podkladě depozit monoklonálního imunoglobulinu (8).

8. Monoklonální gamapatie a rentgenové kontrastní látky

Přehled publikovaných zkušeností zveřejnil v roce 1992 McCarthy a Becker (60). Shrnují zkušenosti s 568 aplikacemi kontrastních látek u 476 pacientů. Prevalence akutního selhání ledvin byla 0,6 až 1,25 %. U normální zdravé populace se riziko akutního selhání ledvin souvisejícího s kontrastními látkami odhaduje na 0,15 %. Riziko akutního selhání ledvin je u pacientů s monoklonální gamapatií tedy všeobecně vyšší. Rizikovými faktory pro rozvoj akutního selhání ledvin po aplikaci kontrastní látky je masivní přítomnost Bence-Jonesovy bílkoviny v moči, hyperkalcémie a dehydratace. Aplikace rentgenové kontrastní látky není tedy bez rizika, při dobré hydrataci je však proveditelná.

9. Indikace speciálních vyšetření bílkovin, imunoelektroforézy a kvantitativního stanovení monoklonálních a polyklonálních imunoglobulinů

Imunoelektroforézu indikujeme tehdy, je-li podezření na mnohočetný myelom, makroglobulinémii či amyloidózu, anebo na poškození organizmu monoklonálním imunoglobulinem. Bývá to u následujících symptomů: celková slabost nejasného původu, anémie, vysoká sedimentace, bolesti kostí, osteoporóza, snížená koncentrace fyziologických polyklonálních imunoglobulinů, opakované infekce, hyperkalcémie, selhávání ledvin, nefrotický syndrom nejasného původu, senzomotorická periferní neuropatie, syndrom karpálního tunelu, ortostatická hypotenze, malabsorpce, kongestivní selhání srdce neischemického původu.

10. Některé problémy spojené s průkazem monoklonálních imunoglobulinů (M-Ig) a lehkých řetězců

Monoklonální imunoglobulin se dříve prokazoval imunoelek-troforézou, uvedená metoda je však opuštěna a dnes se používá jen výjimečně. Důvodem je časová náročnost, menší citlivost a problémy při vyhodnocování. Označení však přetrvává dodnes zejména mezi klinickými pracovníky.

V současnosti se k rutinní detekci používá vysoce rozlišovací elektroforéza (high resolution electroforesis), používající jako dělící médium většinou agarózu, méně často acetátcelulózu. Pokud je při vizuálním odečtení elektroforeogramu vysloveno podezření na přítomnost M-Ig, provádí se jeho potvrzení další metodou, imunofixací.

Pro kvantitativní stanovení koncentrace M-Ig je nejvhodnější denzitometrické vyhodnocení. V některých laboratořích užívají pro kvantifikaci M-Ig v séru turbidimetrické nebo nefelometrické stanovení imunoglobulinů. Uvedené metody mají různá úskalí jak analytického, tak i preanalytického charakteru a na některá z nich chceme upozornit.

Při identifikaci M-Ig z elektroforézy séra může být M-Ig imitován volným hemoglobinem, myoglobinem ve vysoké koncentraci, fibrinogenem, beta-lipoproteiny při cholestáze, vysokou koncentrací CIK, degradačními produkty C3-složky komplementu, za některých okolností přítomným kryoglobulinem, případně bílkovinnými komplexy. M-Ig v elektroforetickém záznamu může být překryt pravidelně přítomnou bílkovinou séra, nejčastěji transferinem nebo C3-složkou komplementu.

Na všechny tyto možnosti je nutno myslet při vyhodnocování elektroforézy. Zásadně se doporučuje vyšetřovat jen nehemolytické sérum. Podezření na přítomnost kryoglobulinu vyžaduje speciální odběr krve, který je předem nutno domluvit s laboratoří.

Pro kvantifikaci M-Ig je nejvhodnější denzitometrická metoda. Při tomto postupu se stanovuje relativní podíl, který připadá na M-Ig v elektroforeogramu. Z hodnoty celkové bílkoviny se pak vypočte absolutní hodnota, tedy koncentrace M-Ig v g/l. Koncentrace celkové bílkoviny v séru velmi výrazně ovlivňuje výsledné stanovení kvantity M-Ig.

Koncentrace celkové bílkoviny se stanovuje fotometrickými metodami, nejčastěji jako barevný komplex s biuretovým činidlem. Z preanalytických faktorů tuto hodnotu ovlivňuje poloha pacienta při odběru (liší se při odběru vsedě či vleže), denní doba odběru a hlavně délka komprese. Při kompresi paže tlakem, který je nižší než systolický, se zvýší filtrační tlak v kapilárách, a tím dojde ke zvýšenému úniku intravazální tekutiny a nízkomolekulárních látek do extravazálního prostoru. Zvyšuje se tak koncentrace proteinů, na proteiny vázaných nízkomolekulárních látek a korpuskulárních částí krve. Křivka vzestupu koncentrace celkové bílkoviny je nejstrmější v prvních 6 minutách a pak dosahuje fáze plato. Po 6 minutách komprese paže se koncentrace bílkoviny v séru zvýší o 6 až 8 %.

Velmi výrazné ovlivnění může být způsobeno naředěním infúzními roztoky. Rovněž infúzní roztoky obsahující bílkoviny interferují při stanovení koncentrace sérových bílkovin. Vyšetření mohou ovlivnit i rentgenové kontrastní látky.

Přesné kvantitativní stanovení celkové bílkoviny nutné pro přesnou kvantifikaci M-Ig může být tedy významně ovlivněno již preanalyticky.

Ale i metoda kvantitativního stanovení bílkovin má svá úskalí, která mohou mít vliv na konečné hodnocení (vazba barviva na M-Ig, kvalita fotometru a mnohé další), takže standardní postupy je nutno dodržovat jak při odběrech, tak při vlastní analýze.

Při kvantitativním stanovení koncentrace imunoglobulinů v séru nefelometricky či turbidimetricky, kdy se měří vzniklý zákal komplexu protilátky s antigenem, v tomto případě s M-Ig, dochází často ke zkreslení výsledků. Jednou příčinou je, že se současně stanovují M-Ig společně s polyklonálními imunoglobuliny, pokud jsou v dané třídě přítomny, a konečný výsledek je tak nadhodnocen. Druhým důvodem zkreslení je různá antigenní struktura M-Ig a z toho vyplývající různá imunoreaktivita. Rovněž přítomnost různých molekulárních forem imunoglobulinů může ovlivnit výslednou koncentraci. Všechny tyto faktory vysvětlují často se vyskytující diskrepantní nálezy.

Konečně se chceme zmínit i o možnosti ovlivňování biochemických, hematologických a imunologických parametrů přítomností M-Ig. Příčinou je tvorba komplexů s analyzovanou látkou. Další interference může být způsobena precipitací M-Ig při analýze, případně může M-Ig přímo svou povahou ovlivňovat průběh reakce.

Stanovení M-Ig a volných lehkých řetězců je ještě složitější v moči. Spektrum bílkovin v moči se u jednotlivých pacientů liší. O složení močových bílkovin rozhoduje typ postižení ledvin. Na spektrum bílkovin má vliv vlastnost moče, způsob odběru, skladování, způsob zahuštění, bakteriální kontaminace, enzymatická proteolýza bílkovin a další faktory. U denzitometrického vyhodnocení jsou M-Ig nebo často i lehké řetězce (zejména při nižších koncentracích) překryty jinou bílkovinou (homogenní pozadí tvořené neidentifikovatelnými bílkovinami, tkáňovými degradačními produkty). Výsledek je pak sumací přítomných bílkovin v daném místě. Lehké řetězce jsou v elektroforeogramu často zastoupeny v několika formách, které vytvářejí více linií (monomery, dimery, polymery, případně komplexy s dalšími bílkovinami), které nelze všechny denzitometricky odečíst a výsledek je podhodnocen. Při vyšetření moče se dále uplatňují i stejné možnosti chyb jako při vyšetření koncentrace M-Ig v séru.

Stanovení koncentrace celkové bílkoviny v moči je velmi problémové. V praxi se používají různé metody (například stanovení s biuretovým činidlem, Coomasie Blue, pyrogallovou červení), jejichž citlivost se liší. Výsledná hodnota celkové bílkoviny v moči má vliv i na stanovení koncentrace monoklonálního imunoglobulinu a lehkých řetězců v moči. To je zřejmé při porovnávání výsledků z různých pracovišt, která používají odlišné metody.

Vyšetření moče se většinou začíná kvalitativním průkazem bílkoviny testačními proužky typu Albuphan. Tato metoda má celou řadu nevýhod. Má rozdílnou citlivost vůči jednotlivým bílkovinám moči, papírky reagují citlivě s albuminem, reakce s jinými bílkovinami je nižší až téměř nulová. V moči tyto testovací papíry nejsou schopny určit přítomnost lehkých řetězců. Nelze je použít při vyšetřování alkalické moči. Při podezření na proteinurii je proto nutno použít jiné metody, například reakci s kyselinou sulfosalicylovou, která je schopna odkrýt přítomnost lehkých řetězců v moči, zatímco reakce s Albuphanem bude falešně negativní.

Nesjednocená je i otázka volby vzorku moči k analýze. Sběr moči za 24 hodin je jen zcela výjimečně proveden požadovaným způsobem a náležitě přesně změřen odměrným válcem. Pacient, ale i samotný zdravotnický personál, se při sběru moče snad již tradičně dopouštějí celé řady chyb, které mají vliv na výsledek vyšetření.

Vhodnější je proto vyšetření provádět z vzorku jednorázové ranní moči, jejíž odběr je daleko snazší. Otázkou volby pak je, zda vyšetřit první, či druhý ranní vzorek. Shodně jako pro stanovení typu proteinurie dáváme přednost vzorku druhému. Ten není ovlivněn stáním moči v močovém měchýři po dobu noci, kdy vlivem tepla může dojít k dekompozici proteinových složek a rovněž i k zahuštění při minimálním příjmu tekutin. Hodnoty kvantitativního vyšetření uvádíme jako koncentraci vyjádřenou v gramech na litr.

Koncentrace bílkoviny v moči kolísá od stopových množství až po několik g/l. Před provedením elektroforézy je nejdříve nutné stanovit koncentraci bílkoviny v moči a dle její hodnoty moč naředit anebo zahustit. Při zahušťování moči velmi záleží na zahušťovacím zařízení. Některá jsou nevhodná, protože u nich dochází k úniku bílkovin s nízkou molekulovou hmotností, tedy i lehkých řetězců. Je proto důležité provádět analýzy stále stejným standardním způsobem. Vyšetření moči bez zahuštění by bylo vhodnější, ale není při nízké koncentraci bílkoviny v moči reálné (30).

Kvantitativní stanovení monoklonálních imunoglobulinů v moči i v séru se řadí mezi speciální vyšetření bílkovin a je též nutné, aby bylo prováděno odborníky specializovanými na tento typ analýzy.

Závěr

Biochemický nález monoklonální gamapatie vyžaduje pečlivou diferenciálně diagnostickou rozvahu, neboť monoklonální gamapatie je symptom, který může provázet četné benigní i maligní nozologické jednotky. Pokud se diagnózu nepodaří stanovit při prvním vyšetření, jsou nutné opakované kontroly a sledování dynamiky monoklonální gamapatie.

Doufáme, že uvedený přehled pomůže lékařům v řešení podobných otázek u konkrétních pacientů.

Literatura

1. Abildgaard M.: Assessment of bone involvement in patients with multiple myeloma using bone densitometry. Eur. J. Haematol., 1996, 57: 370-376

2. Adam Z., Hájek R., Mayer J., et al.: Mnohočetný myelom a další monoklonální gamapatie. Brno, Masarykova univerzita, 370 s.

3. Adam Z.: Hematologické choroby nízkého stupně malignity. Marasykova universita Brno, 1997, 251 s.

4. Adam Z.: Poškození organizmu monoklonálními imunoglobuliny a možnosti léčby. Část první. Vnitřní Lék., 1993, 39, 8: 817-827

5. Adam Z.: Poškození organizmu monoklonálními imunoglobuliny a možnosti léčby. Část druhá. Vnitřní Lék., 1993, 39, 10: 1013-1021

6. Adam Z., Faustmanová O.: Kožní změny při poškození organismu monoklonálními imunoglobuliny. Klinická imunológia a alergológia, 1994: 14-16

7. Alexanian R.: Monoclonal gammopathy in lymphoma. Archives Internal Medicine, 1975, 135: 62-66

8. Apel A.: Immunoglobulin G crystalline keratopathy associated with monoclonal gammopathy. Austral. N. Z. J. Ophthalmol. 1998, 26, 2: 177-179

9. Bačovský J., Ščudla V.: Cytokinová sít u mnohočetného myelomu. Vnitřní Lék., 1994, 40, 8: 517-520

10. Bačovský J., Ščudla V.: Využití kostní denzitometrie a vybraných markerů kostního metabolizmu u mnohočetného myelomu. Čes. Revmatol., 1997, 5, 1: 27

11. Bardwick P. A., Zvaifler N. J., Gill G. N., et al.: Plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M-protein and skin changes – the POEMS syndrome. Medicine, (Baltimore) 1980, 59: 311-322

12. Bartl R., Frisch B., Diem H.: Bone marrow histology and serum beta-2 mikroglobulin in multiple myeloma – a new prognostic strategy. Europ J. Haematol., 1989, 43, Suppl. 51: 88-98

13. Bartl R., Frisch B., Wilmanns W.: Morphology of multiple myeloma, In: Malpas J. S., Bersagel D. E., Kyle A., edts. Myeloma, Biology and Management. Oxford university press, 1995, 580 s

14. Bataille R., Sany J., et al.: Solitery myeloma. Clinical and prognostic features of a review of 114 cases. Cancer, 1981, 48: 845-851

15. Baty V., Hoen B., Hudziak H., et al.: Schnitzler°s sydnrome. Two case reports and review of literature. Mayo Clin. Proc. 1995, roč 70: 570-572

16. Baur A.: Light chain deposition disease in multiple myeloma. Skeletal. Radiol. 1998, 3: 173-176

17. Berg B. C. V., Michaux L., Lecouvet F. E., et al.: Nonmyelomatous monoclonal gammopathy: Correlation of bone marrow MR images with laboratory findings and spontaneous clinical outcome. Radiology, 1997, 202: 247-251

18. Bosch P. E., Smith B. E.: Peripheral neuropathies associated with monoclonal proteins. Medical Clinics North America, 1993, 77, 1: 125-139

19. Blade J., Lust J. A., Kyle R. A.: Immunoglobulin D multiple myeloma: Presenting features, response to therapy and survival in a series of 53 cases. Clin. Oncol., 1994, 12: 2398-2404

20. Cohen H. J., Crawford J. Rao M.: Racial differences in the prevalence of monoclonal gammopathy. Amer. J. Med., 1998, 104: 439-444

21. Comenzo R. L., Vosburgh E., Simms R. W., et al.: Dose-intensive melphalan with blood stem cell support for the treatment of AL amyloidosis. One year follow up in five patients. Blood, 1996, 88, 7: 2801-2806

22. Comenzo R. L.: Dose-intensive melphalan with stem cell support for the treatment of AL (amyloid light chain). Blood, 1998, 91, 10: 3662-3670

23. DeGramont A., Grosbois B., Michaux J. L. et al.: IgM myeloma. Six cases and review od the literature. Revue Medicine Interne, 1990, 11: 13-18

24. Devoy M. A., Thompson C. R.: Fatal cardiac failure after a single dose of doxorubicin in myeloma associated cardiac amyloid. Postgraduate Med. J., 1992, 68: 69

25. Dhodapkar M. V., Giampaolo M., Solomon A.: Biology and therapy of immunoglobulin deposition diseases. Hematol. Oncol. Clin. North Amer. 1997, 11, 1: 89-110

26. Dhodapkar M.: Treatment of AL amyloidosis with dexamethasone plus alpha interferon. Leukemia Lymphoma, 1997, 27: 351-356

27. Dimopoulos M., Goldstein J., Fuller L., et al.: Curability of solitary bone plasmocytoma. J. Clin. Oncol., 1992, 10: 587-590

28. Dressnandt J., Noe M. N., Drosner M., et al.: Das POEMS syndrom. Ein Beitrag zur Differentialdiagnose der Polyneuropathie. Nervenarzt, 1993, 64: 258-262

29. Driedger H., Pruzanski W.: Plasma cell neoplasms with osteosclerotic lesions: a study of five cases and review of the literature. Archives Internal Medicine, 1979, 139: 144-148

30. Engliš M.: Proteinurie, Stapro, Pardubice 1993

31. Forster A., Muri R.: Recidivierende zerebrovaskulaere Insulte – Manifestation des POEMS syndroms? Schweiz. Med. Wochenschr., 1998, 128: 1059-1064

32. Gatinel D.: Papilloedema in POEMS syndrome. J. Fr. Ophthalmol. 1998, 21, 2: 133-141

33. Gillmore J. D.: Amyloidosis: A review of recent diagnostic and therapeutic developements. Brit. J. Haematol., 1997, 22, 2: 245-256

34. Girelli C. M.: Kappa light chain deposition disease of the liver. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 1998, 10, 5: 429-430

35. Hawkins P. N.: The diagnosis, natural history and treatment of amyloidosis. The Goldstonian lecture. J. Roy. Coll. Phys. Lond. 1997, 31, 5: 552-560

36. Hiraoka E., Matsushima Y., Inomoto-Naribayashi Y., et al.: Systemic capillary leak syndrome with multiple myeloma of IgG kappa type.Internal Medicine, 1995, 34, 12: 1220-1224

37. Horny H. P., Saal J., Kaiserling E.: et al. Primary splenic presentation of plasma cell dyscrasia. Report of two cases. Hematol. Pathol., 1992, 6, 3: 155-160

38. Horny H. P., Menke D. M., Kaiserling E., et al.: Primares Plasmozytom (plasmozytisches Lymphom) des Lymphknotens. Deutsche Med., Wochenschr. 1995, 120: l734-1738

39. Chevailler A., Arlaud G., Ponard D., et al.: C1-inhibitor binding monoclonal immunoglobulins in three patients with acquired angioneurotic edema. J. Allergy Clin. Immunol. 1996, 97: 998-1008

40. Inanir S., Haznedar R., Atavci S., et al.: Arteriovenous shunting in patients with multiple myeloma and high output failure. J. Nucl. Med., 1998, 39: 1-3

41. Kapadia S. B.: Multiple myeloma: a clinicopathological study of 62 consecutively autopsied cases. Medicine, 1980, 59: 380-392

42. Keren D. F.: Coagulations disorders in patients with monoclonal gammopathies. Hematol. Oncol. Clin. North America, 1993, 7: 1153-1159

43. Kleijn E. M. H. A., Telgt D., Laan R.: Schnitzler°s syndrome presengint as fever of unknown origin. The role of cytokines in its systemic features. Netherlands journal of medicine, 1997, 51: 140-142

44. Kosinski D. J., Rous K., Fraker T., et al.: High cardiac output state in patients with multiple myeloma. Case report and review of the literature. Clin. Cardiol., 1994, 17: 678-680

45. Kusumoto S., Jinnai I., Itoh K., et al.: Magnetic resonance patterns in multiple myeloma patiens. Brit. J. Haematol., 1997, 99: 649-655

46. Kyle R. A.: Monoclonal proteins and renal disease. Annu. Rev. Med., 1994, 45: 71-77

47. Kyle R. A.: Benign monoclonal gammopathy, after 20 – 35 years follow up. Mayo Clin. Proc., 1993, 68: 26-36

48. Kyle R. A.: Multiple myeloma. Review of 869 cases. Mayo Clinic Proc. 1975, 50: 29-40

49. Kyle R.: Monoclonal gammopathy of undetermined significance and solitary plasmocytoma. Hematol. Oncol. Clin. North Amer., 1997, 11, 1: 71-87

50. Kyle R., Finkelstein S., Elveback L. R., et al.: Incidence of monoclonal proteins in a Minnesota community with a cluster of multiple myeloma. Blood, 1972, 40: 719-724

51. Kyle R. A., Greipp P. R.: Idiopathic Bence-Jones proteinuria: long term follow-up in seven patients. N. Engl. J. Med., 1982, 306: 564-567

52. Kyle R. A., Greipp P. R.: Smouldering myeloma. N. Engl. J. Med., 1980, 302: 1347-1349

53. Lacy M. Q., Gerz M. A, Hanson C., et al.: Multiple myeloma associated with diffuse osteosclerotic bone lesions: A clinical entity distinct from osteosclerotic myeloma (POEMS syndrome). Amer. J. Hematol., 1997, 56: 288-293

54. Leblond V., Ben-Othman T., Deconinck E., et al.: Activity of fludarabine in previously treated Waldenstrom’s macroglobulinemia. J. Clin. Oncol., 1998, 16, 6: 2060-2064

55. Lecompte M., Blais G., Maynard B.: Schnitzler°s Syndrome. Skeletal. Radiol., 1998, 27: 294-296

56. Lipsker D.: Chronic urticaria and IgA myeloma. Acta Derm. Venereol. (Stockholm) 1998, 78, 5: 395

57. Lyn B. T. Y, Weiss L. M.: Primary plasmocytoma of lymph nodes. Human Pathol., 1997, 28: 1083-1090

58. Malpas J. S.: Clinical presentation and diagnosis, In: Malpas J. S., Bersagel D. E., Kyle A., edts.: Myeloma, Biology and Management. Oxford university press, 1995, 580 s.

59. Matýšková M., Krahulcová E., Bulíková A., et al.: Pohrudniční výpotek při plasmacelulární leukémii. Vnitřní Lék., 1995, 41, 7: 467-469

60. McCarthy C. S., Becker J. A.: Multiple myeloma and contrast media. Radiology, 1992, 183: 519-521

61. Meijer W. G., Kooy M. M., Ladde B. E.: A patient with multiple myeloma and respiratory insufficiency due to accumulation of paraprotein in the alveolar space. Brit. J. Haematol., 1994, 87: 663-665

62. Merlini G.: Treatment of primary amyloidosis. Seminars Hematol. 1995, 32, 1: 60-79

63. Merta M., Špička I., Ryšavá R., et al.: Klinické problémy při postižení ledvin u myelomu a dalších paraproteinemiích. Sbor. Lék., 1996, 97, 4: 469-477

64. Miralles D. G., O#Fallon J. R., Talley N., et al.: Plasma cell dyscrasia with polyneuropathy. The spectrum of POEMS syndrome. N. Engl. J. Med., 1992, 327: 1919-1923

65. Obořilová A., Adam Z.: Schnitzlerův syndrom. Vnitřní Lékařství, 1998, 44, 7: 423-427

66. Puddu P., Cianchini G., Girardelli C. R. et al.: Schnitzler#s syndrome: Report of a new case and review of the literature. Clin. Experiment. Rheumatology, 1997, 15: 91-95

67. Randall R. E., Williamson W. C., Mallinax E., et al.: Manifestations of systemic light chain deposition. Amer. J. Med., 1976, 60: 293-299

68. Ropper A. H., Gorson K. C.: Neuropathies associated with paraproteinemia. N. Engl. J. Med., 1998, 338, 22: 1601-1607

69. Shimpo S.: Solitary plasmocytoma with polyneuritis and endocrine disturbances. Japanese J. Clin. Medicine, 1968, 26: 2444-2448

70. Schnitzler L., Schubert B., Boasson M., et al.: Urticaire chronique lesions osseuses macroglobulinémie IgM: Maladie de Waldenström? Bull. Soc. Fr. Dermatol. Syph. 1974, 81: 363

71. Smith D. B., Harris M., Gowland E., et al.: Non secretory multiple myeloma. A report of 13 cases and review of the literature. Hematology Oncology, 1986, 4: 307-313

72. Soubrier J. M., Dubost J. J., Bernard J. M., et al.: POEMS syndrome. A study of 25 cases and review of the literature. Amer. J. Medicine, 1994, 97: 543-553

73. Stern J. J.: Incidence of antiphospholipid antibodies in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance. Amer. J. Clin. Pathol., 1994, 101: 471-474

74. Stulík J., Kovářová H., Tichý M., et al.: Electrophoretic analysis of microheterogenity of paraproteins in a patients with IgD myeloma. Neoplasma, 1995, 42, 3: 105-108

75. Ščudla V.: Pokroky v léčbě mnohočetného myelomu. Vnitřní Lék., 1997, 43, 8: 529-536

76. Ščudla V.: Současné aspekty diagnostiky, prognózy a léčby mnohočetného myelomu. Hemat. Transfuz. 1996, 6, 2-3: 84-92

77. Ščudla V.: Diagnostika a klasifikace monoklonálních gamapatií. Hemat. Transfuz., 1992, 2, 3: 39-50

78. Ščudla V., Nekula J., Bačovský J., et al.: Nukleární magnetická rezonance v hodnocení páteře u mnohočetného myelomu. Čes. Revmatol., 1997, 5, 1: 51-52

79. Špička I., Merta M., Cieslar P., et al.: Postižení ledvin u monoklonálních gamapatií. Čas. Lék. Čes. 1996, 135, 12: 374-377

80. Špička I., Merta M., Cieslar P., et al.: Postižení ledvin u monoklonálních gamapatií. Klinická studie. Čas. Lék. čes., 1995, 134, 15: 478-481

81. Tichý M., Matěja F., Urban R., et al.: IgD paraproteinemias. Neoplasma, 1993, 40, 1: 59-61

82. Tichý M., Stulík M., Kovárová H., et al.: Použití dvojrozměrné elektroforézy k analýze monoklonálních lehkých řetězců v moči. Voj. zdrav. Listy, 1994, 63, 3-4: 79-83

83. Wade M., John D. J., Paul A. G.: Prevalence and clinical characteristics of high cardiac output state in patients with multiple myeloma. Amer. J. Med., 1990, 89: 21-24

84. Warren J., Manning A., Goldberg A. L., et al.: POEMS syndrome with myocardial infarction: observation concerning pathogenesis and review of the literature. Semin. Arthr. Rhematism, 1992, 22, 3: 151-156

e-mail: z.adam@fnbrno.cz

Obr. 1 – Patofyziologie mnohočetného myelomu

a) prvotní onkogenní změna

b) usídlení již zadané, ale maligní buňky v kostní dřeni

c) expanze plazmablastů a jejich interakce se stromatem kostní dřeně

d) diferenciace na plazmatickou buňku

e) recirkulace plazmablastů mezi periferní krví a kostní dření s proliferací ve dřeni

f) pozdní onkogenní změna na

g) buňky proliferující nezávisle na stromatu kostní dřeně

Obr. 2 – Rozdělení plazmocelulárních malignit (dle Bartla)

Diagnóza mnohočetného myelomu
Ohodnoťte tento článek!