Drogové závislosti

PharmDr. Magdaléna Fišerová, CSc.

Farmakologický ústav 3. LF UK, Praha

Klíčová slova:

pozitivní reinforcement – cue-effect – negativní reinforcement – dispozice – adaptace – tolerance – psychickáfyzická závislost – senzitizace – detoxifikace – substituce – prevence relapsů

Souhrn

Závislosti na návykových látkách patří mezi chronická onemocnění CNS. Zmí ně ný chronický stav bývá provázen opa kujícími se relapsy i během léčby. Jedná se o komplexní bio-psycho-sociální onemocnění, kde se jednotlivé faktory vzájemně doplňují a integrují. Vždy je proto třeba dbát na komplexní přístup k drogovým závislostem v léčení, prevenci i výzkumu. Pokrok v poznání neurobiologických mechanizmů závislosti může významně přispět k prevenci i léč bě toxikomanií. Stav závislosti bývá u postiženého provázen celou řadou dal ších patologických komplikací, které do velké míry určují nebezpečnost dané závislosti i její interakční možnosti (s pa tologií i další medikací závislého). Neuro biologické změny v CNS provázející závislost mohou změnit účinek léků používaných v jiných indikacích, především léků působících na CNS. Proto je u lékařů dostatečná odborná informovanost v problematice drogových závislostí velmi důležitá a užitečná a vzhledem ke stále se rozšiřujícím tendencím drogových závislostí ve světě i u nás bude užitečnost těchto poznatků stále stoupat na významnosti.

Historie drogových závislostí

Drogová závislost je nejužívanější označení pro stav uváděný také jako toxikomanie nebo závislost na návykových látkách, abúzus atp. Drogou jsou zde míněny návykové látky, tedy psychotropně aktivní látky, které jsou schopny navodit stav náruživosti (tj. velmi těžce zvladatelnou potřebu opakovaného nutkavého užívání těchto látek – viz Defi nice).

Historie užívání drog je stará jako lidstvo samo. Tak například vlastnosti ma kové šťávy byly doložitelně známy na území starodávné Mezopotámie již v době neolitu (8000 – 5000 let př. n. l.). Ve starém Egyptě (14. století př. n. l.) se mák pěstoval na větších plochách a byl z něj vyráběn božský lék proti bolesti – opium. Obličeje sošek „bohyní máku a makovic“ ze starověké Kréty (13. století př. n. l.) mají však zvláštní výraz extáze v opiovém opojení a jsou jedním z dokladů toho, že od pradávna byly známy nejen léčebné, ale i opojné vlast nosti opia.

Alkohol (etylalkohol) má mezi drogami výjimečné postavení, patří mezi nejstarší, nejrozšířenější a nejvíce užívané drogy, jeho zneužívání má velmi závažné důsledky. Tradici má od nepaměti. Již mezi prvními doklady o pěstování obilovin byly nalezeny i stopy po výrobě kvašených nápojů.

Jednou z nejstarších kulturních rostlin lidstva je i konopí. Pochází pravděpodobně z centrální Asie, odkud se rozšířilo do Afriky a do Číny. Před asi pěti tisíci lety je konopí v Knize léčiv čínského lékaře Sheng-Nunga popisováno jako droga proti zácpě, revmatizmu, malárii a dalším potížím. I v indické literatuře (kolem roku 800 př. n. l.) je konopí uváděno jako lék proti mnoha nemocem a současně je popisováno i jeho užití v duchovní sféře, např. při uctívání boha Višnu.

Účinky listů keře koka (Erythroxylon coca), obsahujících kokain, znají v jižní Americe pravděpodobně už 5000 let. Podle starých indiánských legend (14. sto letí) byl „božský list“, který za rmou cené rozveselí, vyčerpané posílí a hladové nasytí, přinesen synem Slunce vyvolenému národu Inků. Jeho užívání jako posilovacího prostředku pro usnad nění pohybu ve vysokých horách se udrželo dodnes. Stejně tak využívali běžci-poslové ve starém Habeši stimulačních účinků keře kath (Catha edulis), který dodnes roste vysoko v horách východní Afriky a jižní Arábie. Asi dva tisíce let starý je další po vzbuzující zvyk – žvýkání „betele“, rozšířený a udržovaný od Indie po řadu tichomořských ostrovů. Je to kousek ořechu z arekové palmy (Areca catechu – obsahuje arecolin) s trochou váp na, vše zabaleno do betelového listu (Piper betle).

Důležitou součástí dějin náboženství, snad ve všech částech světa, byly (a někde dosud jsou) halucinogenní drogy. Houbový kult indiánů Střední Ameriky je zhruba 4000 let starý a přežívá částečně doposud (třeba „božské maso“ – lysohlávky Psylocybe mexicana – s dobou nejvyššího rozkvětu u aztéc kých kněží). Mezi tradiční halucinogeny patří i mexický kaktus peyotl (Lopho phora Williamsi – obsahuje meskalin) nebo amazonská „epena“ – šňupací prášek z kůry stromu virola (Virola calophylloidea). Námel paličkovice nachové (obsahuje LSD) býval v Evro pě v době středověku příčinou poměrně častých i hromadných otrav žitem (epidemie popisované jako „svatý oheň“). Zlou pověst měly i tzv. drogy nočních stínů, jako kořen mandragory, bobule rulíku zlomocného, semena blínu či durmanu atd.

Drogy byly užívány nejprve jako léčivé, později jako opojné prostředky. Naši dávní předkové přistupovali k opojným vlastnostem drog většinou s úctou a respektem jako k božským silám. I oni těmto silám ovšem mnohdy podléhali.

Nicméně teprve s dobou velkých objevů v 19. století, s rozvojem farmaceutického průmyslu a farmaceutického vý zkumu dochází k opravdu masovému roz šiřování drog zejména v Evropě a se verní Americe. V 19. století byly izolo vány alkaloidy – např. morfin (1805), ko fein (1820), nikotin (1828), atropin (1833), kokain (1859), efedrin (1887). Celá řa da těchto látek se začala záhy vyrábět ko merčně – např. morfin (Merck od 1828), kokain (Merck od 1862), heroin (Bayer od 1898 – prostředek proti kašli a k uklid nění). Farmaceutický průmysl se po stup ně automatizuje a rozšiřuje po svě tě léčiva s obsahem zmíněných omamných látek, včetně konopí a alkoholu. K automatizaci dochází např. i v průmyslu tabákovém, který uvádí v polovině 19. století na trh cigarety. V polovině 19. století, podle odhadů, pravidelně užívaly drogy stovky milionů lidí (kolem roku 1855 – 400 milionů lidí opium, až 300 milionů lidí konopí a de set milionů lidí koku). V prvních odvážných krocích „rozvoje a pokroku“ lze jen stěží předvídat všechny možné nežádoucí důsledky. Další dosud neznámé rozměry účinků některých drog přinesl převratný vynález injekční jehly (1853). Takže opět původně lé čebné využití intravenózní aplikace látek zároveň také rozšiřuje možnosti a bohužel i nebezpečnost zneužívání drog. Na přelomu století a ve dvacátých letech pak pozorujeme další ná růst drogových závislostí. Současně prud ce narůstají i komplikace společenské a dopady zdravotní a sociální. V této době se zahajují rovněž mezinárodní jednání o narkotikách (opiové kon ference v Šanghaji – 1909, Haagu – 1912 a Ženevě – 1925) a v jednotlivých ze mích postupně vznikají protidrogové zákony.

Od počátku 20. století vede společenské hodnocení postupně k rozdělení drog na legální (alkohol, nikotin) a nelegální (kokain, heroin, konopí atd.). Vý ro ba nelegálních drog je zakázána a tres tá na (např. výroba heroinu je nelegální od r. 1925). V případě důležitých léčiv jsou pak velmi zpřísněna pravidla zacházení s těmito látkami. Postupně dochází k růstu ilegálních překupnických mezinárodních organizací, k ilegální syntéze řady nových drog (zejména nové halucinogeny a stimulancia). V roce 1961 byla uzavřena jednotná mezinárodní dohoda OSN o zákazu všech drog škodlivých lidem (Single Convention on Narcotic Drugs), posílená dalšími pozdějšími dohodami. Zá vislosti na omamných látkách (včetně závislosti na alkoholu a nikotinizmus) začínají být posuzovány jako chronická onemocnění CNS. Stále výrazněji je podporován výzkum mechanizmů zá vislosti a snahy o léčení a prevenci závislostí. Přesto se ve světě stále zvyšuje počet lidí závislých na drogách, navíc se obohacuje spektrum užívaných drog.

Co je to vůbec závislost a co vede k drogové závislosti? V čem spočívá její nebezpečnost? Dá se jí zabránit? Dá se odstranit?

Co je drogová závislost?

Závislost (náruživost) je psychický fenomén charakterizovaný neodolatelným nutkáním k určitému chování, přáním změnit prožívání reality, tendencí ke zvyšování dávek, neschopností ome zit dané chování (užívání drogy), ne příjem nými pocity při vynechání drogy (abstinence). Mezi náruživosti lze, vzhle dem k určitým podobným biologickým mechanizmům, zahrnout vedle závislostí na omamných látkách např. i patologické hráčství (gambling atp.), workholizmus.

Podle expertů Světové zdravotnické organizace lze drogovou závislost(toxikomanii, závislost na omamných látkách) definovatjako psychický, někdy i fyzický stav charakterizovaný změnami chování a dalšími reakcemi, které vždy zahrnují nutkání užívat drogu opakovaně (ustavičně nebo intermitentně) pro její psychické účinky, a dále také proto, aby se zabránilo vzniku nepříjemných stavů vznikajících při nepřítomnosti drogy v organizmu.

Stav drogové závislosti je již řadu let řa zen mezi chronická onemocnění CNS. Některé závislosti mají přesná označení v Mezinárodní klasifikaci nemocí (např. zá vislost na nikotinu má označení MKN-10, F17.2). Drogové závislosti jsou tedy posuzovány jako onemocnění, která je možno diagnostikovat, je třeba je léčit a kterým je možno předcházet.

Pod pojmem „drogy“ jsou zde myšleny látky, jejichž užití je spojeno s rizikem vzniku závislosti (potřebou opakovaného nutkavého užívání) – to vše s vědomím, že na každou farmakologicky účinnou látku může za určitých okolností vzniknout u některých lidí závislost, někdy dokonce i na placebo. Míra rizika navození závislosti je u různých látek různá a plynule přechází od velmi vysokého rizika (např. u heroinu) přes analgetika a antipyretika až třeba po antibiotika s minimálním rizikem. V souvislosti s toxikomanií řadíme mezi drogy např. alkohol, tabák, marihuanu, některé léky, tzv. „tvrdé drogy“, látky přírodního či syntetického původu, inhalancia atp.

Příčiny rozvoje a výzkum drogových závislostí

Jak již bylo uvedeno, závislosti na návykových látkách představují závažný celosvětový problém a proto jsou příčiny a mechanizmy jejich rozvoje již desítky let intenzivně studovány. V posledních asi dvaceti letech je zvláštní důraz kladen na studium biologických (farmakologických) aspektů závislosti, jejichž poznání by mohlo významně přispět k prevenci i léčbě drogových závislostí. K určitému pokroku v poznatcích v po sledních zhruba 30 letech přispívají stá le zdokonalované experimentální mo de ly drogových závislostí na zvířatech, doplňované testováním „in vitro“. Samo zřejmě je neurobiologie drogových zá vislostí studována i u lidí.

Mezi příčinami vzniku závislostí na návykových látkách lze však rozlišit přinejmenším tři skupiny činitelů – droga, člověk a prostředí. Drogové závislosti je tedy nutno pojímat i studovat vždy komplexně jako bio-psycho-sociální onemocnění, kde se jednotlivé faktory vzájemně doplňují a integrují. K onemocnění – závislosti – dojde tehdy, setká–li se jedinec s dispozicí k závislosti s drogou, která u něj vyvolá nutkání znovu a znovu ji užívat. Dochází k tomu zpravidla a častěji v sociálních situacích, které toto setkání usnadňují (party, diskotéky atp.). Současně s rozvojem stavu závislosti na droze je na různých úrovních lidského i zvířecího organizmu pozorována řada změn v reaktivitě při opakované aplikaci drogy (v CNS dochází ke změnám od úrovně neuronálních systémů až k submolekulárním jednotkám – „adaptační změny“). Znalost mechanizmů drogových závislostí je dosud nedostatečná, řada dosažených poznatků je však již nyní používána v léčení toxikomanií nebo alespoň ke zmírnění drastických příznaků z odnětí drogy, či stavů předávkování. Orientace v současné úrovni znalostí neurobiologie drogových závislostí (včetně lékových závislostí) je tedy zejména pro lékaře velmi důležitá a žá doucí.

A) Droga

Droga je nesporně základní, ne však jediný důležitý činitel při vzniku toxikomanie. Předpokládá se, že schopnost vyvolat u citlivého jedince dychtění po droze („craving“), vedoucí k nutkavému opakovanému užívání drogy, je založena na schopnostech drogy:

1/ vyvolat silný psychický účinek – zážitek, být rozpoznána mezi jinými látkami,

2/ vyvolat následné nepříjemné pocity – po přerušení opakované aplikace.

Tyto vlastnosti látek – drog jsou poměřovány v experimentálních modelech (pokusnými zvířaty jsou většinou potkani nebo myši), níže jsou uvedeny nejdůležitější příklady. V Tab. 1 je pak uvedeno, jak lidmi zneužívané drogy působí v daných experimentálních modelech na zvířatech (tj. u kterých drog lze v daném experimentálním modelu prokázat schopnost navození závislosti).

1. Pozitivní posilovací účinek („positive reinforcement“) – látka vyvolává žádostivost po opakování dávky („craving“).

Experimentální model: „auto-aplikace“(„self-administration“) (Obr. 1). Princip metody spočívá v dosažení odměny (tou je aplikace dávky drogy) podmíněné nějakým úkonem (stisk spouštěče). Stručně řečeno: zvířeti je implantován katétr, kterým je aplikována intravenózně látka v jednotlivých přiměřených dávkách, ale vždy pouze poté, co zvíře samo stiskne spouštěč zabudovaný v kleci. Lze potom naprogramovat, že dávka je aplikována až po určitém počtu „prázdných“, neodměněných, stlačeních spouštěče (např. apli kace látky při každém 10. nebo 20. nebo 40. stlačení atp.). Čím vyšší úsilí je zvíře ochotno vyvinout pro získání další dávky (čím více „prázdných“ stlačení), tím výraznější posilující účinek zkoušená látka má a tím má také vyšší potenciální schopnost navodit závislost.

Experimentální model: „podmíněná preference místa“(„conditioned place preference“) (Obr. 2). Preference místa, které je spojeno s aplikací drogy. Pokud v kleci vyčleníme dva volně propojené prostory, zvíře se více a častěji zdržuje v té části klece, kde mu byla v předešlých „podmiňovacích“ sezeních aplikována droga.

2. Schopnost rozpoznání drogy („discriminative – cue-effect“)– látka má schopnost být rozpoznána mezi jinými látkami.

Experimentální model: „rozpoznání drogy mezi látkami“(„drug discrimination“), model naučeného – podmíněného chování – použití vazeb. Např. v kleci zvířete jsou dva spouštěče, zvířeti je opět implantován katétr pro intravenózní aplikaci. Aplikace je tentokrát řízena experimentátorem (počítačem), zvíře ji neovládá samo. Střídavě, nepravidelně je aplikována buď droga, nebo fyziologický roztok. Na určitém místě v kleci se objevuje potrava (pelety), ale pouze v případě, že zvíře správně určí vazbu látka – příslušný spouštěč. Např. při aplikaci drogy musí stisknout pravý spouštěč, jedině pak se objeví potrava. Při aplikaci fyziologického roztoku musí stisknout levý spouštěč a opět se objeví peleta či kapka sladkého mléka. Při každé chybě (chybný stisk nesprávného tlačítka) není potrava nabídnuta. Zní to neuvěřitelně, ale po naučení principu je zvíře schopno aplikované látky správně rozlišit až s 90% či vyšší přesností. Všechny dosud známé a testované látky, které u člověka účinkují jako drogy, tuto „rozlišovací“ schopnost mají.

3. Averzivní účinek drogy – („negative reinforcement“) – droga vyvolává při přerušení opakovaného podávání následné nepříjemné pocity.

Experimentální model: opět vytvoření podmíněných vazeb, ale tentokrát je s aplikací látky spojen nepříjemný zážitek (např. velmi slabý elektrický šok).

B) Prostředí

Primární je otázka dostupnosti drogy v okolí jedince (distribuce a cena drog). Velmi důležitým faktorem je tedy i po hled společnosti na užívání dané drogy. Bylo uvedeno dělení drog na legální a nelegální, drogy společností tolerované, „měkké“ a „tvrdé“. Takzvané legální drogy (alkohol, tabák a kofein) jsou snadno dostupné, bývají častěji užívány a celkový počet závislých je proto relativně vysoký (mezi lidmi pravidelně pijícími alkohol se asi u 8 až 10 % vyvine závislost, u kuřáků je to zhruba 30 %, u kofeinu přibližně 3 %). Závislost na tabáku je nejčastější duševní poruchou vůbec. Snadná dostupnost rozpouštědel (těkavých látek) bývá hlavním důvodem volby u finančně slabých a zejména velmi mladých toxikomanů. Přitom závislost solvenciového typu má velmi závažné a rychle se vyvíjející důsledky, včetně nevratného poškození CNS, těžkého až fatálního poškození jater a ledvin. Četné bývají případy náhlého úmrtí při inhalačním zneužívání rozpouštědel třeba již při prvním experimentování s drogou.

Mezi sociální faktory a situace, které vznik drogové závislosti usnadňují, pat ří prostředí fetující party, rozvrácené rodiny, nedostatek láskyplné péče rodičů u dětí, osamělost, kriminální sub kultura atd. Vznik závislostí usnadňuje chro nický stres. V posledních letech, i podle některých biologických markerů, bylo dále prokázáno, že člověk reaguje na známé prostředí – dříve spojené s aplikací drogy – excitací stejných mozkových center, jako je tomu při aplikaci samotné drogy, a to i tehdy, kdy mu v době testu už žádná droga aplikována nebyla. „Prostředím“ zde může být místnost, kamarád, injekční stříkačka, určitá melodie atd. Takové prostředí působí jako podmíněný externí posilovač („reinforcer“) závislosti (externí posilovací účinek prostředí – „external reinforcement“).

Pro psychickou závislost je pro závislého stejně důležité prostředí a jednání s drogou spojené jako droga sama. Proto postupné rozpojování takových podmíněných vazeb (cigareta = nikotin, inj. stříkačka = heroin) je součástí léčebných přístupů – tzv. metoda „vyhasnutí“ v chování.

Experimentální modely: Tento typ podmíněného chování a reakcí CNS lze sledovat např. pomocí snímání elektrické aktivity mozku; současný obraz aktivity v různých mozkových strukturách – metoda pozitronové emisní tomografie = „PET“, metoda magnetické rezonance = „MR“, plus u zvířat opět modely podmíněného chování, test preference místa atp.

C) Organizmus

Při výzkumu drogových závislostí byly prokázány určité znaky osobnostních i přímo genetických predispozic k závislostemrůzných typů. Mezi lid mi závislými na drogách se nejčastěji obje vují lidé zvídaví, vyhledávající nové zážitky, lidé, kteří rádi a hodně riskují, cestují a věnují se umění. Účinek drogy lze alespoň zpočátku zaměnit za tyto intenzivní tvořivé prožitky. Všechny tyto intenzivní inspirativní činnosti i droga aktivují dopaminergní mezokortikolimbické dráhy. Na rozvoji drogových zá vislostí se tedy mohou podílet určité od chylky dopaminergního systému a ná sled ný syndrom narušení závislosti na odměně. Řada vědců předpokládá, že v rozvoji drogových závislostí mohou hrát roli např. různé anomální kombinace podjednotek specifických receptorových komplexů neurotransmiterových systémů. V tomto případě bylo zjiš těno, že u drogově závislých se mnohem častěji než v ostatní populaci vyskytuje variantní, anomální podoba genu pro dopaminergní receptor D2, označovaný jako alela A1. Na druhé straně se velmi často mezi závislými osobami vyskytují lidé nevyrovnaní, se sklonem k depresím, úzkostem a impulzivitě (což svědčí o účasti serotoninu v rozvoji drogových závislostí).

Řada závislostí je doložitelně zatížena rodovou dispozicí(např. studie alkoholizmu u dvojčat alkoholiků potvrzují rodovou dispozici k alkoholové závislosti atd.).

Některé studie potvrzují rozdílnou dispozici k různým typům závislostí u mu žů a žen (sexuální faktor). Ženy jsou mnohem citlivější na drogy než muži, závislost se u nich většinou vyvíjí rychleji. Ženy často též rychleji reagují na léčbu, současně ovšem mohou být fragilnější i v následném období abstinence, k relapsům dochází více a v jiných situacích než u mužů. Toxicita některých drog je naopak vyšší u mužů než u žen (např. kokain).

Ve vztahu k rozvoji drogové závislosti je prokázána odlišná – zvýšená reaktivita a citlivost nezralých jedinců(dětí a mláďat zvířat). Závislost na návykových látkách se u dětí a mladistvých vyvíjí obecně rychleji než u dospělých, průběh onemocnění je dramatičtější, mívá závažnější a trvalejší fyzické i psychické následky.

Závislost má rysy obsedantně-kompulzivního chování, kde nutkavost nemusí být vždy odměněna pocitem libosti. Zároveň i v experimentech droga posiluje chování vedoucí k odměně. Nejpoužívanější jsou testy autostimulace určitých oblastí v mozku (nazývaných někdy „centra radosti“ – např. ventrální tegmentální oblast, nucleus accumbens, talamus, atd.).

Experimentální modely: testy autostimulace CNS– po naučení podmíněného reflexu pomocí určitého úkonu (stisk spouštěče) si jedinec sám stimuluje příslušnou oblast CNS. Stimulace je navozena buď a) elektricky (i u člověka) – přesně implantovanou elektrodou, kdy droga počet stlačení spouštěče (stimulací) zvyšuje, b) látkově (u zvířat) – kdy lze navodit zvýšenou autostimulaci přímou autoaplikací drogy infúzní mikrokanylou zavedenou do příslušných oblastí CNS (infúze po stlačení spouštěče – „self-administration“).

Neurobiologické mechanizmy drogových závislostí:Intenzivně jsou studovány role jednotlivých neurotransmiterů, hormonů a mediátorů v neurobiologických mechanizmech účinků drog i v navození závislosti. Mechanizmy vzniku a udržování závislostí se u jednotlivých typů závislostí liší, lze tedy nalézt jen určité společné nebo často se opakující rysy (viz. níže). Základní mechanizmy účinků jednotlivých drog jsou shrnuty v Tab. 2. Ve skutečnosti je situace mnohem komplikovanější a na účinku drogy se podílí více systémů. Podrobněji je úloha jednotlivých neuro transmiterů v účinku příslušných drog u konkrétních typů závislostí uvedena v přehledné a srozumitelné formě v poměrně recentním článku doc. Vinaře ve Forum Medicinae 1999, 2: 22–29.

Obecně lze mechanizmus účinku drog a vznik závislostishrnout tak, jak je uvedeno na Obr. 3. Droga vy volává závislost = nutkavou touhu po opakovaných aplikacích dávky ovliv ně ním řady neurobiologických procesů v CNS, za účasti rozvoje adaptač ních změn při opakovaném podávání. Látky s vysokým potenciálem závislosti mají centrální účinky, rychle a dobře pronikají hematoencefalickou bariérou a většinou se vážou na specifické re ceptory či skupinu více různých receptorů. Jedná se o různé neuromediátorové receptory, podle příslušných chemických struktur drog, eventuálně droga působí i změnu fluidity membrán (např. alkohol, rozpouštědla). Většina známých drog působí dále běžnými mechanizmy – ovlivněním iontových ka nálů a/nebo přes druhé posly (např. Ca2+, cAMP přes G-regulační protein), ovlivněním proteinkináz, fosforylačních procesů a proteosyntézy. Při opakovaném podávání drogy se organizmus (mozek) přizpůsobuje opakovanému přísunu cizorodé látky rozvojem adaptačních mechanizmůaž na úrovni ge nové exprese. Dochází tak ke změnám stavu i počtu receptorů i ke změnám neuromediátorových poměrů (často pro vázených rozvojem tolerance, nemusí to však být pravidlem). Při opakovaném užívání drogy se tedy v mozku postupně nastoluje nová, patologická „homeo stáza“, pro jejíž udržení je nutno drogu stále dodávat. Vysazení dávky drogy proto bývá provázeno nepříjemnými abstinenčními příznaky (syndrom z od nětí drogy, projev porušení nové rovnováhy). Další aplikace drogy však dále prohlubuje poškození CNS. Neu ro adaptační změny vyvolané chronickým užíváním drog probíhají v místech primárního účinku látky nebo v následně ovlivněných mediátorových systémech a dále dochází k reakcím na tyto prvotní adaptace, včetně změn na již zmíněné úrovni genových expresí. Nejprve se rozvíjí psychická závislost – nutkavost, náruživost po další dávce. Následně dochází často (nemusí to být pravidlem) k rozvoji závislosti fyzické– ta je utvářena především současným rozvojem celé řady změn vyvolaných drogou mimo CNS (poškození srdce, parenchymatických orgánů atp.). Znakem navozené fyzické závislosti jsou výrazné fyzické abstinenční příznaky, často velmi drastické a nebezpečné (např. u opiátové či alkoholové závislosti). Ještě stále není jasné zda, do kdy a do jaké míry jsou probíhající adaptační změny v CNS reverzibilní. Přehled škodlivých účinků drog akutních i chronických je uveden v Tab. 3. V Tab. 4 jsou uvedeny charakteristické abstinenční příznaky pozorované u zá vislých pacientů po vysazení drogy.

Pro rozvoj drogových závislostí je zá sadní mechanizmus pozitivního posilování (viz. výše vlastnosti drogy i faktor prostředí), který probíhá v kortiko limbickém dopaminergním systému (především za účasti struktur nucleus accumbens spojeného s ventrální tegmentální oblastí amygdaly a talamu). Dopaminergní aktivace je většinou vnímána jako příjemná a je i součástí systému chování vedoucího k přežití druhu (libost = odměna = např. potrava, uspokojení sexuálního pudu = uspokojení základních životních potřeb pro přežití jedince a druhu = princip pozitivního posilování). Výraznou aktivací dopaminergních neuronůreaguje CNS i na příjem drogy. Během dlouhodobého užívání drogy dochází vlivem neuroadaptačních změn k poklesu dopaminergní transmise v limbickém systému během abstinence a po určitém čase už žádný jiný stimul nedokáže „znormalizovat“ hladinu dopaminu v těchto oblastech CNS, pouze dávka drogy. I tímto mechanizmem dochází ke změnám v motivačních systémech závislého a jeho zájmy se postupně zúží jenom na vlastní drogu. Vý znamnou úlohu v systému odměňování má i opioidní systém.Období abstinence bývá u celé řady závislostí provázeno i deficitem serotonergních transmisí, což zase souvisí s depresí, impulzivitou a typicky úzkostným kompulzivním chováním, nutkavostí vzít další dávku. Proto se v léčbě drogových závislostí někdy osvědčuje po dání serotoninergních antidepresiv (SSRI).

Různé typy závislostí se liší zapojením a vzájemným ovlivněním dalších neuromediátorových systémů, které se také různě podílejí na rozvoji drogových závislostí. Dochází k interakcím mezi dopaminovými, serotonergními, no r adrenergními, opioidními, acetylcholinovými a GABA-ergními transmisemi, ke vztahům s excitačními aminokyselinami, k ovlivnění zvýšeně uvolňovaným stresovým kortiko tropin–releasing faktorem (CRF). Dochází tak k ovlivnění kognitivních funkcí, psychickým změnám atd. Po drobnější popisování dosud poznaných interakcí a souvislostí ve vztahu k DZ přesahuje rámec tohoto přehledného článku (viz. Vinař, 1999).

Některé neuroadaptační změny vyvolané opakovaným podáváním drogy (změny v reaktivitě neuronů, receptorové změny, zejména pak změny na úrovni třetích poslů) mohou být velmi dlouhodobé a jsou pravděpodobně součástí mechanizmu, který způsobuje zvý šenou reaktivitu – „senzitizaci“ CNS při opakovaném setkání jedince s drogou, třeba i po období dlouhé abstinence. Tento stav senzitizace může pře trvávat měsíce i roky a přispívá k relapsům závislosti i po velmi dlouhém období úspěšné abstinence. Drtivá většina bývalých „těžkých“ toxikomanů, s anamnézou silně rozvinuté dlouhodobé závislosti, není proto schopna i po léčbě a úspěšné abstinenci přejít na tzv. příležitostné užívání drogy „pod osobní kontrolou“. Jediným „kontrolovatelným“ řešením pro plnohodnotný život vyléčeného toxikomana bývá proto naprostá doživotní abstinence. Pro doložení této teorie chybí dosud specializovaná studie, nicméně dosavadní zkušenosti, zejména u alkoholiků, zatím potvrzují její oprávněnost.

Experimentální modely: Ve výzkumu neurobiologických mechanizmů drogových závislostí se uplatňuje celá řada metod z oblasti molekulární biologie, neuropsychofarmakologické behaviorální metody (včetně již uvedených modelů), neinvazivní techniky sledující energetické změny v CNS (PET, MR atp.). Jednou z nezastupitelných me tod je i mikrodialýza u volně se pohybujících zvířat(Obr. 4). Tato technika, jako jediná dosud známá metoda, umož ňuje přímo sledovat změny extracelulárních koncentrací mediátorů, transmiterů, bio logických markerů, léků a jiných nízkoa středněmolekulárních látek ve tkáních subjektů při jejich plném vědomí a tedy srovnávat příslušné biologické změny se současnými změnami v chování (metoda má využití i v klinice). U mikrodialýzy CNS je zvířeti v anestezii implantována do vybrané mozkové struktury mikrokanyla, jejíž součástí je semipermeabilní membrána. Po zotavení zvířete je kanyla promývána perfúzním roztokem a v dialyzátech odebíraných v pravidelných intervalech lze analytickou technikou přímo stanovit obsah příslušných neuromediátorů atp. Kalibrací lze pak zjistit skutečnou koncentraci příslušného neuromediátoru ve tkáni v okolí mikrokanyly. Během perfúze (dialýzy) je zvířeti umožněn volný pohyb, mohou mu být aplikovány látky, může být vystaveno stresu atp.

Léčení drogových závislostí

Závislost na návykových látkách je skutečně chronickým onemocněním a měl by tak být posuzován i průběh léčby. Velmi často se setkáváme s názorem, že léčba drogových závislostí je zatím prakticky neúčinná a naděje na vyléčení jsou mizivé. Při porovnávání závislosti s průběhy jiných chronických nemocí však zjistíme, že drogová závislost má dosud všechny základní znaky chronických onemocnění provázených opakujícími se relapsy, podobně jako např. u astmatu nebo diabetes mellitus. Ačkoli jsou známy různé léčebné postupy, většinou je léčba těchto stavů provázena komplikacemi, přechodnými zhoršeními stavu a opakujícími se relapsy. U astmatu i diabetu se s takovým průběhem léčby více méně počítá a léčebný postup je v rámci současných možností považován za účinný, i když není úplně ideální (úplným úspěchem by bylo např. trvalé a naprosté vymizení astmatických záchvatů). Z to hoto pohledu by mělo být snazší připustit, že už léčení vedoucí ke zlepšení stavu závislého pacienta, ke snížení mortality u závislých atd. by mělo být považováno za znak účinného léčebného postupu. V současné době je tedy situace léčby drogových závislostí neuspokojivá, ale není zcela neefektivní a není beznadějná.

Hlavním ideálním cílem léčby, vedle minimalizace újmy na zdraví způsobené toxickými účinky drog, je úplné a tr valé odstranění závislosti. Jaká jsou te dy výsledná kritéria ideální úspěšnosti léčby drogových závislostí? Dosažení úplné abstinence (zatím nejužívanější kritérium). Dosažení kontroly nad užíváním drogy (zdá se být dosud utopickou představou). Stále větší naděje je vkládána do látek snižujících žádostivost po droze („anti-cravingové látky“).

Intenzivní výzkum mechanizmů drogových závislostí by měl pomoci neustále zlepšovat prognózu i prevenci tohoto onemocnění, přiblížit se co nejvíce úplnému a trvalému vymizení závislosti. Farmakoterapie však bude vždy jen pomocným prvkem na cestě k nutné celkové změně životního stylu a nutnému přebudování motivačních hodnot u původně závislého, což jsou základní předpoklady znovunabytého zdraví.

V léčbě drogových závislostí – tedy bio-psycho-sociálního onemocnění – je vždy důležitý komplexní postup zahrnující:

a) psychologický přístup,

b) úpravu sociálního zázemí pacienta,

c) eventuální farmakologický přístup.

Další z určujících kritérií postupu může být vedle typu závislosti i dosažený stupeň závislosti: A) Počáteční stav „psychická závislost“je charakterizovaná tím, že droga je odměnou; převažuje pozitivní posilovací účinek drogy, který vede k žádostivosti po další dávce (v léčbě by bylo možné využít zejména látky snižující žádostivost, „anti-cravingové“ látky). V této fázi je též nejvýraznější podíl podmíněného externího posilovacího mechanizmu (vazby aplikace drogy na prostředí). Proto je snaha postupně rozpojit vzniklé podmíněné vazby – tzv. metoda „vyhasnutí“ podmíněného chování (cigareta = stále méně nikotinu = stále menší žádostivost, další postupy viz. níže). Důležitá bývá změna prostředí – party, přátel, škodlivých zvyklostí, pokud je škodlivým/posilovacím prvkem rodina (agresivita, násilí, frustrace atp.), někdy i vyjmutí/oddálení z prostředí rodiny nebo alespoň snaha řešit neutěšený stav atp. Tento léčebný postup nebývá v léčbě závislostí sám o sobě dostačující hlavně proto, že naprostá většina závislých, kteří přistoupí k léčení, je již v pokročilejším stádiu závislosti.

B) V pokračující závislosti, vzhledem k rozvoji adaptačních změn, se na žádostivosti po droze stále více podílí i negativní posilovací účinky drogy, snaha o překonání nepříjemných pocitů z vysazení drogy, eventuálně někdy až drastických abstinenčních příznaků, které provázejí především „fyzickou závislost“. Droga je ve stále větším rozsahu úlevou a vysvobozením než odměnou a radostí. V léčbě přistupuje snaha zmenšit a zmírnit abstinenční příznaky a rozpojit vazbu „nepříjemný stav = jeho odstranění drogou“. Lze použít náhradní aplikační formy drogy a snížení dávkování (např. místo cigarety náplast nebo žvýkačka s nikotinem), čímž se odstraní i zaběhaný podmíněný rituál svázaný s drogou (cigareta, injekční stříkačka atp.). Dalším řešením je podání jiné látky, která má obdobné účinky jako droga, ale nižší návykový potenciál (tzv. „substituční“ léčba). Tuto strategii doplňují již výše uvedené přístupy. Následují preventivní léčebné postupy. Nadějí jsou „anti-cravingové“ látky.

Farmakologická léčba drogových závislostí

Obecné farmakologické postupy u drogových závislostí jsou následující:

1. Detoxifikace – velmi pomalé odstranění látky z těla postupným snižováním dávek drogy tak, aby se pokud možno zabránilo příznakům z odnětí drogy (abstinenčním příznakům).

2. Substituce – náhrada drogy bezpečnější látkou tak, aby se zabránilo příznakům z odnětí drogy a tuto látku pak postupně také odebrat.

3. Prevence relapsů – aplikace látky, která snižuje žádostivost po droze (včetně „anti-cravingových“ látek):

a) podávání látky, která snižuje/ruší po zitivní posilovací účinek drogy (např. antagonista nebo agonis ta/anta go nista dané drogy),

b) podávání látky, která obrací účinek drogy ve velmi nepříjemný zážitek (vytvoření podmíněné vazby droga = trest),

c) snaha o ovlivnění mechanizmů žá dostivosti obecně – „anti-cravingové“ látky (např. D2-antagonisté, SSRI, glutamátergní antagonisté, opioidní antagonisté atp.) v kombinaci s psychologickým přístupem.

Některé konkrétní léčebné postupy u vy braných drogových závislostí jsou uvedeny v Tab. 5 a Tab. 6.

Shrnutí

Závislosti na návykových látkách patří mezi chronická onemocnění CNS. Zmí něný chronický stav bývá provázen opakujícími se relapsy i během léčby. Jedná se o komplexní bio-psycho-sociální onemocnění, kde se jednotlivé faktory vzájemně doplňují a integrují. Vždy je proto třeba dbát na komplexní přístup k drogovým závislostem, v léčení, prevenci i výzkumu. Pokrok v poznání neurobiologických mechanismů závislosti může významně přispět k prevenci i léčbě toxikomanií. Stav závislosti bývá u nemocného provázen celou řadou dalších patologických komplikací, které do velké míry určují nebezpečnost dané závislosti i její interakční mož nosti (s patologií i další medikací u zá vislého). Neurobiologické změny v CNS provázející závislost mohou změnit účinek léků používaných v jiných medikacích, především léků působích na CNS. Proto je dostatečná odborná informovanost v problematice drogových závislotí u lékařů velmi důležitá a užitečná a vzhledem k zatím bohužel stále se roz šiřujícím tendencím drogových zá vislostí ve světě i u nás bude užitečnost těchto poznatků stále vyšší.

Literatura

1. Dundr M.:Vesmír, 1995, 4: 1–10

2. Feldman R.S., Meyer J.S., Quenzer L.F.: Principles of Neuropsychopharmacology, Sinauer Associates Inc. Publishers, Sunderland, Massachusetts, USA, 1997: 493–781

3. Koob G. F., Rocio M., Carrera A., Gold L. H., Heyser Ch. J., Maldonado-Irizarry C., Markou A., Parsons L. H., Roberts A. J., Schulteis G., Stinus L., Walker J. R., Weissenborn R., Weiss F.: J. Psychopharmacology 1998, 12 (1): 39–48

4. Koob G. F., Sanna P. P., Bloom F. E.: Neuron 1998, 21: 467–476

5. Page C. P., Curtis M. J., Morley C. S., Walker M. J. A., Hoffman B. B.: Integrated Pharmacology, Mosby, Barcelona, 1997

6. Self D. W. et Nestler E. J.: Annu.Rev.Neurosci. 1995, 18: 463–495

7. Štípek S.: Stručná toxikologie, Medprint, Cheb, 1997

8. Stolerman I.: TIPS Reviews 1992, 13: 170–176

9. Vinař O.: Forum Medicinae 1999, 2: 22–29

e-mail: magdalena.fiserova@lf3.cuni.cz

Obr. 1 – „Auto-aplikace“ drogy

Obr. 2 – Podmíněná preference místa

Obr. 3 – Mechanizmus účinku drog a vzniku závislosti

Obr. 4 – Mikrodialýza

Ohodnoťte tento článek!