Důsledky metabolického syndromu v kardiologii

Všechny vyspělé země současného světa čelí nesmírné zdravotnické krizi epidemických rozměrů. Od doby, kdy Reaven poprvé popsal tzv. syndrom X, prevalence tohoto syndromu – dnes označovaného nejčastěji jako metabolický syndrom – jakož i všeobecné povědomí o něm rychle a významně vzrůstají…

Klíčová slova

kardiovaskulární riziko • inzulínová rezistence • abdominální obezita • aterogenní dyslipidémie • hypertenze • prevence a léčba

Definice a rozsah problému

Všechny vyspělé země současného světa čelí nesmírné zdravotnické krizi epidemických rozměrů. Od doby, kdy Reaven poprvé popsal tzv. syndrom X(1), prevalence tohoto syndromu – dnes označovaného nejčastěji jako metabolický syndrom – jakož i všeobecné povědomí o něm rychle a významně vzrůstají. Významu a složitosti této problematiky odpovídá i to, že v únoru 2003 bylo v Praze uspořádáno poprvé sympózium věnované metabolickému syndromu a v současnosti vychází monotematické číslo časopisu Postgraduální medicína věnované stejnému problému. Klinický význam metabolického syndromu jako diagnostické jednotky prochází v současnosti klinickým hodnocením, a to především jeho úlohy při vzniku a rozvoji kardiovaskulárních a metabolických onemocnění.

Termín metabolický syndrom (označovaný také řadou synonym, jako např. Reavenův syndrom, již výše zmíněný syndrom X, dysmetabolický syndrom nebo syndrom inzulínové rezistence) označuje specifické sdružování kardiovaskulárních rizikových faktorů u jednoho a téhož jedince. Jde především o následující rizikové faktory, vesměs metabolického charakteru: abdominální obezitu, aterogenní dyslipidémii, zvýšený krevní tlak, inzulínovou rezistenci, protrombotický stav a prozánětlivý stav(2). Podle názoru většiny expertů klíčové místo v patogenezi metabolického syndromu zaujímá inzulínová rezistence. Přestože kolem metabolického syndromu existuje stále mnoho nejasností, byl uznán jako samostatná nozologická jednotka. Výrazem toho je i fakt, že mu nedávno byl přidělen samostatný kód v Mezinárodní klasifikaci nemocí, verze 9 – a sice kód 277.7. Nemocní s metabolickým syndromem mají významně zvýšené riziko rozvoje diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulárních onemocnění aterosklerotické etiologie, především ischemické choroby srdeční se všemi jejími komplikacemi.

Obr.:Na věk korigovaná prevalence metabolického syndromu (v %) u dospělých obyvatel USA podle pohlaví, rasy a etnického původu

Metabolický syndrom postihuje milióny lidí, především v rozvinutých zemích západního světa. Prevalence metabolického syndromu závisí zásadním způsobem na použité definici tohoto stavu. V každém případě je však nesporné, že výskyt tohoto syndromu dosáhl epidemických proporcí. Při užití pěti klinických diagnostických kritérií stanovených v doporučení NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel)(2) – viz Tab. 1 – dnes prevalence metabolického syndromu přesahuje v populaci ve věku nad 20 let 20 %, ve věku nad 40 let dokonce 40 % a ve věku nad 50 let minimálně 45 %(3, 4). Podle nedávné analýzy údajů z průzkumu NHANES III (The Third National Health and Nutrition Examination Survey) z let 1994 a 1998 má metabolický syndrom přibližně 47 miliónů Američanů (to je 23,7 % veškeré populace USA)(4). Prevalence se liší podle pohlaví a etnického původu, nejvyšší je u lidí mexického původu, pak u bělochů, následují Afroameričané a další etnika. Afroamerické ženy mají prevalenci přibližně o 57 % vyšší než afroameričtí muži a hispánské ženy přibližně o 26 % vyšší než hispánští muži (Obr. 1). U starších lidí je prevalence metabolického syndromu již v současnosti kolem 50 %, a jak bude populace stárnout, bude se dále zvyšovat i prevalence metabolického syndromu. Podle doporučení NCEP ATP III je k diagnóze metabolického syndromu nutná přítomnost minimálně tří z pěti diagnostických kritérií uvedených v Tab. 1. Nicméně klinicky zjevné manifestace pravděpodobně představují pouze špičku ledovce. Ústřední patofyziologickou roli u metabolického syndromu sehrává inzulínová rezistence. Diagnostické kritérium glykémie nalačno > 6,1 mmol/l je však jako klinický ukazatel přítomnosti inzulínové rezistence velmi málo senzitivní. Inzulínová rezistence je totiž přítomna i u mnoha jedinců s normální glykémií nalačno. V průzkumu NHANES III mělo glykémii nalačno > 6,1 mmol/l jen 10 % jedinců s metabolickým syndromem. Navíc klinická definice metabolického syndromu podle NCEP ATP III nezahrnuje ukazatele zánětlivých změn, prokoagulačních změn a porušené trombolýzy.

V České republice máme epidemiologická data o metabolickém syndromu díky dr. R. Cífkové se spolupracovníky, která prováděla v letech 1997–1998 a 2000–2001 průzkum v 9 bývalých okresech ČR jako pokračování průzkumu MONIKA (Czech Postmonica Study)(5). Diagnostická kritéria metabolického syndromu splnilo 32 % mužů a 24 % žen (p

Některé z komponent tvořících metabolický syndrom patří zároveň i mezi hlavní rizikové faktory ischemické choroby srdeční nebo obecněji aterosklerotických onemocnění. Je to hypertenze, dyslipidémie a diabetes mellitus (viz Tab. 2). Inzulínová rezistence je predisponujícím faktorem rozvoje diabetes mellitus 2. typu a opačně většina diabetiků 2. typu má současně i metabolický syndrom. Mezi jednotlivými komponentami metabolického syndromu a kardiovaskulárním rizikem existuje známý a jednoznačně prokázaný vztah. Několik nedávných analýz také potvrdilo, že sdružení rizikových faktorů tvořící metabolický syndrom je spojeno s rizikem zvýšené kardiovaskulární morbidity a mortality(2, 6, 7). Je však velmi obtížné stanovit individuální příspěvek jednotlivých rizikových faktorů na zvýšení kardiovaskulárního rizika. Zdá se být jisté, že přítomnost metabolického syndromu představuje významné přídatné kardiovaskulární riziko k dosud známým rizikovým faktorům. Jinými slovy, metabolický syndrom pravděpodobně přináší svému nositeli větší kardiovaskulární riziko, než by odpovídalo prostému součtu rizik, která mu přinášejí jednotlivé komponenty metabolického syndromu(8). Vzhledem k tomu může být klinická diagnóza metabolického syndromu cenným nástrojem pro identifikaci vysoce rizikových nemocných. Z populačního hlediska může vzrůstající prevalence metabolického syndromu zvrátit příznivý trend snižování výskytu ICHS, který lze pozorovat v USA i dalších vyspělých zemích v posledních několika desetiletích a v České republice v posledních letech.

Obr.:Prevalence (v %) inzulínové rezistence u vybraných metabolických poruch

Pro hodnocení absolutního kardiovaskulárního rizika se používají různé skórovací systémy. Nejrozšířenějším jsou tabulky odvozené z epidemiologických dat z Framinghamské studie, které převzala jak evropská, tak i společná česká doporučení pro prevenci ICHS v dospělém věku. Nová společná evropská doporučení používají k odhadu absolutního rizika fatální kardiovaskulární příhody v následujících 10 letech data z projektu SCORE, ve kterém byly shromážděny v celkem 12 velkých prospektivních studiích mortalitní data z evropských zemí(9). Všechny tyto skórovací systémy používají k odhadu kardiovaskulárního rizika několik hlavních klasických rizikových faktorů ICHS – věk, pohlaví, kouření, systolický krevní tlak, plazmatickou koncentraci celkového cholesterolu a přítomnost diabetes mellitus. Nemocní s již manifestní ICHS a nověji i diabetici 2. typu jsou automaticky považovány za osoby s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Kardiovaskulární riziko nositelů metabolického syndromu však není automaticky vysoké. Může být i relativně nízké. Záleží zřejmě na genetických predisponujících faktorech, které zatím nejsou prozkoumány. Některé z rizikových faktorů, považovaných za součást metabolického syndromu, nejsou do skórovacích systémů pro odhad kardiovaskulárního rizika vůbec zahrnuty. Patří sem abdominální (viscerální) obezita, zvýšená glykémie nalačno nebo zhoršená glukózová tolerance, inzulínová rezistence, prozánětlivá tendence (vyjádřená např. hladinou CRP), protrombotický stav (vyjádřený např. plazmatickou koncentrací fibrinogenu nebo PAI-1). Proto by při jejich přítomnosti mělo být stanovené kardiovaskulární riziko automaticky zvyšováno. Zatím však pro tyto rizikové faktory neexistuje spolehlivá kvantitativní metoda standardizace rizika. Podívejme se, co je známo o vztahu jednotlivých komponent metabolického syndromu ke kardiovaskulárnímu riziku.

Inzulínová rezistence – porušená glukózová tolerance – zvýšená glykémie nalačno

Inzulínová rezistence je považována za dominantní rys metabolického syndromu. Predikuje aterosklerotické a kardiovaskulární komplikace nezávisle na ostatních rizikových faktorech, včetně zvýšené glykémie nalačno a dyslipidémie(10, 11). Akutní hyperinzulinémie zvyšuje tonus sympatoadrenálního systému. Chronická hyperinzulinémie vede k proliferaci endotelu, což bylo např. prokázáno ultrasonograficky zvětšováním intimomediální tloušťky na a. carotis. Jak bylo zmíněno výše, je inzulínová rezistence přítomná i u řady jedinců s normální glykémií nalačno. Její vznik je multifaktoriální a přispívají k němu genetická predispozice, stoupající věk, obezita, zejména pak viscerální, nedostatečná tělesná aktivita a další faktory. Inzulínová rezistence a porušená glukózová tolerance jsou častými metabolickými abnormalitami při metabolickém syndromu i při řadě dalších metabolických poruch (Obr. 2).

Abdominální (viscerální) obezita

Obezita je jednou z hlavních komponent metabolického syndromu. Je úzce spojena s inzulínovou rezistencí. Většina jedinců s metabolickým syndromem má nadváhu nebo jsou obézní a většina osob s inzulínovou rezistencí má obezitu abdominálního typu. Nadváha a obezita zvyšují u dospělých osob riziko kardiovaskulárních chorob – ICHS, cévních mozkových příhod a hypertenze – a diabetes mellitus typu 2. Je také spojena s inzulínovou rezistencí u normoglykemických osob stejně jako u diabetiků 2. typu. Abdominální (centrální, viscerální) distribuce tělesného tuku je silnějším rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění než obezita sama o sobě. Inzulínová rezistence spojená s abdominální/viscerální adipozitou se zdá být, alespoň částečně, způsobená abnormalitami v metabolismu mastných kyselin. Abdominální/viscerální adipozita je spojená se zvýšeným uvolňováním volných mastných kyselin do portální krve. To má za následek nadprodukci triacylglycerolů v játrech a sníženou syntézu HDL-cholesterolu, což je obojí charakteristické pro dyslipidémii při metabolickém syndromu. Naopak, intervence, které brání nebo snižují hromadění viscerálního tuku, snižují s věkem stoupající výskyt inzulínové rezistence a zhoršené glukózové tolerance.

V současnosti se považuje za nejjednodušší ukazatel abdominální/viscerální obezity obvod pasu. Koreluje dobře nejen s množstvím abdominálního subkutánního tuku, ale i s množstvím viscerální tukové tkáně měřené pomocí CT nebo MRI, a odráží riziko vzniku metabolického syndromu lépe než BMI. Kombinace obvodu pasu > 90 cm s plazmatickou koncentrací triacylglycerolů ≥ 2 mmol/l je spojena s rizikem vzniku metabolického syndromu v 84 %. Se zvětšujícím se obvodem pasu již toto riziko nestoupá. Naopak, jedinec s obvodem pasu

Dyslipidémie spojená s metabolickým syndromem zahrnuje zvýšenou plazmatickou koncentraci triacylglycerolů (TAG), sníženou plazmatickou koncentraci HDL-cholesterolu a malé denzní LDL-částice. V observačních studiích se prokázalo, že každý z těchto lipidových rizikových faktorů má vztah k riziku rozvoje ICHS.

Hypertriglyceridémie je nezávislým rizikových faktorem ICHS(14). Stávající doporučení České kardiologické společnosti pro prevenci ICHS v dospělém věku ji definují jako TAG ≥ 2 mmol/l, ale doporučení NCEP ATP III jsou přísnější (TAG ≥ 1,7 mmol/l)(2). Hypertriglyceridémie může být způsobena nadváhou nebo obezitou (což je charakteristické pro metabolický syndrom), fyzickou inaktivitou, stravou s vysokým obsahem uhlovodanů (> 60 % kalorického příjmu), diabetes mellitus, některými léky (např. estrogeny a kortikosteroidy), nadměrným příjmem alkoholu nebo genetickou poruchou. Nemocní s velmi vysokými plazmatickými koncentracemi TAG (≥ 6 mmol/l) mají vysoké riziko vzniku akutní pankreatitidy.

Doporučení NCEP ATP III definuje nízkou plazmatickou koncentraci HDL-cholesterolu jako

Podle doporučení NCEP ATP III je jedním z diagnostických kritérií metabolického syndromu zvýšení TK ≥ 130/85 mmHg(2). V mnoha observačních i intervenčních studiích bylo nezpochybnitelně prokázáno, že TK ≥ 140/90 mmHg je jedním z hlavních rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění. Počínaje od hodnoty 115/75 mmHg se s každým zvýšením TK o 20/10 mmHg kardiovaskulární riziko zdvojnásobuje. Člověk, který je v 55 letech věku normotenzní, má celoživotní riziko, že u něho vznikne hypertenze, 90 %(16). V mnoha klinických studiích a jejich metaanalýzách bylo prokázáno, že naopak snížení TK léčbou významně snižuje kardiovaskulární riziko. Nová americká doporučení JNC7 (Seventh Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) klasifikují již osoby se systolickým TK 120–139 a/nebo diastolickým TK 80–89 mmHg jako prehypertenzní a doporučují u nich změny životního stylu k prevenci kardiovaskulárních onemocnění(17).

Obr.:Vývoj prevalence (v %) nadváhy a obezity v USA v letech 1960 – 2000

Hypertenze je u nemocných s diabetes mellitus typu 2 přinejmenším dvakrát častější než u nemocných bez diabetu. Naopak, nemocní s hypertenzí mají dvakrát větší pravděpodobnost, že se u nich v následujících 4–5 letech objeví diabetes. K dosažení cílových hodnot TK potřebují diabetici obvykle více antihypertenzních léků než nediabetici. Také nadváha a obezita koreluje s výší TK. Ukázalo se, že u osob starších než 50 let je systolický TK významnějším kardiovaskulárním rizikovým faktorem než diastolický TK. To je zejména významné u nemocných s metabolickým syndromem.

Zánět

V posledních letech byl cévní zánět rozpoznán jako důležitý faktor přispívající k etiologii, progresi a vzniku komplikací aterosklerózy. V populaci zdravých jedinců umožňují biochemické markery zánětu predikci budoucích kardiovaskulárních příhod i rozvoje diabetes mellitus typu 2. Plazmatické koncentrace biochemického markeru zánětu – vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu (hs-CRP) – korelují s jednotlivými komponentami tvořícími metabolický syndrom, ale v současné definici a diagnostických kritériích metabolického syndromu zahrnuty nejsou. hs-CRP přidává důležitou a nezávislou prognostickou informaci o následném kardiovaskulárním riziku (Obr. 4)(3). Možný význam cévního zánětu jako přímého cíle léčby a to, zda snížení cévního zánětu se může prospěšně odrazit v prevenci kardiovaskulárních příhod, je zatím nejasné a musí být otestováno v klinických studiích.

Protrombotický stav

Dyslipidémie a inzulínová rezistence při metabolickém syndromu jsou spojeny s protrombotickým stavem – zvýšenou protrombotickou aktivitou a sníženou fibrinolytickou aktivitou. Projevuje se to aktivací trombocytů, zvýšenými plazmatickými koncentracemi a zvýšenou aktivitou koagulačních faktorů (např. hyperfibrinogenémie) a zvýšenou expresí inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-1). Zatím není jasné, jak se protrombotický stav u metabolického syndromu podílí na kardiovaskulárním riziku a zda by eventuální léčebné intervence mohly toto riziko snížit. Z multifaktoriálních analýz dat z epidemiologických studií se ale zdá, že protrombotický stav, stejně jako cévní zánět, jsou asi podružnějšími kardiovaskulárními rizikovými faktory.

Genetická predispozice

Určitě existuje genotyp, který s sebou nese vysoké kardiovaskulární riziko a naopak. Pro vznik metabolického syndromu jsou rozhodující interakce mezi genetickými faktory a vlivy prostředí. Prozatím ale o genetické predispozici ke vzniku metabolického syndromu a vysokému kardiovaskulárnímu riziku takřka nic nevíme.

Jaké jsou možnosti prevence a léčby?

Metabolický syndrom je spojený s významně vyšším rizikem, než by odpovídalo prostému součtu jeho jednotlivých komponent (Obr. 4). Prevence a léčba metabolického syndromu spočívá ve dvou strategiích. První z nich je modifikace a odstranění společných základních příčin, především redukce nadváhy a zvýšení fyzické aktivity, tedy radikální změna životního stylu, odstranění tzv. toxického životního stylu (viz výše). Tu druhou představuje přímá léčba jednotlivých metabolických rizikových faktorů, tedy inzulínové rezistence, aterogenní dyslipidémie, hypertenze a protrombotického stavu. Farmakoterapie rizikových faktorů zaměřená na snížení kardiovaskulárního rizika je pravděpodobně vhodná u všech nemocných, protože prakticky všichni nemocní s metabolickým syndromem mají toto riziko vysoké. Lze předpokládat, že metabolický syndrom představuje ekvivalent kardiovaskulárního onemocnění, tak jako se v současnosti obecně uznává, že ho představuje diabetes mellitus. Přestože dosavadní úspěchy ve snížení kardiovaskulárního rizika byly dosaženy farmakologickou léčbou jednotlivých rizikových faktorů, zdaleka největší potenciál snížení rizik, které s sebou metabolický syndrom přináší, spočívá v odstranění jeho základních příčin – nadváhy/obezity a fyzické inaktivity. Prozatím úplně chybí velké randomizované mortalitní a morbiditní klinické studie u metabolického syndromu, jejichž výsledky by přinesly přesvědčivé důkazy o účinnosti léčebných postupů a staly se vodítkem pro standardní léčebné algoritmy.

Inzulínová rezistence – porušená glukózová tolerance – zvýšená glykémie nalačno

Nejbezpečnějším, nejúčinnějším, a proto preferovaným způsobem, jak snížit inzulínovou rezistenci u osob s nadváhou nebo u obézních, je redukce tělesné hmotnosti a zvýšení fyzické aktivity. Přestože porušená glukózová tolerance v současných doporučeních nefiguruje jako přímý cíl farmakoterapie(2), její přítomnost znamená potřebu intenzivních změn životního stylu, které ji často odstraní. Protože porušená glukózová tolerance s sebou nese přece jen nižší kardiovaskulární riziko než manifestní diabetes mellitus 2. typu, stávající doporučení ji nepovažují za důvod ke snížení cílových hodnot LDL-cholesterolu(2).

V současnosti existuje také několik léků, které jsou schopny snížit inzulínovou rezistenci. Zatím však nebylo prokázáno, že tyto léky také vedou u nemocných s metabolickým syndromem k poklesu kardiovaskulární morbidity a mortality. Thiazolidindiony – rosiglitazon a pioglitazon – jsou perorální antidiabetika, která zlepšují inzulínovou senzitivitu a snižují sekreci inzulínu snížením inzulínové rezistence. Tyto látky zřejmě přímo ovlivňují inzulínovou rezistenci aktivací jaderných receptorů PPAR-γ. Jejich prospěšný účinek na porušenou glukózovou toleranci a možné snížení kardiovaskulárního rizika budou zhodnoceny probíhajícími klinickými studiemi ADOPT (Avandia [rosiglitazon] Diabetes Outcomes and Progression Trial), DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Rosiglitazon and Ramipril Medication), RECORD (Rosiglitazon Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes) a BARI-2D (Bypass Angioplasty Revascularization Intervention 2DM [diabetes mellitus]). Zlepšení inzulínové rezistence a prevence vzniku diabetes mellitus byly u jedinců s porušenou glukózovou tolerancí demonstrovány také po změně životního stylu a po farmakoterapii metforminem. Za standardní postup však metformin považován není. Atraktivní alternativou u metabolického syndromu je kombinace metforminu nebo thiazolidindionů s fibráty, která simultánně ovlivňuje jak inzulínovou rezistenci, tak i dyslipidémii. Jednoznačné důkazy o účinnosti tohoto postupu však zatím k dispozici nejsou. Ve výzkumu jsou také duální agonisté receptorů PPAR-α a PPAR-γ. Ty by měly současně příznivě ovlivnit inzulinorezistenci, porušenou glukózovou toleranci, zvýšené hladiny TAG a sníženou hladinu HDL-cholesterolu.

Abdominální (viscerální) obezita

V léčbě obezity u metabolického syndromu a v prevenci kardiovaskulárních i jiných rizik, která s sebou obezita nese, je nepochybně nejdůležitější zdravý životní styl zahrnující redukční dietu a pravidelné cvičení. Ve studii Williamsona a spol., která zahrnovala 4970 nemocných s diabetes mellitus typu 2 a nadváhou, byla při 12letém sledování spojena chtěná redukce hmotnosti se snížením celkové mortality o 25 %(18). Pro pacienta přijatelnou redukční dietou je snížení kalorického příjmu o 500 kilokalorií/den, což může vést ke snížení tělesné hmotnosti o 0,5 kg/týden. Počátečním cílem redukce tělesné hmotnosti je pokles o 10 % výchozí hmotnosti za zhruba 6 měsíců. Je prokázáno, že relativně malé snížení tělesné hmotnosti o 5–10 % vede k podstatnému úbytku viscerálního tuku o zhruba 30 % a významnému snížení kardiovaskulárního rizika. Agresivnější redukční diety, např. nízkokalorická tekutá strava s 500–1200 kcal/den, by měly být dodržovány za klinické supervize odborníka ve specializovaném obezitologickém centru s laboratorním monitorováním elektrolytů a jaterních testů. Dvě nedávno publikované studie celkem přesvědčivě ukázaly, že dieta s nízkým obsahem uhlovodanů vede k většímu poklesu tělesné hmotnosti a většímu poklesu TAG (zejména u bělochů) než dieta s nízkým obsahem tuků(19, 20). Nízkokalorické diety s energetickou hodnotou 1000–1200 kcal vedou během 3–12 měsíců k průměrnému poklesu tělesné hmotnosti o 8 %.

K farmakoterapii obezity jsou k dispozici dva typy přípravků: 1. přípravky potlačující chuť k jídlu a 2. inhibitory resorpce tuků z potravy. Zástupcem první skupiny je inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu sibutramin (Meridia) a zástupcem druhé skupiny je inhibitor gastrointestinální lipázy orlistat (Xenical), který zabrání vstřebání asi 30 % tuků z konzumované potravy. Bohužel, oba přípravky mohou mít nepříjemné nežádoucí účinky. Farmakologicky lze navodit úbytek hmotnosti v průměru o 5–10 %, je to ale velmi individuální. Studie XENDOS (The Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects) nedávno prokázala, že orlistat v kombinaci s redukční dietou a změnou životního stylu zlepšuje u obézních nemocných všechny komponenty metabolického syndromu.

Pro léčbu extrémní obezity (BMI > 40) nebo nemocné s BMI 35–40 a současně komorbiditami typickými pro metabolický syndrom lze použít také chirurgickou léčbu – bandáž žaludku. Ta vede k poklesu tělesné hmotnosti až o 40 % za rok a 62 % za 5 let. Je však nutná trvalá psychologická péče a monitorování hladin vitamínů a hematologických ukazatelů.

Aterogenní dyslipidémie

Základem léčby dyslipidémie u metabolického syndromu jsou opět změny životního stylu, tj. dietní opatření se snížením tělesné hmotnosti a zvýšení fyzické aktivity (rekreační cvičení minimálně 30 minut 5 dnů v týdnu). Farmakoterapie by měla být pouze přídavkem ke změně životního stylu u jedinců s vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, rozhodně ne jeho náhražkou. Např. data ze studie HPS (Heart Protection Study) ukázala významný pokles rizika velkých kardiovaskulárních příhod po simvastatinu v dávce 40 mg denně ve všech podskupinách o asi 25 %. V podskupině diabetiků, kteří měli kardiovaskulární riziko daleko vyšší, byl simvastatinem dosažen jeho významný pokles o 22 %, ale jen na úroveň rizika nediabetiků na placebu. To znamená, že lék, v tomto případě simvastatin, pouze neutralizoval neblahý vliv nezdravého životního stylu.

U nemocných, kteří vyžadují farmakoterapii, může být prospěšná léčba fibráty nebo kyselinou nikotinovou (niacin), ovšem vždy jen v kombinaci s nízkotukovou dietou. Fibráty i kyselina nikotinová významně snižují hladinu TAG a současně významně zvyšují hladinu HDL-cholesterolu. Farmakoterapie za účelem zvýšení nízkého HDL-cholesterolu u nemocných s normální koncentrací TAG je rezervována jen pro nemocné s vysokým kardiovaskulárním rizikem, jako jsou nemocní s již manifestní ICHS nebo jejími ekvivalenty. U některých nemocných s metabolickým syndromem a vysokým kardiovaskulárním rizikem lze uvažovat i o léčbě kombinací statinu a fibrátu nebo statinu a niacinu. Je však nutné mít na paměti zvýšené riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy. Další léčebnou možností, která je v současné době studována, jsou nové superúčinné statiny, které zvyšují HDL-cholesterol více než dosud používané statiny. Příkladem takového nového přípravku je rosuvastatin, který je u nás nově registrován a se kterým se připravuje obří klinická studie u metabolického syndromu. Nadějná se zdá také kombinace statinu a agonisty PPAR-γ.

Řada klinických studií prokázala, že snížení LDL-cholesterolu statiny vede k významnému snížení kardiovaskulárního rizika (4S, CARE, LIPID, HPS a další), a to i u diabetiků a metabolického syndromu. Gemfibrozil ve studii VA-HIT (Veterans Administration HDL Intervention Trial) u mužů s manifestní ICHS snížil TAG v průměru o 31 %, zvýšil HDL-cholesterol v průměru o 6 %, LDL-cholesterol ze nezměnil. Vedlo to k poklesu výskytu kardiovaskulárních příhod (kardiovaskulární úmrtí a nefatálních IM) o 24 %. Ve studii CDP (Coronary Drug Project) vedla kyselina nikotinová k dlouhodobému snížení rizika úmrtí na ICHS nezávisle na hladině LDL-cholesterolu.

Hypertenze

Podobně jako v léčbě ostatních komponent metabolického syndromu, i u hypertenze jsou prvními nezbytnými léčebnými kroky dietní opatření (omezení příjmu NaCl a redukce hmotnosti u obézních) a změna životního stylu. U mnoha nemocných však bude k dosažení cílových hodnot TK třeba i farmakoterapie. Volba vhodného antihypertenziva je individuální, u řady nemocných bude nutná jejich kombinace. U metabolického syndromu budou pro svoji metabolickou neutralitu preferovány inhibitory ACE, blokátory receptorů pro angiotenzin II (sartany) a blokátory kalciových kanálů. Studie ALLHAT však ukázala, že co do „tvrdých“ klinických cílů si jsou všechna antihypertenziva pravděpodobně rovnocenná. Vyšší dávky thiazidových diuretik mohou způsobit mírný a často jenom přechodný vzestup celkového a LDL-cholesterolu a TAG s malým nebo žádným snížením HDL-cholesterolu. Některé beta-blokátory mohou také mírně snížit HDL-cholesterol. To ale neznamená, že by tyto skupiny antihypertenziv neměly být v léčbě hypertenze při metabolickém syndromu používány. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II zpomalují progresi diabetické nefropatie a albuminurie. K léčbě hypertenze při metabolickém syndromu mohou být použity antihypertenziva všech tříd, v monoterapii i v kombinacích. Řada klinických studií, např. UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), HOT (Hypertension Optimal Treatment), SYST-EUR (Systolic Hepertension – Europe) a ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack), jasně demonstrovala zlepšení kardiovaskulární prognózy, včetně výskytu mozkových cévních příhod u diabetických nemocných s hypertenzí. Nedávná doporučení Americké diabetologické společnosti sumarizovala všechny tyto důkazy do doporučení dosáhnout cílového TK

Nízká dávka kyseliny acetylsalicylové (75–160 mg/den) je jedinou doporučovanou rutinní léčbou pro primární prevenci ICHS u nemocných s vysokým rizikem. U nemocných s manifestní ICHS nebo ischemickou chorobou dolních končetin, kteří netolerují kyselinu acetylsalicylovou, je alternativou clopidogrel.

Závěr

Nemocní s metabolickým syndromem mají vysoké riziko rozvoje diabetes mellitus a ICHS a měli by být agresivně léčeni. Metabolický syndrom je v populaci rozvinutých zemí velmi častý a jeho prevalence rychle stoupá. Vzhledem k úzkému vztahu obezity k metabolickému syndromu je stoupající prevalence obezity v rozvinutých zemích, včetně ČR, mimořádně alarmující. Základní příčiny metabolického syndromu, tj. nadváha/obezita a fyzická inaktivita, jsou reverzibilní. Také jednotlivé komponenty metabolického syndromu jsou ovlivnitelné. Léčba jednotlivých komponent metabolického syndromu (zejména dyslipidémie a hypertenze) snižuje riziko kardiovaskulárních komplikací. Přestože zatím neexistuje randomizovaná klinická studie, která by prokázala snížení výskytu závažných klinických komplikací metabolického syndromu a prodloužení života, je velmi pravděpodobné, že vysoké riziko je ovlivnitelné změnami životního stylu a farmakoterapií, která příznivě ovlivňuje jednotlivé složky metabolického syndromu. Odhaduje se, že agresivním ovlivněním všech rizikových faktorů, které tvoří metabolický syndrom, by se, alespoň teoreticky, mohlo předejít více než 80 % kardiovaskulárních příhod. Všechny složky metabolického syndromu mohou být výrazně ovlivněny snížením tělesné hmotnosti a zvýšením fyzické aktivity. I když u řady nemocných je nutné farmakologicky ovlivnit některé složky metabolického syndromu (především dyslipidémii, hypertenzi a protrombotický stav), jediným možným řešením rychle se rozšiřující celosvětové epidemie metabolického syndromu je radikální změna životního stylu – méně jíst a více se pohybovat!

*

Literatura

1. REAVEN, G. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988, 37, p. 1595–1607.

2. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. Circulation, 2002, 106, p. 3146–3421.

3. FLEGAL, KM., CARROLL, MD., OGDEN, CL., et al. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2000. JAMA, 2002, 288, p. 1723–1727.

4. FORD, ES., GILES, WH., DIETZ, WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA, 2002, 287, p. 356–359.

5. CÍFKOVÁ, R. Nepublikovaná data. !!!!!To nejde !!!!!!!

6. LAKKA, HM., LAAKSONEN, DE., LAKKA, TA., et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA, 2002, 288, p. 2709–2716.

7. RIDKER, PM., BURING, JE., COOK, NR., RIFA, N. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14,719 initially healthy American women. Circulation, 2003, 107, p. 391–397.

8. REILLY, MP., RADER, DJ. The metabolic syndrome. More than the sum of its parts? Circulation, 2003, 108, p. 1546–1551.

9. DE BACKER, G., AMBROSIONI, E., BORCH-JOHNSEN, K., et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies in Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J, 2003, 24, p. 1601–1610.

10. HAFFNER, SM., STERN, MP., HAZUDA, HP., et al. Hyperinsulinemia in a population at high risk for non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1986, 315, p. 220–224.

11. PYORÄLÄ, M., MIETTINEN, H., HALONEN, P., et al. Insulin resistance syndrome predicts the risk of coronary heart disease and stroke in healthy middle-aged men: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000, 20, p. 538–544.

12. DESPRÉS, JP. Přednáška na sympóziu „Metabolický syndrom“. Praha, 15. 12. 2003.

13. BONOW, RO. Primary prevention of cardiovascular disease: a call to action. Circulation, 2002, 106, p. 3140–3141.

14. HOKANSON, JE., AUSTIN, MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol: meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk, 1996, 3, p. 213–219.

15. BODEN, WE. High-density lipoprotein cholesterol as an independent risk factor in cardiovascular disease: assessing the data from Framingham to the Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial. Am J Cardiol, 2000, 86, p. 19L–22L.

16. VASSAN, RS., BEISER A., SESHADRI, S., et al. Residual lifetime risks for developing hypertension in middle-aged women and men. The Framingham Heart Study. JAMA, 2002, 287, p. 1003–1010.

17. CHOBANIAN, AV., BAKRIS, GL., BLACK, HR., et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC7 Report. JAMA, 2003, 289, p. 2560–2571.

18. WILLIAMSON, DF., MADANS, J., ANDA, RF., et al. Recreational physical activity and 10-year weight change in a US national cohort. Int J Obes Relat Metab Disord, 1993, 17, p. 279–286.

19. SAMAHA, FF., IQBAL, N., SESHADRI, P., et al. A low-carbohydrate as compared with low-fat diet in severe obesity. N Engl J Med, 2003, 348, p. 2074–2081.

20. FOSTER, GD., WYATH, HR., HILL, JO., et al. A randomized trial of a low-carbohydrate diet for obesity. N Engl J Med, 2003, 348, p. 2082–2090.

Doc. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika

e-mail: jhradec@vfn.cz

**

Ohodnoťte tento článek!