Difúzní velkobuněčný B-lymfom

Pod širší diagnózu difúzního velkobuněčného B-lymfomu (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) spadá podle WHO klasifikace z roku 2008 skupina zralých lymfoproliferací histologicky charakterizovaná difúzním růstem velkých B-lymfocytů, která ve svém souhrnu představuje nejčastější typ ne-Hodgkinových lymfomů.

Souhrn

Podle morfologických, molekulárněbiologických a klinických vlastností se dělí na 5 hlavních subtypů, z nichž je nejběžnější difúzní velkobuněčný B-lymfom blíže nespecifikovaný. Primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom, dříve řazený mezi DLBCL, je dnes samostatnou klinickopatologickou jednotkou. Prognózu velkobuněčných B-lymfomů lze odhadnout pomocí Mezinárodního prognostického indexu IPI, případně věkově upraveného indexu aaIPI. Standardem léčby je chemoterapeutický režim obsahující antracyklin kombinovaný s monoklonální anti-CD20 protilátkou rituximabem. Tímto postupem se v současnosti podaří vyléčit přibližně 70 % pacientů.

Summary

Šálek, D., Vášová, I., Janíková, A., Michalka, J., Navrátil, M., Král, Z., Mayer, J. Diffuse large B-cell lymphoma

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) represents a heterogenous mixture of mature B-lymphoproliferative disorders, histologically composed of large transformed B cells with diffuse growth pattern. Overall it is the most common type of all non-Hodgkin lymphomas. According to the WHO 2008 classification, it is divided into 5 main subtypes, from which diffuse large B-cell lymphoma not otherwise specified is the most frequent one. Primary mediastinal B-cell lymphoma, formerly classified into DLBCL, is a separate entity today. The prognosis of DLBCL can be estimated with International Prognostic Index (IPI) or age-adjusted IPI in younger patients. The standard of care is a combination of anthracycline-based chemotherapy and anti-CD20 monoclonal antibody rituximab. Approximately 70% of DLBCL patients can be cured with this approach.

Difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) představuje nejčastější typ maligních ne-Hodgkinových lymfomů (NHL). Řadí se mezi lymfomy agresivní, tedy rychle rostoucí a bez adekvátní léčby vedoucí v relativně krátké době ke smrti pacienta. Na druhou stranu je v současnosti možné kombinovanou imunochemoterapií dosáhnout vyléčení u podstatné části nemocných.
Následující přehled se podrobně věnuje klasifikaci a charakteristikám jednotlivých subtypů DLBCL, současným standardům vstupního vyšetření, prognostickým faktorům a v neposlední řadě i léčbě tohoto specifického hematoonkologického onemocnění.

Definice a klasifikace

Difúzní velkobuněčný B-lymfom je podle nejnovější klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) týkající se malignit hematopoetické či lymfoidní tkáně z roku 2008 definován jako zralá neoplazie z difúzně infiltrujících velkých B-lymfocytů, jejichž buněčná jádra jsou nejméně dvakrát větší než u fyziologických lymfocytů nebo minimálně stejně velká jako jádra normálních makrofágů.(1) Pod obecným pojmem difúzní velkobuněčný B-lymfom se podle WHO 2008 rozumí morfologicky, molekulárněgeneticky i klinicky heterogenní soubor různých nozologických jednotek (Tab. 1). Nejpočetnější podskupinou je difúzní velkobuněčný B-lymfom, blíže nespecifikovaný. Jedná se vlastně o DLBCL v užším smyslu slova, jak je znám z předchozích klasifikací.

Tab. 1 – Klasifikace difúzních velkobuněčných B-lymfomů podle WHO 2008(1)

Per exclusionem sem spadají všechny případy nesplňující kritéria pro zvlášť definované specifické kategorie, mezi něž patří DLBCL bohatý na T-buňky/histiocyty, primární DLBCL centrální nervové soustavy, primární kožní DLBCL takzvaného „leg“ typu, charakteristický postižením dolních končetin, a EBV pozitivní DLBCL starších pacientů (nad 50 let bez známého imunodeficitu).
Mezi ostatní dnes samostatně uváděné velkobuněčné B-lymfomy se řadí jednak relativně častý primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom (PMBL), jednak několik dalších raritních nozologických jednotek – intravaskulární velkobuněčný B-lymfom, DLBCL asociovaný s chronickým zánětem, lymfomatoidní granulomatóza, ALK pozitivní DLBCL, plazmablastický lymfom, primární lymfom projevující se výpotky a velkobuněčný B-lymfom vznikající na podkladě multicentrické Castlemanovy choroby asociované s infekcí lidským herpetickým virem HHV-8.

Stanovení diagnózy a rozsahu postižení

Základem pro precizní diagnostiku lymfomů je chirurgický odběr reprezentativního vzorku uzliny či postiženého orgánu. Punkční biopsie je ve většině případů pro určení přesného typu lymfomu nedostatečná, a měla by být užita pouze jako krajní řešení (například v případě neproveditelnosti standardní biopsie či v případě časové tísně). Výhodnější než klasická fixace ve formalínu je odběr nativního vzorku s následným zamrazením, které je šetrnější pro imunohistochemickou analýzu a umožňuje i molekulárněgenetické a flowcytometrické vyšetření. V rámci vstupních odběrů se provádí vyšetření krevního obrazu s diferenciálním rozpočtem leukocytů, kompletní biochemické vyšetření včetně hodnoty laktátdehydrogenázy (LDH), kyseliny močové, C-reaktivního proteinu, B2–mikroglobulinu, dále imunofixace séra, případně i moči k vyloučení přítomnosti paraproteinu a konečně sérologie CMV, EBV, hepatitid B, C a HIV1, 2.

Pro určení klinického stadia je standardem provedení kontrastního CT hrudníku a břicha s malou pánví, CT krku se provádí pouze v případě podezření na postižení v této oblasti, dostatečná může být i sonografie krku. Obligatorně se provádí vyšetření kostní dřeně, nejlépe trepanobiopsií z lopaty kosti kyčelní a odběrem reprezentativních vzorků na zhodnocení histologické, cytomorfologické a ideálně i imunofenotypizační a molekulárněgenetické. Další fakultativní specializovaná vyšetření jsou indikována konkrétně dle místa postižení, např. ORL vyšetření, scintigrafie skeletu, magnetická rezonance či CT mozku, paranazálních dutin, páteře, dále endoskopická vyšetření GIT, např. gastroskopie, kolonoskopie nebo endosonografie.

V případě podezření na CNS postižení je mimo výše zmíněné zobrazovací metody indikována i lumbální punkce s odběrem mozkomíšního moku na analýzu cyPodTab. tologickou, biochemickou a flowcytometrickou. Pacientům, u nichž zvažujeme podání antracyklinů, je nutné vzhledem k možné kardiotoxicitě léčby provést vstupní echokardiografii ke zhodnocení srdeční funkce. Pozitronová emisní tomografie (PET) pomocí radioaktivním 18F značené glukózy (FDG-PET) je vzhledem k pravidelné aviditě DLBCL v rámci stagingu rovněž obecně doporučena. Protože se však jedná o agresivní lymfom, mnohdy s nutností urychleného zahájení léčby, není provedení vstupní PET všem pacientům s DLBCL v podmínkách současné klinické praxe reálné.

Indikace ke stagingovému PET vyšetření by tedy měly být zvažovány spíše individuálně – například u nejasných CT nálezů či extranodálního postižení, a zejména tam, kde by upřesnění klinického stadia pomocí PET mohlo změnit léčebný postup. Přínos PET dnes spočívá hlavně v hodnocení léčebné odpovědi podle revidovaných Chesonových kritérií z roku 2007,(2) kdy může potvrdit u PET avidních lymfomů dosažení kompletní remise i v případě přetrvávajícího rezidua na CT. Experimentálním postupem zatím zůstává případná úprava léčebného plánu na základě výsledku časné (interim) PET v průběhu indukční léčby.(3)

Prognostické rizikové faktory

Základním rizikovým ukazatelem u difúzních agresivních lymfomů zůstává od roku 1993, kdy byl publikován v práci Margaret Shipp a kol.,(4) tzv. Mezinárodní prognostický index (International Prognostic Index, IPI), resp. jeho varianta pro mladší pacienty do 60 let věku (age-adjusted IPI, aaIPI). Parametry zahrnuté v tomto jednoduchém skórovacím systému odrážejí jak stav pacienta (věk, performance status), tak i pokročilost vlastního nádoru (klinické stadium, hladina laktátdehydrogenázy a počet postižených extranodálních lokalit). Pacienty s DLBCL lze již v době stanovení diagnózy rozdělit podle počtu jednotlivých negativních faktorů na skupiny s nízkým, nižším středním, vyšším středním a vysokým rizikem (low, low-intermediate, high-intermediate a high risk, Tab. 2, 3), se statisticky signifikantně se lišícím celkovým přežitím (overall survival, OS) (Tab. 4).

Tab. 2 – Faktory určující prognózu podle IPI a age-adjusted IPI

Tab. 3 – Rozdělení do jednotlivých prognostických skupin podle IPI a age-adjusted IPI

Tab. 4 – Celkové přežití podle IPI a age-adjusted IPI(4)

Index IPI vznikl ještě v éře před zavedením monoklonálních protilátek do léčby lymfomů. Logicky se tedy objevují práce snažící se ověřit platnost tohoto prognostického modelu i v současných podmínkách, kdy anti-CD20 protilátka rituximab tvoří standardní součást indukčních režimů u DLBCL. Laurie Sehn prezentovala v roce 2007 tzv. revidovaný IPI (R-IPI), odvozený z retrospektivní analýzy dat 365 pacientů s DLBCL (zahrnuto i 36 případů primárního mediastinálního B-lymfomu) z Britské Kolumbie, léčených homogenně imunochemoterapií rituximab + CHOP.(5) Podle této analýzy přídavek rituximabu způsobil prakticky splynutí křivek přežití skupin nízkého rizika s nižším středním rizikem a vyššího středního s vysokým rizikem. Celá hodnocená skupina pacientů se tak rozčlenila na pouhé 2 prognostické kategorie (4leté OS 81-82 % vs. 49-59 %). Pokud je však hodnoceno přežití dle počtu přítomných rizikových faktorů (0 až 5), dojde k redistribuci křivek OS i PFS (přežití bez progrese) a lze pak odlišit skupinu s velmi dobrou prognózou (žádný negativní rizikový faktor), dobrou prognózou (1-2 faktory) a špatnou prognózou (3-5 faktorů), přehledně viz Tab. 5, Obr. 1.

Tab. 5 – Celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS) podle revidovaného IPI (R-IPI)(5)

Obr. 1 – Přežití bez progrese (PFS) u pacientů s DLBCL léčených režimem R-CHOP se stratifikací podle počtu ri-
zikových faktorů IPI indexu. Vzhledem ke splývání křivek přežití skupin pacientů s 1 a 2 rizikovými faktory a dále s 3 až 5 rizikovými faktory můžeme rozlišit 3 prognostické skupiny – s velmi dobrou, dobrou a špatnou prognózou.
Podle(5)

Toto nové rozčlenění původních rizikových faktorů do 3 prognosticky odlišných skupin bylo nazváno R-IPI. Fakt, že DLBCL je vlastně heterogenní směsice různých velkobuněčných B-lymfomů s celou škálou molekulárních a genetických abnormalit, se nutně odráží i v odlišné prognóze jednotlivých skupin nemocných. Pomocí metody cDNA microarray („DNA čipy“), umožňující stanovit profil genové exprese (gene expression profiling), lze například rozlišit minimálně 3 velké základní podskupiny DLBCL – tzv. GCB-like (germinal centre B-cell-like) subtyp z B-lymfocytů germinálního centra s lepší prognózou a ABC-like (activated B-cell-like) subtyp s horší prognózou, typ 3 odpovídá primárnímu mediastinálnímu B-lymfomu (Obr. 2).(6)

Obr. 2 – Profil genové exprese pomocí cDNA mikroarray (DNA čip) odlišující 3 hlavní molekulárněgenetické podskupiny DLBCL – ABC-like, GCB-like a primární mediastinální B-lymfom (PMBL). Každý jednotlivý sloupek představuje expresi genů jednoho bioptického vzorku DLBCL a každý řádek odpovídá expresi jednoho genu. Míra relativní exprese je vyjádřena barevnou škálou (zelená negativní, červená pozitivní).

Celkové přežití v 5 letech je ve skupině GCB-like 59 % ve srovnání s pouhými 30 % u ABC-like DLBCL.(7) Obdobně vychází celkové přežití lépe u GCB-like typu DLBCL stanovenému imunofenotypizačně – 5leté OS 76 % ve srovnání s pouhými 34 % (p < 0,001) ve skupině non-GCB.(8) Je zde však nutné zdůraznit, že prognostické dělení na GCB-like a ABC-like, případně non-GCB subtypy DLBCL, nemá zatím praktický dopad ve smyslu případného ovlivnění léčebné strategie. Další podrobnosti o tomto moderním způsobu stanovení rizika vycházejícího na rozdíl od IPI z přímých biologických charakteristik vlastního nádoru jsou uvedeny v kapitole o DLBCL NOS.

Přehled hlavních subtypů DLBCL

Difúzní velkobuněčný B-lymfom, blíže nespecifikovaný (diffuse large B-cell lymphomama, not otherwise specified, DLBCL NOS)

Tento nejčastější typ DLBCL zahrnuje jinak nezařaditelné případy difúzních velkobuněčných B-lymfomů. Tvoří přibližně 25-30 % všech NHL,(9) v České republice o něco více – přibližně 40 % (údaje z databáze Kooperativní lymfomové skupiny). Jedná se o onemocnění spíše starších lidí, s vrcholem výskytu po 60 letech věku, nicméně DLBCL může postihovat všechny věkové kategorie včetně dětí. O něco častěji se vyskytuje u mužů než u žen.(10) Příčiny vzniku DLBCL nejsou známy. Významným rizikovým faktorem je však imunodeficitní stav, často ve spojení s EBV pozitivitou. DLBCL NOS vzniká nejčastěji de novo, další možností je vznik transformací z lymfoproliferace nižšího stupně malignity, např. z chronické lymfatické leukémie (tzv. Richterův syndrom), folikulárního lymfomu, lymfomů marginální zóny nebo nodulárního Hodgkinova lymfomu s lymfocytární predominancí.

Onemocnění se obvykle manifestuje rychle rostoucí nádorovou masou, nejčastěji s limitovaným postižením nodálních či extranodálních lokalit (stadium I či II až u poloviny nemocných), nezřídka i s tzv. bulky postižením (nádorová masa nad 10 cm). Symptomy pak závisí na velikosti tumoru a jeho lokalizaci, případně na poruše funkce postiženého extranodálního orgánu. Prvním projevem mohou být i tzv. B-příznaky (nevysvětlitelná ztráta hmotnosti nad 10 % původní hodnoty během 6 měsíců či za kratší dobu, dále nejasné teploty nad 38° C či nadměrné, obzvláště noční pocení), nacházené přibližně u 40 % pacientů.(10) Primárně extranodální postižení je popisováno až u 40 % případů. Mezi nejčastější lokality patří gastrointestinální trakt (hlavně žaludek a ileocékální oblast), postižen však může být prakticky jakýkoliv orgán (např. kosti, varlata, ORL oblast, slezina, ledviny, štítná žláza, slinné žlázy, játra, nadledviny, kůže, podkoží a další). Infiltrace kostní dřeně je na rozdíl od indolentních lymfomů spíše výjimkou, popisuje se pouze u 10-25 % případů.

Část navíc připadá na vrub infiltrace malobuněčným lymfomem nižšího stupně malignity (tzv. diskordantní typ postižení), svědčící pro možnost vzniku daného DLBCL výše zmíněnou transformací. Konkordantní velkobuněčná infiltrace znamená velmi špatnou prognózu, 5leté přežití se udává pouze kolem 10 %.(11) Při histologickém vyšetření je architektura postižené uzliny či orgánu většinou zcela setřena difúzní proliferací velkých lymfoidních buněk. Cytomorfologicky se tradičně rozlišují tři základní varianty – centroblastická, imunoblastická a anaplastická, přičemž všechny typy mohou obsahovat větší či menší příměs T-lymfocytů či histiocytů. Imunofenotypizačně maligní buňky exprimují s různou denzitou pan-B antigeny CD19, CD20, CD22, CD79a. Ve většině případů je prokazatelný i povrchový či cytoplazmatický imunoglobulin (nejčastěji IgM či IgG). Znak CD30 často nacházíme u anaplastické varianty. Dalšími exprimovanými znaky mohou být CD5 (cca 10 % případů), CD10 (30-60 %), BCL6 (60-90 %).(12)

Míra proliferace stanovená pomocí indexu Ki-67 bývá vysoká (většinou nad 40 %, nezřídka až přes 90 %) a odpovídá tak agresivnímu biologickému chování a rychlému růstu DLBCL. Jak již bylo zmíněno v kapitole o prognóze DLBCL, lze imunohistologicky pomocí analýzy exprese antigenů CD10, BCL6 a MUM1 rozlišit tzv. germinal centre B-cell-like (GCB) a nongerminal centre-like (non-GCB) subtyp DLBCL.(8) GCB typ vzniká z lymfocytů germinálních center a je charakterizován buď expresí CD10 u více než 30 % buněk, nebo v případě negativity CD10 pozitivitou bcl-6 s negativním MUM1.

U non-GCB DLBCL se předpokládá malignizace aktivované B-buňky v postgerminální fázi vývoje fyziologického lymfocytu a patří sem lymfomy s fenotypem neodpovídajícím GCB typu. Rozdělení DLBCL na tři velké podskupiny je možné i pomocí určení profilu genové exprese.(6) Tzv. GCB-like typ tvoří přibližně 45-50 % případů a exprese genů odpovídá B-lymfocytům germinálního centra, zatímco profil druhé velké skupiny nazvané ABC-like je podobný in vitro mitogenně aktivovaným B-lymfocytům. Takzvanému typu 3 DLBCL odpovídá primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom a dále sem spadají všechny ostatní případy s expresí genů netypickou pro GCB či ABC-like subtyp.

Při molekulárněgenetickém vyšetření je detekovatelná klonální přestavba genů pro těžký a lehký řetězec imunoglobulinu, s přítomnými somatickými hypermutacemi. Nejčastější chromosomální aberací nacházenou až u 30 % DLBCL je postižení genu BCL6 na dlouhém raménku 3. chromosomu (typicky u ABC-like subtypu).(13) Translokace t(14;18) postihující gen BCL2 se vyskytuje u 20-30 % DLBCL (typicky GCB subtyp). Případy se zlomy v oblasti genu cMYC (do 10 %) na 8. chromosomu jsou charakteristické vysokou proliferací a mohou tak klinicky i morfologicky připomínat Burkittův lymfom. Podle WHO klasifikace 2008 by tak měly spadat do kategorie neklasifikovatelného B-lymfomu s intermediárními rysy mezi DLBCL a Burkittovým lymfomem.

Difúzní velkobuněčný B-lymfom bohatý na T-buňky/histiocyty (T cell/histiocyte-ricich large B-cell lymphoma, THRLBCL)

Tento subtyp DLBCL je charakterizován výskytem ojedinělých velkých atypických nádorových B-buněk na pozadí četných T-lymfocytů a případně i histiocytů. Neoplastické buňky exprimují běžné B-lymfocytární antigeny, se silnou pozitivitou BCL6 a negativitou CD15 a CD30. Při histologické diagnostice může činit potíže odlišení od nodulárního Hodgkinova lymfomu s lymfocytární predominancí. THRLBCL tvoří méně než 10 % všech DLBCL a postihuje nejčastěji mladší jedince do 60 let.

Typicky se manifestuje non-bulky lymfadenopatií, která bývá často generalizovaná, časté je i postižení kostní dřeně, sleziny nebo jater. Klinické stadium III nebo IV tak nacházíme až u dvou třetin pacientů, mezi kterými v poměru 3 : 1 převažují muži nad ženami. Většina nemocných má silně vyjádřenou systémovou B-symptomatologii. Klinicky se lymfom chová ve většině případů agresivně. Až polovina pacientů spadá do kategorie vyššího středního až vysokého rizika podle IPI (IPI 3-5), prognóza je tak nepříznivá a selhání léčby bývá bohužel časté.(14)

Primární difúzní velkobuněčný B-lymfom CNS (primary diffuse large B-cell lymphoma of the CNS, PCNSL)

Primární DLBCL centrální nervové soustavy zahrnuje všechny velkobuněčné B-lymfomy postihující intracerebrální nebo intraokulární struktury. Již z definice jsou z této kategorie vyloučeny lymfomy s dalším systémovým postižením (u kterých se předpokládá spíše sekundární diseminace do CNS) a lymfomy spojené s imunodeficitním stavem. Nepatří sem ani lymfomy postihující tvrdou plenu mozkovou. PCNSL je poměrně vzácné onemocnění, tvoří pouze 2-3 % všech tumorů CNS a necelé 1 % všech NHL. Klinické projevy záleží na místě postižení. Kolem 60 % PCNSL je lokalizováno supratentoriálně, 20 % intraokulárně. Většinou se jedná o solitární intraparenchymovou lézi, multifokální postižení nacházíme přibližně u 25-30 % případů.(15) Stanovení diagnózy PCNSL by se mělo opírat o histologické vyšetření vzorku tumoru ze stereotaktické biopsie. Mezi základní vyšetření u PCNSL patří mimo jiné lumbální punkce k vyloučení leptomeningeální infiltrace (ta je uváděna u přibližně 5 % případů).

Chemoterapeutické režimy u PCNSL jsou založeny na vysokodávkovaném metotrexátu, případně na jiných do CNS dobře pronikajících cytostaticích (cytarabin či prokarbazin). U reziduálních nálezů či u chemorezistentních případů má neroli radioterapie. Prognóza PCNSL je horší než u DLBCL NOS, dlouhodobě přežívá pouze okolo 50 % nemocných. Obávanou komplikací je i rozvoj demence v důsledku pozdní toxicity léčby, především kombinace chemo- a radioterapie. Primimární kožní DLBCL, „leg type“ (primaimaimary cutaneous DLBCL, leg type) Tento typ DLBCL tvoří přibližně 20 % všech primárně kožních B-lymfomů. Jedná se o lymfom vyskytující se především u starších pacientů nad 60 let, s převahou žen nad muži v poměru 3-4 : 1. Jak vyplývá z anglického názvu, lymfom typicky postihuje kůži jedné či obou dolních končetin, kde tvoří většinou vícečetná zarudlá plastická ložiska. V pozdějších fázích nemoci dochází k šíření i do jiných lokalit mimo kůži. Klinicky se lymfom chová agresivně, 5leté přežití se uvádí kolem 50 %.(16)

EBV pozitivní DLBCL starších dospělých (EBV positive DLBCL of the elderly)

Jedná se o agresivní B-lymfoproliferaci spojenou s EBV pozitivitou u starších pacientů většinou nad 50 let. Podmínkou je absence známého imunodeficitního stavu a vyloučení infekční mononukleózy či jiných EBV pozitivních lymfoproliferací (např. plazmablastický lymfom). Předpokládaný fyziologický prekurzor je zralý B-lymfocyt s nádorovou transformací EB virem, umožněnou přirozenou deteriorací imunity v průběhu procesu stárnutí. V našich podmínkách se jedná o raritní onemocnění, v asijských státech však tvoří kolem 8-10 % všech případů DLBCL. U většiny pacientů (70 %) se nachází mimouzlinové postižení, nejčastěji infiltrace kůže, plic či žaludku. Klinický průběh je agresivní, léčebné možnosti jsou navíc limitovány maximem výskytu v 7. a 8. dekádě života. Dva roky tak přežívá pouhá polovina pacientů.(17)

Primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom (primary mediastinal large B-cellll lymphoma, PMBL)

Přestože se podle současné WHO nomenklatury jedná o samostatně stojící jednotku, PMBL byl až donedávna řazen do skupiny difúzních velkobuněčných B-lymfomů. I ve většině klinických studií týkajících se DLBCL byl mediastinální B-lymfom běžně zahrnut, proto se v tomto přehledu nelze o PMBL nezmínit. Až moderní molekulárněgenetické metody definitivně potvrdily, že se jedná o lymfom se zcela odlišným genovým profilem, a pomohly tak k jeho vyčlenění.(18) Tento typ lymfomu představuje asi 2-4 % všech NHL. Vyskytuje se častěji u žen než u mužů (2 : 1), typicky v mladším věku (medián 35 let). Až u 75 % případů nacházíme „bulky“ masu v předním horním mediastinu.(19) Tato lokalizace, která odráží předpokládaný vznik z B-lymfocytů thymu, má za následek častý syndrom horní duté žíly či jiné lokální komplikace plynoucí z infiltrativního růstu či útlaku okolních orgánů (např. pleurální či perikardiální výpotek, trombózy velkých žil). PMBL může také per continuitatem prorůstat přes stěnu hrudní či invadovat do přilehlé plíce. Z extratorakálních nodálních lokalit mohou být postiženy uzliny v nadklíčcích či na krku. Pokročilejší stadia se projevují častou diseminací do vzdálených extranodálních orgánů (např. ledviny, nadledviny, CNS, játra).

Při histologickém vyšetření je pro PMBL charakteristická přítomnost úsekovité fibrózy. Nádorové buňky jsou středné až velké, s abundantní světlou cytoplazmou, většinou s kulatým či oválným jádrem. V případě větších nepravidelností jader mohou buňky PMBL i vzhledem k možné CD30 pozitivitě připomínat RS buňky a vzbuzovat tak podezření na Hodgkinův lymfom. Prognóza PMBL je srovnatelná s DLBCL, ne-li lepší – zejména u pacientů s chorobou limitovanou na oblast hrudníku, i když třeba lokálně pokročilou. Při retrospektivní analýze 153 pacientů s PMBL z Britské Kolumbie bylo celkové přežití v 5 letech 75 % a přežití bez progrese 69 %. U PFS se navíc po 2 letech v křivce přežití nachází dlouhodobé plateau.(19)

Terapie DLBCL

Difúzní velkobuněčný B-lymfom je potenciálně kurabilní onemocnění, obvykle s rychlým a agresivním růstem. Strategie „watch-and-wait“, často používaná u indolentních lymfomů, zde proto nemá místo, léčba by naopak měla být zahájená co nejdříve. Limitovaný rozsah nemoci znamená většinou nižší riziko dle aaIPI, a tedy výrazně lepší prognózu (při malé nádorové mase lze předpokládat častěji nízké klinické stadium, dobrý stav pacienta i normální LDH). Vstupní stav některých nemocných může v úvodu léčby vyžadovat podání tzv. prefáze, nejčastěji ve formě pulzních kortikoidů. Obvykle se jedná o pacienty s velkou masou tumoru, u nichž by po aplikaci chemoterapie mohl hrozit syndrom nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome), eventuálně jejich horší klinický stav neumožňuje ihned agresivnější cytostatickou léčbu.

Léčba 1. linie

„Zlatým“ standardem terapie agresivních lymfomů byl po dlouhá léta antracyklinový režim CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison), podávaný v 3týdenních intervalech. Ve studii severoamerických onkologických skupin SWOG a ECOG z roku 1993 byl CHOP srovnáván s několika intenzívnějšími režimy, které se zdály v léčbě DLBCL dle výsledků studií fáze II účinnější. Při přímém randomizovaném srovnání byla však jejich účinnost prakticky stejná, s 5letým přežitím kolem 45 %.(20) Kombinace CHOP z tohoto srovnání vyšla nejlépe, protože při shodné účinnosti byla levnější, jednodušší na aplikaci a navíc s nejmenším výskytem nežádoucích účinků. Na základě této studie tak CHOP zůstal od svého zavedení v polovině 70. let nadále celosvětově nejpoužívanější kombinací v léčbě agresivních velkobuněčných lymfomů.

V následující dekádě žádný zásadní pokrok v terapii DLBCL nenastal, zkoušely se sice různé kombinované cytostatické režimy, obecně intenzívnější (například francouzský ACVBP), nicméně případné lepší výsledky byly vykoupeny i vyšší toxicitou, limitující navíc použití u starších pacientů. Zlom nastal až se zavedením monoklonálních protilátek. Mezi nejdéle používané a nejrozšířenější patří rituximab, zaměřený proti povrchovému antigenu CD20. Tento fosfoprotein fungující zřejmě jako kalciový kanál se nachází v buněčné membráně prakticky všech vývojových fází B-lymfocytů (mimo nejmladší prekurzory, exprese se ztrácí i v konečném stadiu vývoje B-buněk, tedy na plazmatických buňkách). U DLBCL jakožto zralé B-lymfoproliferace je tedy nalézána pravidelná a silná pozitivita antigenu CD20.

Průlomovou prací prokazující přínos rituximabu byla studie LNH-98,5 francouzské skupiny GELA publikovaná v roce 2002, porovnávající 8 cyklů CHOP s 8 cykly rituximabu pospolečně s CHOP (R-CHOP) u 399 starších pacientů (60-80 let) s nově diagnostikovaným DLBCL.(21) Pacienti léčení R-CHOP dosáhli jak většího procenta kompletních remisí (76 % vs. 63 %, p = 0,005), tak i signifikantně lepšího přežití ve 2 letech (70 % vs. 57 %, p = 0,005) při podobném procentu nežádoucích účinků. Aktuálně publikovaný update této studie prokazuje statisticky významně lepší výsledky imunochemoterapie i v dlouhodobém horizontu – v 10 letech je celkové přežití 43,5 % u R-CHOP vs. 27,6 % u CHOP (p < 0,0001, Obr. 3). Medián celkového přežití se prodloužil téměř o 5 let (8,4 roku u R-CHOP ve srovnání s pouhými 3,5 lety u CHOP, p < 0,0001).(22) Lepších výsledků s imunochemoterapií bylo navíc dosaženo u pacientů jak s nízkým rizikem (aaIPI 0-1), tak s rizikem vysokým (aaIPI 2-3).

Studie RICOVER-60 německé pracovní skupiny pro agresivní lymfomy srovnávala u 1222 starších pacientů (61-80 let) účinnost 6 nebo 8 cyklů časově intenzifikovaného režimu CHOP-14 (podávaného ve 14denních intervalech) s nebo bez rituximabu, tedy ve 4 léčebných ramenech.(23) Nejlépe z tohoto randomizovaného srovnání vyšlo 6 cyklů R-CHOP-14, tedy opět režim kombinovaný s imunoterapií (3leté OS 78 % vs. 67 % u 6krát CHOP-14). Dalším důležitým výstupem této studie je fakt, že navýšení počtu cyklů z 6 na 8 se již neprojevilo ve zlepšení přežití, naopak OS paradoxně v důsledku zvýšení toxicity pokleslo (3leté OS 72 % u 8krát R-CHOP-14 vs. 78 % u 6krát R-CHOP-14).
Co se týče mladších pacientů pod 60 let, tak přínos rituximabu u skupiny s nízkým rizikem (IPI 0-1) jednoznačně prokázala studie MInT (MabThera International Trial), srovnávající 6 cyklů CHOP-like chemoterapie s 6 cykly R-CHOP u celkem 824 pacientů s DLBCL klinického stadia II-IV nebo I bulky. Kombinovaná imunochemoterapie znamenala zlepšení celkového přežití o 9 % ve 3 letech (93 % vs. 84 %, p = 0,0001).(24)

Ve studii bylo zahrnuto i 87 případů primárního mediastinálního B-lymfomu. I u této skupiny pacientů byl při subanalýze dat potvrzen pozitivní efekt rituximabu, když se zvýšil počet celkových remisí z 54 % na 87 % (p = 0,015), 3leté přežití bez události z 52 % na 78 % (p = 0,012) a 3leté celkové přežití ze 78 % na 89 % (p = 0,158).(25) Nezávislé potvrzení výše zmíněných výsledků přinesla i retrospektivní analýza 292 pacientů s DLBCL z Britské Kolumbie. Přežití 140 pacientů léčených před rokem 2001 pouze chemoterapií CHOP zde bylo srovnáno se 152 pacienty léčenými kombinací R-CHOP. Dle této práce se v éře rituximabu celkové přežití OS i přežití bez progrese PFS statisticky signifikantně zvýšilo (2leté OS z 52 na 78 %, 2leté PFS z 51 na 69 %), a to bez rozdílu věku (u starších i mladších pod 60 let).(26) Poslední zatím nezmíněnou skupinou pacientů s DLBCL a zároveň největší terapeutickou výzvou jsou mladší nemocní s vyšším či vysokým rizikem (aaIPI 2-3).

U této prognosticky nepříznivé kategorie dlouhodobě přežívá i při kombinované imunochemoterapii pouze okolo poloviny pacientů(4) a bohužel v současné době pro tuto skupinu neexistuje doporučený ideální léčebný postup. Zkouší se různé strategie se snahou překonat rezistenci nádorových buněk a eliminovat případnou reziduální nemoc, například pomocí intenzifikace indukční léčby, která je možná jak zvýšením dávek cytostatik (dose-intense režimy), tak zkrácením intervalů mezi jednotlivými cykly (dose-dense režimy, například již zmíněný R-CHOP-14). Další možností je konsolidace dosažené remise podáním vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací periferních kmenových buněk krvevelké tvorby (ASCT), ať již v kombinaci se standardní či intenzívní indukční léčbou.

Vzhledem k těmto nejasnostem by mladší pacienti s vysokým rizikem měli být léčeni – pokud je to možné – v rámci kontrolovaných klinických studií, které jediné mohou přispět k porovnání jednotlivých léčebných přístupů a definování standardu léčby i u této kategorie nemocných s DLBCL. V České republice například aktuálně probíhá randomizovaná akademická studie Kooperativní lymfomové skupiny (KLS) fáze III s názvem PET-RIMCEB, jejíž koncept je založen na podání intenzívní indukce a časném FDG-PET restagingu určujícím další léčbu (deeskalace dávek či směřování k ASCT). Studie PET-RIMCEB navazuje na předchozí studie fáze II organizované KLS, které u stejné cílové skupiny nemocných hodnotily účinnost a toxicitu intenzívních indukčních postupů zahrnujících paušálně ASCT v první linii.(27, 28) Součástí léčby lymfomů s lokalizovaným postižením (klinické stadium I, ev. II non-bulky) byla v minulosti i radioterapie, zprvu samotná, posléze v kombinaci s chemoterapií. Nicméně dosud publikované randomizované studie neprokázaly jednoznačný přínos adjuvantního ozáření postižené oblasti.

Jako příklad lze uvést studii LNH 93-4 francouzské skupiny GELA, která srovnávala primární léčbu 4 cykly CHOP se 4 cykly CHOP zakončenými radioterapií involved field (IF) 40 Gy u celkem 562 starších pacientů (nad 60 let) s limitovaným stadiem DLBCL.(29) S mediánem sledování přes 6 let se celkové přežití v obou ramenech statisticky neliší (72 % a 68 %, p = 0,6). Radioterapie navíc sebou přináší i možné dlouhodobé nežádoucí účinky v důsledku ozáření sousedících orgánů (např. plicní fibróza). V současnosti je tedy standardní léčbou i u této skupiny nemocných 6 cyklů imunochemoterapie R-CHOP. Role radioterapie dnes spočívá hlavně v adjuvantním ozáření PET pozitivních či hraničních reziduálních nálezů a také v indikacích paliativních. Na individuálním zvážení přínosu a možných nežádoucích účinků je radioterapie na původní „bulky“ postižení.

Souhrnně lze tedy říct, že léčebná strategie s kurativním záměrem by měla u DLBCL vycházet ze zhodnocení rizika dle aaIPI a věku pacienta (vždy individuálně s přihlédnutím k věku biologickému). Dle této základní rozvahy můžeme nemocné orientačně rozdělit do 3 hlavních skupin – mladší pacienti pod 65 let s nízkým rizikem (aaIPI 0-1, standard 6krát CHOP-21 + 8krát rituximab), mladší vysoce rizikoví pacienti s aaIPI 2-3 (klinické studie s intenzívní indukcí, případně s autologní transplantací, jinak 6-8krát CHOP-14 s 8 cykly rituximabu) a konečně starší pacienti nad 65 let (standard léčby 6-8krát CHOP-14 či CHOP-21 dle celkového stavu a IPI skóre, vždy s 8 cykly rituximabu). U velmi starých pacientů (přibližně nad 80 let) či u nemocných ve špatném klinickém stavu lze zkusit podat pouze režim R-COP bez doxorubicinu. U kardiaků s kontraindikací antracyklinů je alternativou k R-CHOP režim R-CEOP, v němž je doxorubicin nahrazen pro myokard netoxickým etoposidem.

Specifickým problémem primární léčby u pacientů s agresivními lymfomy je profylaxe relapsů v centrální nervové soustavě. I přes výrazné zlepšení léčebných výsledků v posledním desetiletí totiž stále přibližně 2-7 % pacientů zrelabuje v CNS. Tato událost bývá v naprosté většině případů fatální, medián přežití po této události se pohybuje kolem 3-4 měsíců.(30, 31) Mezi hlavní rizikové ukazatele možného relapsu v CNS se uvádějí vstupní elevace LDH nad dvojnásobek normy, vyšší klinické stadium III-IV, vyšší IPI (3-5), více než jedno extranodální pokonkordantní infiltrace kostní dřeně a postižení varlat a ledvin.(30) Podle jiných autorů sem patří i infiltrace paranazálních dutin, orbit a bulky postižení v retroperitoneu.(32)

Nad ideální formou CNS profylaxe nepanuje shoda. Nejčastěji se používá intratékální aplikace metotrexátu, eventuálně v kombinaci s cytarabinem a kortikoidy. Role intratékální aplikace u DLBCL je však kontroverzní vzhledem k omezené distribuci metotrexátu v likvoru, neúčinnosti na hlubší parenchymové postižení a možné zvýšení toxicity léčby.(31,33) Zlepšení by snad mohlo přinést užití prolongovaně působícího liposomálního cytarabinu (zatím však není běžně k dispozici). Druhou a snad i účinnější variantou je systémová intravenózní aplikace cytostatik s dobrým průnikem přes hematoencefalickou bariéru, tedy v praxi nejčastěji podání vysokodávkovaného metotrexátu.(34)

Léčba relabovaného onemocnění

Principy léčby relapsu, progrese nebo rezistence na primární léčbu spočívají v podání záchranného režimu založeného na platinových derivátech (karboplatina či cisplatina). Pokud je to možné a pro pacienta s přijatelným rizikem, je doporučováno provedení rebiopsie. S výjimkou případů s histologicky potvrzenou CD20 negativitou (možná down regulace antigenu po předchozí léčbě) je indikováno opětovné podání rituximabu. Vzhledem k dávkové intenzitě těchto záchranných režimů je samozřejmostí primární podpora granulocytárními růstovými faktory (G-CSF). U mladších pacientů do 65 let věku (opět s přihlédnutím k celkovému stavu a biologickému věku) je v případě dobré léčebné odpovědi po 3-4 cyklech záchranného platinového režimu (dosažení minimálně parciální remise) standardním postupem konsolidace vysokodávkovanou chemoterapií s autologní transplantací krvetvorných buněk, samozřejmě v případě, že ASCT neproběhla již v rámci primární léčby.(35)

Relaps u starších nemocných či u mladších v horším klinickém stavu, pro které by platinový režim byl příliš toxický, lze léčit méně intenzívními režimy s etoposidem. U rezistentního nebo opakovaně relabujícího DLBCL u mladších pacientů s vhodným dárcem připadá v úvahu i alogenní transplantace, u pacientů nevhodných k transplantaci případně léčba 3. linie s režimem obsahujícím gemcitabin nebo zařazení do klinických studií s novými léky (např. lenalidomid). V paliativní léčbě se nejčastěji využívá podání pulzních kortikoidů (dexametazon či metylprednisolon) či perorálních cytostatik (etoposid, chlorambucil). Jak již bylo výše zmíněno, lze v této indikaci použít i radioterapii IF cíleně na ložiska působící potíže (například při útlaku okolních orgánů, infiltraci skeletu apod.). Při lokalizovaném relapsu může mít radioterapie teoreticky i kurativní potenciál.

Dispenzarizace

Po ukončení primární léčby následuje restaging, tedy přešetření stavu nemoci a zhodnocení léčebné odpovědi. V případě dosažení kompletní remise jsou pacienti první rok kontrolováni ambulantně každé 3 měsíce a dále po půl roce většinou do 5 let od chemoterapie. V dispenzarizaci hematologa či onkologa zůstávají i poté s kontrolami jednou ročně vzhledem k možným pozdním nežádoucím účinkům (například možnost sekundární hematologické či jiné malignity nebo rozvoj srdečního selhávání v důsledku pozdní kardiotoxicity antracyklinů).

Závěr

Léčba DLBCL i dalších lymfoproliferací zaznamenala v posledním desetiletí významné pokroky. Postupující poznání patogeneze a molekulárněgenetického pozadí DLBCL povede jak k dalšímu zpřesňování klasifikace této dosud heterogenní skupiny lymfomů, tak se jistě objeví i nové léky cíleně ovlivňující konkrétní metabolické dráhy či proteiny zavzaté v procesu malignizace u daného typu lymfoproliferace. Tato biologická léčba by mohla přinést ústup od klasických cytostatik, a tím pádem i snížení nežádoucích účinků terapie. Dalších pokroků bylo dosaženo i ve funkčních zobrazovacích metodách, které postupně dovolují individualizovat léčbu a přizpůsobit ji na míru jednotlivému nemocnému. Přestože tak již nyní umíme současnými postupy vyléčit podstatnou část nemocných s DLBCL, ve světle výše zmíněného můžeme optimisticky doufat, že tento podíl bude v budoucnosti dále narůstat.


O autorovi: MUDr. David Šálek, MUDr. Ingrid Vášová, doc. MUDr. Andrea Janíková, Ph. D., MUDr. Jozef Michalka, MUDr. Milan Navrátil, MUDr. Zdeněk Král, CSc., prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc.
Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematoonkologická klinika

e-mail: dsalek@fnbrno.cz

Ohodnoťte tento článek!