Digitální ulcerace u systémové sklerodermie a jejich současná léčba

Souhrn

Digitální ulcerace patří k závažným periferním cévním manifestacím systémové sklerodermie. Jejich vzniku předcházejí opakované protrahované ataky vazoneurózy Raynaudova fenoménu. Uzávěry periferních tepen na horních a dolních končetinách mohou mít za následek nekrózy a gangrény postižených článků prstů vedoucí k jejich ztrátě. Proto je u nemocných s digitální ulcerací vždy nutná časná komplexní terapie. Základem léčby jsou režimová opatření, celková a lokální farmakologická léčba a chirurgické zákroky.

Klíčová slova systémová sklerodermie
• digitální ulcerace • gangréna

U systémové sklerodermie (SSc) dochází k závažným cévním manifestacím. Hlavní patologické procesy představují zánět a následná fibrotická skerotizace středních a malých tepen a nejmenších kapilár. Těmto strukturálním změnám prakticky vždy předcházejí opakované nebo protrahované ataky spastické vazoneurózy Raynaudova fenoménu (RAF). Klinickým výsledkem jsou pak trofické změny na akrech, ke kterým patří digitální ulcerace (DU), nekrózy a suché gangrény prstů.(1, 2)

Epidemiologie digitálních ulcerací u systémové sklerodermie

Podle literárních zdrojů se výskyt DU uvádí u 30–50 % nemocných SSc. Podle kanadské studie jsou DU při SSc spojeny se závažnějším průběhem onemocnění, včetně postižení kůže a plic, ale nesouvisejí s výskytem plicní arteriální hypertenze a postižením ledvin tzv. sklerodermickou renální krizí.(3) Naproti tomu analýza německého registru ukázala poněkud jiné rizikové faktory vzniku DU. Jako nejvýznamnější se ukázaly: mužské pohlaví, plicní arteriální hypertenze, postižení jícnu, kožně difúzní forma onemocnění, přítomnost autoprotilátek proti DNA topoizomeráze-I (anti-Scl70), objevení RAF v mladším věku a vyšší sedimentace erytrocytů.(4, 5) V databázi sdružení EUSTAR (European Scleroderma Trial And Research group)(6) byla u nemocných SSc zjištěna prevalence DU 36,2 %. Registr univerzity v Pittsburghu obsahuje data o průběhu onemocnění pacientů se SSc, kteří byli zařazeni v letech 1972–1995 a prospektivně sledováni po dobu 10 let. Alespoň jednu ataku DU prodělalo v průběhu své choroby 1200 nemocných (58 %). Perzistující nebo rekurentní vředy na prstech 6 měsíců a déle mělo 666 pacientů (32 %). U 197 sledovaných byl stav závažný, komplikovaný gangrénou či vyžadující digitální sympatektomii nebo amputaci distální části prstu. Ve skupinách nemocných SSc s DU a bez DU byl stejný poměr v zastoupení mužů a žen (1 : 5). V obou skupinách měla polovina sledovaných pacientů kožně limitovanou formu onemocnění. U pacientů s anamnézou DU (zejména perzistujících) byla častěji diagnostikována pozitivita anticentromerových (ACA) a anti Scl70 protilátek ve srovnání s nemocnými, kteří nikdy neměli ulcerace na prstech. ACA nebo Scl-70 pozitivních bylo 54 % nemocných s DU a až 70 % nemocných s perzistujícími a těžkými ulceracemi.(7) Na druhé straně pacienti bez digitálních ulcerací měli ve srovnání s pacienty s DU mnohem vyšší výskyt protilátek proti RNA polymeráze III.(1) V britské databázi (Royal Free Hospital, Londýn) bylo sledováno celkem 1168 pacientů se SSc. Projevy těžké digitální vaskulopatie, která byla definována jako kombinace RAF, kritické digitální ischémie, gangrény nebo nutnosti digitální sympatektomie, mělo 203 sledovaných (17 %). Asi jednu pětinu (22 %) nemocných se závažnou digitální vaskulopatií tvořili muži. Kožně limitovanou formu SSc mělo 53 % těchto nemocných. Pozitivní ACA nebo Scl-70 autoprotilátky mělo 58 % nemocných, zatímco jen u 4 % pacientů se závažnou digitální vaskulopatií byla prokázána pozitivita protilátek proti RNA polymeráze

III.(8)

Největší evropskou databází pacientů SSc s DU je v současnosti DUO registr, který je organizován skupinou EUSTAR při Evropské revmatologické společnosti EULAR (European League Against Rheumatism). Jedná se o multicentrickou prospektivní observační kohortovou studii.(9) Data z tohoto registru slouží ke studiu zdravotní zátěže, kterou zažívají jedinci s DU, a také ke srovnání léčebných postupů v různých evropských zemích. V České republice se registru aktivně účastní deset center a v období 2008–2011 bylo do něj zařazeno 81 nemocných SSc (87,7 %) žen. Všichni pacienti mají v současnosti nebo v minulosti měli DU. Kožně difúzní formu SSc mělo 28,4 % nemocných a 13,6 % mělo překryvný syndrom SSc s dalším autoimunitním revmatickým onemocněním. Výsledky byly porovnány s daty největších přispěvatelů do registru – Velkou Británií, Německem, Francií a Itálií. Podíl pacientů s jednou aktivní DU byl podobný jako v Německu, ale výrazně nižší než v ostatních zemích.

Patogeneze

Na rozvoji digitálních ulcerací u nemocných SSc se podílí několik patogenetických faktorů.(10) Výstelka digitálních artérií je postižena endoteliální dysfunkcí. Dochází k nadprodukci vazokonstrikčních látek, jako je endotelin, a snížené tvorbě vazodilatačních faktorů prostacyklinu a oxidu dusného. Aktivované trombocyty uvolňují tromboxan a adherují k endotelu. Zhoršují se reologické vlastnosti krve a rozvíjí se intraluminální trombóza. Buňky hladké svaloviny migrují do intimy drobných cév, diferencují se v myofibrolasty a secernují kolagenní vlákna. Proliferace a fibróza intimy, zvýšená vazokonstrikční pohotovost a intraluminální trombóza vedou k obliteraci až okluzi cévního lumen a k poruše prokrvení akrálních partií prstů. Nedostatečná oxygenace a porucha nutričního zásobení jsou příčinou vzniku trofických vředů na špičkách prstů. Histologické studie ukázaly více než 75% zúžení lumen digitálních artérií ve většině případů.(11) Edém a posléze fibrotické změny kůže způsobují i poruchu venózního odtoku v důsledku lokálního zevního tlaku. Tuhá, atrofická a špatně prokrvená kůže je méně odolná proti poraněním a infekci. Drobná mikrotraumata nebo tah nad kontrakturami při sklerodaktylii vedou ke špatně se hojícím ragádám a exkoriacím. Podkožní kalcifikace jsou zdrojem mechanické i zánětlivé iritace a podkladem bolestivých ulcerací. Z patofyziologického pohledu lze tedy rozlišit tři základní typy DU:(12) 1. čistě ischemické, které se vyskytují na distálních partiích prstů; 2. ulcerace způsobené zvýšeným tahem atrofické kůže nad kostními prominencemi, nejčastěji metakarpofalangeálními nebo interfalangeálními klouby horních končetin; 3. vředy v místech kalcinózy.
Jednotná definice a klasifikace DU při SSc použitelná v klinické praxi nebo pro výzkumné účely (registry, klinická hodnocení) stále chybí. Rozhodnutí, zda daná léze je nebo není DU a zda je aktivní nebo hojící se, může být někdy obtížné. Herrick se svými spolupracovníky v roce 2009(13) předložila 50 lékařům (většinou revmatologům) z 15 zemí 70 fotografií lézí na prstech. Hodnotitelé měli odpovědět na dotaz, zda lézi považují za DU. Ve svých hodnoceních se významně rozcházeli (nízká interindividuální variabilita, koeficient ? = 0,48).

Klinický obraz

Nejrozšířenější a nejvíce používaná definice DU byla vytvořena na základě konsenzu expertů pro klinické hodnocení RAPIDS-1.(14) Definuje DU jako oblast s chybějící epidermis a dermis, s dobře vyznačenými okraji, lokalizovanou na volární straně prstu, distálně od proximálních interfalangeálních kloubů. Toto pojetí odpovídá trofickému vředu ischemické etiologie. Definice vylučuje traumatické léze a postižení z retrakce fibrotické kůže na dorzální straně prstů nad proximálními interfalangeálními a metakarpofalangeálními klouby nebo ulcerace tvořící se nad ložisky kalcinózy. Jiný přístup ke klasifikaci digitálních lézí zvolili autoři práce z roku 2010, která byla věnována prospektivnímu čtyřletému sledování celkem 1641 lézí na prstech rukou u nemocných systémovou sklerodermií. Digitální léze rozdělili na jamkovité jizvičky (pitting scars, drobná ložiska hyperkeratózy), DU (ztráta epitelizace a postižení tkáně zahrnující epidermis, dermis, případně podkožní tkáně nebo i kost), kalcinózu (kalcifikace v měkkých tkáních, viditelné pouhým okem a potvrzené rentgenovým snímkem) a gangrénu (nekróza tkáně způsobená přerušením cévního zásobení). U každé léze charakteru DU byly zaznamenávány následující charakteristiky: lokalizace, rozměry v mm2, charakter spodiny léze (epitelizace, granulace, nekróza apod.), exsudát, pravidelnost okrajů léze, postižení přilehlých okrsků kůže zánětem nebo otokem, postižení kosti nebo šlachy. Byla navržena i stadia (staging) DU: superficiální, intermediální a hluboké léze, zasahující pod svalovou fascii.
K první atace DU dochází většinou v průběhu pěti let od počátku onemocnění SSc (od prvního symptomu onemocnění jiného než RAF). V souboru nemocných z londýnské univerzitní nemocnice(15) se první epizoda DU objevila ve 43 % případů do prvního roku a v 73 % případů do pěti let od prvních příznaků SSc. Léčba vazodilatátory (blokátory kalciových kanálů, ACE-inhibitory) vedla k oddálení nástupu první ataky DU. Epizody ulcerací byly u 66 % pacientů rekurentní, 50 % nemocných mělo více než jednu ataku DU. Střední doba hojení byla 105 ± 97 dní. Incidence infekční komplikace byla 9,5 % na pacienta a rok. Incidence amputace části nebo celého prstu byla 1,2 % na pacienta a rok.
DU úzce souvisí s jejich lokalizací. Zatímco vředy na špičkách prstů vznikají při ischémii tkání (Obr. 1), nad kostěnými prominencemi (drobnými ručními nebo nožními klouby) jsou DU důsledkem tahu sklerotické pokožky a opakovaných mikrotraumat (Obr. 2). Protrahovaná ischémie prstů vede ke vzniku trofických defektů – nejprve jamkovitých jizviček a po určité době DU. U kožně limitované formy choroby ataky RAF předcházejí o řadu let propuknutí nemoci, kdy se často náhle prudce zhorší. U kožně difúzní formy SSc bývá anamnéza RAF podstatně kratší. V časném edématózním stadiu SSc se objevují ulcerace na horních končetinách na špičkách prstů a na dolních končetinách na hleznech, patách a prstech. V pozdním atrofickém stadiu choroby bývají defekty na horních končetinách na špičkách prstů, ulnách, metakarpofalangeálních kloubech a olecranonech a na dolních končetinách na hleznech, patách a prvním prstu (Tab. 1).(12) Řada nemocných trpí recidivami DU. Podle rozsáhlé francouzské studie 23 % nemocných SSc zažilo v jednom roce dvě epizody a 32 % jedinců je zažilo během dvou let. V průběhu těchto recidiv mohou nastat další závažné komplikace, jako jsou ischémie, infekce, osteititida s následnou autoamputací. Často se vyvinou nekróza a suchá gangréna vyžadující chirurgické snesení. Z analýzy české kohorty v DUO registru vyplynulo, že gangréna se vyskytuje u 29,6 % pacientů, tedy dvakrát častěji než ve čtyřech srovnávaných zemích. Infekce měkkých tkání vyžadující léčbu antibiotiky byla zaznamenána u 19,8 %, což je srovnatelné s italskou populací a výrazně méně než ve Velké Británii.(9)

Vyšetření a predikce výskytu digitálních ulcerací

Pro možnost vzniku a rozvoje DU je v nejčasnějších fázích cévních změn rozlišení, zda se jedná o primární, nebo sekundární RAF. Algoritmus vyšetření je uveden v Obr. 3. K základním metodám patří chladové zkoušky a kapilaroskopie nehtových valů. Při patologickém nálezu z těchto metod je vysoké riziko sekundárního RAF a je nutné screeningové vyšetření jednotlivých orgánů.
Pro zjištění rizika vzniku DU u nemocných SSc byl vytvořen nový nástroj. Při kapilaroskopickém vyšetření nehtových valů v časné fázi choroby byl připraven rizikový index CSURI (Capillaroscopy Scleroderma Ulcer Risk Index) predikce vzniku DU.(16) Kapilaroskopické vyšetření bylo provedenu u 120 nemocných SSc (13 mužů, 107 žen) na 2.–5. prstu a byla pořízena fotografie z každého prstu (Obr. 4). Byl vybrán obrázek s nejnižším počtem kliček a nejvyšším počtem megakapilár a vytvořen vzorec CSURI = MxD/N2 (M – počet megakapilár, D – maximální průměr kličky, N – celkový počet kapilár v distální řadě). Statistická analýza ukázala specificitu 85,9 % a senzitivitu 94,3 %, při hraniční hodnotě 2,94. Index CSURI ukázal významné riziko vzniku DU během prvních tří měsíců od kapilaroskopického vyšetření. Autoři konstatovali, že CSURI je jediná validizovaná metoda a může pomoci optimalizovat léčbu DU u SSc.(17)

Léčba digitálních ulcerací

Terapie DU musí být vždy komplexní a zahrnuje režimová opatření, farmakologickou léčbu, chirurgické a lokální přístupy.(18) K celkově podávaným lékům patří blokátory kalciových kanálů, pentoxifylin, sartany(18, 20) dále infúze analogů prostaglandinů, antagonisté receptorů pro endotelin (bosentan, ambrisentan, macitentan)(21) a blokátory 5-fosfodiesterázy (sildenafil). U ambrisentanu, macicentanu a sildenafilu se jedná o podání off-label.
Jako slibné se ukazuje dlouhodobé podávání statinů (atorvastatin). Účinky blokátorů receptorů endotelinu jsou uvedeny v Tab. 2.
Blokátory kalciových kanálů, pentoxifylin a sartany mívají u floridních DU jen omezený účinek. S daleko lepším efektem se řadu let podávají analogy prostaglandinů v sériích infúzí, které bývají velmi dobře snášeny. V kombinaci s hyperbarickou oxygenoterapií stimulují rychlejší hojení a brání do určité míry vzniku nových DU. V několika klinických hodnoceních byl testován perorální prostanoid treprostinil, který má slibné účinky na hojení aktivních DU, ale vyvolal více nežádoucích účinků než parenterálně aplikované syntetické prostanoidy, zejména nejčastěji aplikovaný alprostadil.
Účinek bosentanu u DU byl sledován ve dvou významných klinických hodnoceních. Randomizovaná placebem kontrolovaná multicentrická klinická hodnocení RAPIDS-1 a RAPIDS-2 prokázala, že bosentan redukuje počet nových DU u nemocných s SSc při již přítomných DU. Pod názvem RAPIDS-1(14) proběhlo 16týdenní randomizované placebem kontrolované klinické hodnocení, které prokázalo signifikantní redukci (48 %) celkového počtu nových DU u pacientů léčených bosentanem v porovnání s placebem zejména u difúzní formy nemoci. Pacienti léčení bosentanem vykazovali signifikantní zlepšení funkce ruky podle modifikovaného dotazníku kvality života HAQ pro SSc. Zlepšení se týkalo zejména schopností při hygieně a oblékání. Tyto výsledky byly potvrzeny klinickým hodnocením RAPIDS-2,(22) ve kterém byla prokázána redukce v počtu nových DU během 12 a 24 týdnů v porovnání s placebem (redukce 38 %, resp. 30 %). Na základě předchozích testů bylo při léčbě bosentanem doporučeno sledování jaterních testů a krevního obrazu. Zvýšení jaterních testů porovnatelné s jinými indikacemi bosentanu (abnormální jaterní testy v 11,2 %) závisí na dávce. Mezi další nežádoucí účinky patří cefalea 15,8 %, flush 6,6 %, edém nohou 4,7 % a anémie z hemodiluce 3,5 %. V souladu s doporučeními EUSTAR/EULAR pro léčbu SSc(23) lze říci, že nebyla prokázána účinnost bosentanu v léčbě aktivní DU u SSc pacientů, ale brání tvorbě nových vředů. V současnosti je bosentan registrován v této indikaci v zemích Evropské unie. Může být použit v léčbě u nemocných s difúzní formou SSc s mnohočetnými DU po selhání léčby blokátory kalciových kanálů a intravenózními prostanoidy.(24) Lze též využít účinku bosentanu na DU při současné léčbě plicní hypertenze u nemocných s SSc.(25) V DUO registru jsou zařazeni nemocní jak s limitovanou, tak difúzní formou SSc a v zemích Evropské unie jsou léčeni bosentanem nemocní s různými formami SSc.
Účinky sildenafilu na DU u SSc byly studovány pouze v nekontrolovaných pilotních klinických hodnoceních a retrospektivních analýzách. Němečtí autoři(26) studovali efekt sildenafilu na hojení DU v pilotním klinickém hodnocení. Celkem bylo léčeno 19 nemocných maximální tolerovanou dávkou 150 mg denně po dobu 6 měsíců. Primární cílem bylo hojení DU. Celkový počet 49 DU na začátku se snížil na 17 na konci léčby (p < 0,001). Dále došlo ke zlepšení skóre bolestí, RAF a aktivity. V průběhu léčby se však u 9 nemocných objevilo celkem 12 nových DU. Závěrem mohli autoři konstatovat, že sildenafil měl příznivý účinek na hojení DU u nemocných SSc. Americká skupina(27) publikovala retrospektivní rozbor 10 nemocných s SSc s RAF a některých s DU léčených sildenafilem po neúspěšné terapii blokátory kalciových kanálů, inhibitory ACE, aspirinem, dipyridamolem, pentoxifylinem a/nebo topickými nitráty. Jednalo o 7 žen a 4 muže, přičemž čtyři nemocní měli kožně limitovanou formu SSc a 6 kožně difúzní formu. Zahajovací dávka sildenafilu byla 12,5–100 mg denně a 8 nemocných dosáhlo terapeutické odpovědi během několika týdnů. Došlo u nich k výraznému snížení frekvence atak RAF a u 6 jedinců k úplnému zhojení DU. Tyto příznivé zprávy vyvolávají potřeby velkého kontrolovaného klinického hodnocení.
Účinek atorvastatinu byl testován v kontrolovaném klinickém hodnocení.(28) Bylo zařazeno celkem 84 nemocných se sekundárním RAF při SSc a byli rozděleni do skupiny s účinnou látkou atorvastatinem 40 mg denně a do druhé s placebem. Ve statinové skupině došlo k významné redukci počtu nových DU – 1,6 oproti 2,5 v placebové skupině. Současně došlo při aktivní látce k významnému zlepšení kvality života, zmírnění bolestí a celkovému zlepšení – hodnoceno pomocí dotazníku a analogových škál. Došlo také k významnému zlepšení funkčních schopností, přičemž tolerance byla velmi dobrá. Další klinické hodnocení však prokázalo hojení DU pouze u poloviny nemocných.
Italští badatelé zkoumali potenciální léčebné účinky faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) na závažné DU u nemocných SSc.(29) Jednalo o pilotní klinické hodnocení s 26 pacienty s DU refrakterními na konvenční léčbu. Polovina DU byla komplikována infekcí. Nemocným byl aplikován G-CSF 5 µg/kg v podkožních injekcích dvakrát týdně. U 24 nemocných došlo k výraznému zlepšení a u 22 ke zhojení DU během 6měsíčního sledování. U všech infikovaných DU došlo k eradikaci patogenů. Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky. Autoři tedy došli k závěru, že tento růstový faktor může být úspěšně použit u refrakterních DU.
K nefarmakologickým metodám patří hyperbaroxie a chirurgická, vysokofrekvenční nebo chemická sympatektomie. Provádí se sympatektomie velkých tepen a na některých pracovištích také stripping adventicie tepen prstů. Americké zkušenosti s periarteriální sympatektomií byly publikovány v klinickém hodnocení zahrnujícím nemocné s digitálními vazospazmy při autoimunitních onemocněních ve srovnání se skupinou s povšechnou aterosklerózou. Ve skupině s autoimunitním systémovým onemocněním došlo u 75 % nemocných k úplnému zhojení nebo snížení počtu DU, zatímco u aterosklerózy pouze u 10 %. Současně u skupiny se systémovou chorobou 26 % léčených prstů vyžadovalo amputaci, zatímco u skupiny s aterosklerózou až 59 %. Z uvedených faktů vyplývá, že nezbytnou součástí terapie je lokální léčení DU ve spolupráci s dermatology a chirurgy. Kromě osvědčených prostředků další kontrolované klinické hodnocení ukázalo, že aplikace gelu s vitamínem E významně urychluje hojení DU.
Zvyklosti léčby DU v evropských zemích jsou značně rozdílné, jak ukazují data z DUO registru. V České republice se provádějí horní hrudní sympatektomie u 21 % nemocných, což je daleko častěji než v Německu (4,9 %), chirurgické čištění DU (debridement) u 23,5 %, zatímco ve Velké Británii jen 13,5 %. Chirurgickou amputaci u nás podstoupilo 13,5 % případů, kdežto v Itálii jen 9,8 %. Méně často se u nás aplikují prostanoidy (16 %), blokátory endotelinových receptorů pak jen u 6,2 % nemocných SSc. Z lokální léčby se v České republice málo užívá suché krytí (3,7 %) a hydrokoloidy (2,5 %), což je srovnatelné jen s německou skupinou.

Prognóza

Z řady literárních údajů vyplývá, že prognóza sekundárního RAF při difúzních chorobách pojiva je málo příznivá. Asi u 50 % pacientů se sekundárním RAF podle kapilaroskopického obrazu dojde k rozvoji systémové nemoci během 8,4 roku. V rozsáhlé studii autoři dále zjistili, že zásadní roli také hraje také přítomnost autoprotilátek. U skupiny nemocných s vazospastickými změnami a přítomností autoprotilátek se u 48,6 % vyvine systémové onemocnění, zatímco při negativitě autoprotilátek jen u 2 %. Při obliteraci cév a pozitivitě autoprotilátek se u 72,9 % jedinců vyvine systémové onemocnění s DU, kdežto při jejich nepřítomnosti se manifestuje jen u 8,5 % nemocných.
DU nezkracují průměrnou délku života, ale výrazně snižují jeho kvalitu. U těchto trofických změn dochází k významným funkčním omezením, tvorbě jizev a defiguraci postižených akrálních částí těla. DU představují jednu z hlavních příčin pracovní neschopnosti a někdy i trvalé invalidity.

Tento přehledný referát byl podpořen projektem Ministerstva zdravotnictví ČR koncepčního rozvoje výzkumné organizace č. 023728 (Revmatologický ústav). Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. STEEN, V., DENTON, CP., POPE, JE., MATUCCICERINIC, M. Digital ulcers: overt vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology, 2009, 48 (Suppl. 3), p. iii19–iii24.
2. NIHTYANOVA, SI., BROUGH, GM., BLACK, CM., DENTON, CP. Clinical burden of digital vasculopathy in limited and diffuse cutaneuous systemic sclerosis. Ann Rheum Dis, 2008, 67, p. 120–123.
3. GALLUCCIO, F., MATUCCI-CERINIC, M. Registry evaluation of digital ulcers in systemic sclerosis. J Rheumatol, 2010, 2010.pii:363679. Epub 2010, Aug 25. 4. AMANZI, L., BRASCHI, F., FIORI, G., et al. Digital ulcers in scleroderma: staging, characteristics and sub-setting through observation of 1614 lesions. Rheumatology, 2010, 49, p. 1374–1382.
5. SUNDERKÖTTER, C., HERGOTT, I., BRÜCKNER, C., et al. Comparison of patients with and without digital ulcers in systemic sclerosis: detection of possible risk factors. Br J Dermatol, 2009, 160, p. 835–843.
6. WALKER, UA., TYNDALL, A., CZIRJÁK, L. et al. Clinical risk assessment of organ manifestations in sysInzerce temic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group database. Ann Rheum Dis, 2007, 66, p. 754–763.
7. HACHULLA, E., CLERSON, P., LAUNAY, D., et al. Natural history of ischemic digital ulcers in systemic sclerosis: single-center retrospective longitudinal study. J Rheumatol, 2007, 34, p. 2423–2430.
8. SCHIOPU, E., IMPENS, AJ., PHILIPS, K. Digital ischemia in scleroderma spectrum of diseases. Int J Rheumatol, 2010;2010. pii: 923743. Epub 2010, Aug 31. 9. DENTON, CP., KRIEG, T., GUILLEVIN, L., et DUO Registry investigators. Demographic, clinical and antibody characteristics of patients with digital ulcers in systemic sclerosis: data from the DUO Registry. Ann Rheum Dis, 2012, 71, p. 718–721.
10. RODNAN, GP., MYEROWITZ, RL., JUSTH, GO. Morphologic changes in the digital arteries of patiens with progressive systemic sclerosis (scleroderma) and Raynaud‘s phenomenon. Medicine, 1980, 56, p. 393–408. 11. ABRAHAM, DJ., KRIEG, T., DISTLER, J., DISTLER, O. Overview of pathogenesis of systemic sclerosis. Rheumatology, 2009, 48(suppl3), p. 3–7.
12. MATUCCI-CERINIC, M., SEIBOLD, JR. Digital ulcers and outcomes assessment in scleroderma. Rheumatology, 2008, 47, p. v46–v47.
13. HERRICK, AL., ROBERTS, C., TRACEY, A., et al. Lack of agreement between rheumatologists in defining digital ulceration in systemic sclerosis. Arthritis Rheum, 2009, 60, p. 878–882.
14. KORN, JH., MAYES, M., MATUCCI-CERINIC, M., et al., for the RAPIDS-1 Study Group. Digital ulcers in systemic sclerosis. Prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum, 2004, 50, p. 3985–3993.
15. GLIDDON, AE., DORÉ, CJ., BLACK, CM., et al. Prevention of vascular damage in scleroderma and autoimmune Raynaud´s phenomenon. Arthritis Rheum, 2007, 56, p. 3837–3846.
16. SEBASTIANI, M., MANFREDI, A., LO MONACO, A., et al. Capillaroscopic Skin Ulcers Risk Index (CSURI) calculated with different videocapillaroscopy devices: how its predictive values change. Clin Exp Rheumatol, 2013, 31(2 Suppl 76), p. 115–117.
17. SEBASTIANI, M., MANFREDI, A., VUKATANA, G., et al. Predictive role of capillaroscopic skin ulcer risk index in systemic sclerosis: a multicentre validation study. Ann Rheum Dis, 2012, 71, p. 67–70.
18. HERRICK, AL. Contemporary management of Raynaud´s phenomenon and digital ischaemic complications. Curr Opin Rheumatol, 2010, 23, p. 555–561. 19. THOMPSON, AE., SHEA, B., WELCH, V., et al. Calcicum-channel blockers for Raynaud´s phenomenon in systemic sclerosis. Arthritis Rheum, 2001, 44, p. 1841–1847.
20. DZIADZIO, M., DENTON, CP., SMITH, R., et al. Losartan therapy for Raynaud´s phenomenon and scleroderma: clinical and biochemical finding in a fifteenweek, randomized, parallel-group, controlled trial. Arthritis Rheum, 1999, 42, p. 2646–2655.
21. AREFIEV, K., FIORENTINO, DF. CHUNG, L. Endothelin receptor antagonists for the treatment of Raynaud´s phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis. Int J Rheumatol, 2011, 2011:201787. Epub 2011 Oct 27.
22. MATUCCI-CERINIC, M., DENTON, CP., FURST, DE., et al. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis, 2011, 70, p. 32–38.
23. BIELECKA-KOWAL, O., LANDEWÉ, R., AVOUAC, J., et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis, 2009, 68, p. 620–628.
24. NAGAI, Y., HASEGAWA, M., HATTORI, T., et al. Bosentan for digital ulcers in patients with systemic sclerosis. J Dermatol, 2012, 39, p. 48–51.
25. KORN, JH., MAYES, M., MATUCCI-CERINIC, M., et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum, 2004, 50, p. 3985–3993. 26. BRUECKNER, CS., BECKER, MO., KROENCKE T., et al. Effect of sildenafil on digital ulcers in systemic sclerosis: analysis from a single centre pilot study. Ann Rheum Dis, 2010, 69, p. 1475–1478.
27. IMPENS, AJ., PHILLIPS, K., SCHIOPU, E. PDE-5 inhibitors in scleroderma Raynaud´s phenomenon and digital ulcers: current status of clinical trials. Int J Rheum, 2011, 2011, p. 392–542.
28. ABOU-RAYA, A., ABOU-RAYA, S., HELMII, M. Statins: potentially useful in therapy of systemic sclerosisrelated Raynaud‘s phenomenon and digital ulcers. J Rheumatol, 2008, 35, p. 1801–1808.
29. GIUGGIOLI, D., MAGISTRO, R., COLACI, M., et al. The treatment of skin ulcers in systemic sclerosis: use of granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) in 26 patients. Reumatismo, 2006, 58, p. 26–30.
e-mail: becvar@revma.cz

Edématózní – časné Atrofické – pozdní
horní končetinyšpičky prstů špičky prstů, ulna, metakarpofalangeální
klouby, olekranon
dolní končetinyhlezna, paty, prsty hlezna, paty, 1. prst

Antagonista Blokáda receptorů
bosentan zejména ETA, ETAB
tezosentan ETA, ETB
sitaxsentan ETA
ambrisentan ETA

Summary Becvar, R. Digital ulceration in systemic scleroderma and its current treatment

Digital ulcerations are a serious peripheral vascular manifestation of systemic scleroderma. Their development is preceded by repeated protracted attacks of Raynaud’s phenomenon vasoneurosis. Blockages in peripheral arteries in both the upper and lower limbs can result in necrosis and gangrenes in the digits of affected fingers, leading to their loss. Which means that early complex therapy is necessary in patients with DUs. Regime adjustments, systemic and local pharmacological treatment and surgiSystémová cal interventions form the basis of the treatment.

Key words systemic scleroderma
• digital ulceration • gangrene

Obr. 1 Digitální ulcerace na distálních článcích prstů
Obr. 2 Digitální ulcerace nad proximálními interfalangeálními klouby
Tab. 1 Lokalizace digitálních ulcerací v různých klinických stadiích systémové sklerodermie
Obr. 3 Algoritmus vyšetření Raynaudova fenoménu
Tab. 2 Účinky antagonistů receptorů pro endotelin
Obr. 4 Kapilaroskopický obraz systémové sklerodermie tzv. „active pattern“

1)
R
Ohodnoťte tento článek!