Dyslipidémie u metabolického syndromu

Úvodem krátce proberme nejnovější doporučení pro prevenci ischemické choroby srdeční (ICHS) a dalších kardiovaskulárních onemocnění v USA i v Evropě, ale také v České republice…

Klíčová slova

metabolický syndrom • HDL-cholesterol • hypertriglyceridémie • LDL-cholesterol • diabetická dyslipidémie • inzulinorezistence • fibráty • statiny • thiazolidindiony • metformin

Úvodem krátce proberme nejnovější doporučení pro prevenci ischemické choroby srdeční (ICHS) a dalších kardiovaskulárních onemocnění v USA(1, 2) i v Evropě, ale také v České republice(3, 4). Co přináší poslední doporučení NCEP, ATP III, publikované v létě loňského roku, nového? Jen heslovitě:

1. Základní je odhad absolutního rizika! Nemohu si v tomto kontextu odpustit malou poznámku z Evropy. Američané konečně doporučují to, co v evropském doporučení již dávno máme! Důležité jistě není, že konstrukce odhadu rizika je od našich guidelines technicky odlišná (ostatně i Evropská kardiologická společnost pracuje na novém algoritmu pro odhad rizika. Ten bude zahrnovat i další parametry, jako HDL-C, TG a další).

2. Kromě samozřejmého základního vodítka mezi lipidy, LDL-cholesterol (LDL-CH), je kladen důraz na nízký HDL-cholesterol (HDL-CH) jako významný rizikový faktor.

3. Zvláštní pozornost je věnována metabolickému syndromu (jako u nás diabetu II. typu!?), v cíli pro hladinu triglyceridů (TG) jsou Američané přísnější a doporučují (správně) jako cílovou hladinu 1,7 mmol/l.

4. I nemocní ve vyšším věku mohou být kandidáty hypolipidemické léčby.

5.Postmenopauzální ženy v sekundární prevenci ICHS neprofitují z hormonální substituční léčby, z léčby hypolipidemiky ano!

Z Evropského, ale především domácího doporučení zdůrazněme především závažnost rizika diabetes mellitus, který je považován za ekvivalent sekundární prevence ICHS při odhadu rizika(3, 4).

Předložený článek nemůže samozřejmě obsáhnout celou širokou problematiku metabolického syndromu, soustředíme se především na otázky dyslipidémie, která je pro tento syndrom typická, a v ostatním odkážeme na bohatou moderní literaturu, včetně domácí(5, 6) .

Metabolický syndrom a diabetická dyslipidémie

Možná jsou následující řádky opakováním toho, co je v tomto monotematickém čísle řečeno již několikrát. Nepovažuji to však za chybu, protože metabolický syndrom si pozornost jak z hlediska definice, tak i z pohledu do historie zaslouží. U nemocných s inzulínovou rezistencí a (někdy) porušenou glycidovou tolerancí bez manifestního diabetu nacházíme často cluster rizikových faktorů (hypernebo dyslipoproteinémii /HLP nebo DLP/, obezitu centrálního typu, arteriální hypertenzi, hyperinzulinémii a další). Hovoříme pak o metabolickém syndromu s řadou synonym.

Metabolický syndrom je „hlavním rivalem LDL-C v boji o pozici nejvýznamnějšího rizikového faktoru“ pro kardiovaskulární onemocnění, časnou manifestaci aterosklerózy a jejích komplikací.

Původní představu o metabolickém syndromu formuloval Reaven v roce 1988. Metabolický syndrom je tvořen souborem:

* inzulínová rezistence (intolerance glukózy, hyperinzulinémie),

* hypertriglyceridémie (TG ve VLDL),

* snížení HDL-CH,

* hypertenze.

V současné době jsme při popisu metabolického syndromu postoupili k představě komplexnější. Na počátku třetího tisíciletí zahrnuje syndrom inzulínové rezistence následující základní charakteristiky:

* inzulínová rezistence,

* dyslipoproteinémie (snížení HDL-C, zvýšení TG a vyšší výskyt „malých denzních LDL“),

* hypertenze,

* obezita centrálního typu (zvýšení viscerálního tuku),

* mikroalbuminémie,

* hyperfibrinogenémie,

* zvýšení PAI-1, faktorů VII a VIII,

* hyperurikémie,

* a mnoho dalších.

Etiopatogeneze metabolického syndromu je velmi složitá, kromě látek jako leptin, adiponektin, TNF-alfa se uplatňují desítky dalších a jejich probírání by přesahovalo rámec klinicky zaměřeného článku.

Zmiňme se však ještě o současné klinické definici metabolického syndromu, která se opírá o přítomnost tří z pěti zásadních atributů (hypertriglyceridémie, nízký HDL-cholesterol, objem pasu přes 102 cm u mužů a 88 cm u žen, arteriální hypertenze a hyperglykémie).

Typický lipidogram u metabolického syndromu představuje především zvýšení triglyceridů a snížení HDL-cholesterolu. Abnormality lipoproteinového metabolismu jsou výsledkem snížené senzitivity k inzulínu a jsou vysvětlovány především zvýšenou produkcí VLDL v játrech. Podle současných názorů se na zvýšené koncentraci triglyceridů významně podílí u metabolického syndromu polymorfismus genu pro LPL.

Z klinického hlediska je nezbytné uvést, že zatímco u diabetu 1. typu dochází obvykle po kompenzaci cukrovky prakticky k úplné normalizaci lipidového a lipoproteinového metabolismu, u diabetu 2. typu se DLP zlepšuje, ale většina odchylek navzdory intenzivní léčbě přetrvává. I tento nález podporuje představu, že na rozvoji dyslipidémie (DLP) se významně podílí inzulínová rezistence.

Inzulinorezistence a také dekompenzace diabetes mellitus (DM) se jistě mohou významně podílet na rozvoji DLP u metabolického syndromu. Na druhé straně však nelze přehlédnout geneticky podmíněné HLP, které se mohou u nemocných s metabolickým syndromem snadno manifestovat. Vliv genetické vlohy pro familiární HLP pak může zásadním způsobem ovlivnit lipidový metabolismus u diabetika nebo nemocného s metabolickým syndromem. Kombinaci dvou nemocí s tak vysokým výskytem v populaci (jen DM 2. typu postihuje 6–12 % populace a výskyt HLP u dospělých je pravděpodobně významně vyšší – za použití přísnějších kritérií se dostaneme k polovině dospělé populace!). Pokud jde o výskyt metabolického syndromu v naší populaci, jde vesměs o odhady. Nicméně se realitě jistě blíží Svačinův odhad, že genetický základ pro metabolický syndrom si nese nejméně 40 % české populace(5). Poznámka pro praxi: Při záchytu DLP u diabetika je rozhodně třeba vyšetřit lipidový metabolismus alespoň u jeho prvostupňových příbuzných.

Diabetická dyslipidémie, metabolický syndrom a kardiovaskulární riziko

Kardiovaskulární riziko je tématem mnoha více nebo méně rozsáhlých recentních přehledných i originálních článků a sdělení(7, 8). Za všechny bych si dovolil citovat Haffnerův editorial „ICHS u nemocných s diabetes mellitus“ publikovaný v New England Journal of Medicine(9). Ten si dovoluji použít jako hlavní zdroj údajů uvedených v příštích několika odstavcích.

Diabetes mellitus 2. typu zvyšuje riziko ischemické choroby srdeční 2–4krát. Riziko ICHS se obecně zvyšuje mezi diabetiky více u žen než u mužů. V některých rozsáhlých epidemiologických studiích je potom absolutní incidence ICHS stejná u diabetických mužů i žen (například ve Framinghamské studii). Tyto nálezy pak vedou k názoru, že DM eliminuje protektivní vliv ženského pohlaví na vznik ICHS.

Dalším důležitým nálezem u diabetiků je to, že z forem ICHS se u nich vyskytují častěji závažnější formy ICHS, jako jsou infarkt myokardu nebo náhlá smrt. Naproti tomu angina pectoris je u diabetiků relativně méně častá. Úmrtnost na infarkt myokardu je u diabetiků rovněž vyšší než u nediabetiků. Po první srdeční příhodě 50 % diabetiků umírá do jednoho roku. Polovina z nich pak umírá náhlou smrtí! Tento fakt je jedním z nejpádnějších důvodů, proč je zejména u diabetiků třeba extrémně zdůrazňovat význam primárně preventivních opatření a zabránění manifestace ICHS. U osob středního věku je totiž riziko infarktu myokardu stejné u pacientů, kteří již koronární příhodu prodělali, jako u diabetiků dosud bez manifestní ICHS. Tyto nálezy jsou hlavním důvodem pro to, aby nemocným s DM byla věnována v prevenci ICHS stejná pozornost jako těm, kteří již ICHS mají. Zcela se stírá rozdíl mezi primární a sekundární prevencí. Tento fakt již jako první reflektují současná doporučení aliance devíti českých odborných společností pro prevenci ICHS, která především v léčbě HLP a hypertenze volí nejagresivnější terapeutické postupy. Je totiž prokázáno, že nemocní s DM profitují z hypolipidemické léčby minimálně stejně, jako nemocní bez diabetu(10). I když převážná většina autorů souhlasí s výše uvedenými interpretacemi rizikovosti nemocných s diabetem a diabetickou dyslipidémií, některé, dokonce velmi renomované skupiny odborníků úplné rovnítko mezi rizikem v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění a rizikem diabetika v primární prevenci nekladou(20).

Proč je diabetická dyslipidémie (při metabolickém syndromu) riziková?

Odpověď na otázku podílu diabetické DLP na enormní kardiovaskulární rizikovosti nemocných s DM se rozpadá na dva problémy. Prvním je modifikace lipoproteinů a druhým pak zhodnocení rizikovosti jednotlivých lipidů. V následujících odstavcích bychom při přesných citacích konkrétních prací článek rozšířili o desítky a možná stovky odkazů, proto si dovolím neskromně odkázat na své dvě snadno dostupné publikace, kde lze najít originální citace v plném rozsahu(11, 12).

Modifikace lipoproteinů u diabetes mellitus

Glykace

Na rozvoji aterosklerózy u diabetiků se podílí neenzymatická glykosilace (glykace) proteinů s konečným vytvářením zvláštních produktů nazývaných AGE. Při glykosylaci má samozřejmě zásadní roli hyperglykémie. Zvýšená glykace proteinů, včetně všech tříd apolipoproteinů, je závislá na stupni hyperglykémie a poločase proteinů v plazmě. Ke glykaci dochází primárně na lyzinových reziduích, ale také na dalších volných aminoskupinách. Glykace je považována za patogenetický podklad řady komplikací diabetu, nefropatie, neuropatie, vzniku katarakty a především aterosklerózy. Modifikované, glykované lipoproteiny, zejména LDL a HDL, pak hrají významnou roli v aterogenezi.

Glykace LDL inhibuje klasické odbourávání LDL-částic cestou LDL-receptorů. Důsledkem je jednak hromadění LDL v plazmě, jednak dochází k odbourávání glykovaných LDL-částic alternativní cestou scavengerových receptorů s následným vznikem pěnových buněk a formací aterosklerotických lézí. Podle některých názorů jsou glykované LDL-částice náchylnější k další modifikaci, kterou je oxidace. Glykace HDL, respektive jejich majoritního apolipoproteinu A-I, vede k řadě abnormalit metabolismu HDL. Za nejvýznamnější asi budeme považovat porušení reverzního transportu cholesterolu.

Oxidace

Oxidace LDL je považována za rizikový faktor předčasné manifestace aterosklerózy jak u nediabetiků, tak u diabetiků. U diabetiků je znám, zejména u nemocných s hypertriglyceridémií, vyšší výskyt malých denzních LDL. Ty snadno podléhají oxidaci, jak je uvedeno i v další části této kapitolky. Vysoké koncentrace glukózy usnadňují oxidovatelnost LDL. Zlepšení kontroly glykémie je spojeno s poklesem oxidovatelnosti LDL. Zvýšená susceptibilita k oxidaci u diabetiků může mít rovněž souvislost se sníženou koncentrací vitamínu C, která u nich bývá nacházena. U nemocných s DM 2. typu je také snížena aktivita paraoxonázy, enzymu, který působí protektivně a brání oxidaci LDL. Makrofágy, endoteliální buňky i hladké svalové buňky ve stěně cévní dávají vznik volným kyslíkovým radikálům. Tento proces i proces peroxidace LDL má zvýšenou aktivitu u nemocných s DM 2. typu, u čerstvě zjištěného DM 1. typu a také při hyperglykémii. Farmakologické dávky vitamínu E, které brání oxidaci LDL, působí více na velké LDL než na malé denzní LDL částice, které se právě u diabetické populace vyskytují ve zvýšené míře. Také je třeba uvést, že u diabetiků není známa a prokázána protektivní role antioxidantů v prevenci aterosklerózy. Stručně můžeme shrnout, že DM a hyperglykémie jsou spojeny se zvýšeným oxidačním stresem a zvýšenou oxidací lipoproteinů.

HDL-cholesterol jako rizikový faktor – důkaz z epidemiologických studií

To, že HDL-C, respektive jeho nízká koncentrace, představuje samostatný, nezávislý rizikový faktor koronární aterosklerózy je známo poměrně dlouho. Jako první práci potvrzující hypotézu o rizikovosti HDL-C můžeme uvést studii již z počátku 50. let. Klasický průkaz negativního vlivu nízkých hladin HDL-C nalezneme ve výsledcích Framinghamské studie. Víme, že za 26 let sledování osob ve Framinghamské studii mělo 35 % nemocných s ICHS celkový cholesterol pod „cílovou hodnotou“ 5,2 mmol/l! Z Framinghamu také pocházejí data o tom, že muži (ve věku 50–70 let, s negativní anamnézou kardiovaskulárních onemocnění) měli vysoké riziko ICHS navzdory zcela normální koncentraci LDL-C (pod 2,6 mmol/l), pokud byl ?????????? byl co ??????

„Small dense LDL particles“

V posledních letech je věnována velká pozornost variabilitě LDL-částic, které netvoří zcela homogenní skupinu, ale liší se především svojí velikostí a denzitou. Do popředí zájmu se dostávají „malé denzní (nedokázal jsem se smířit s českým překladem husté) částice LDL“

Velké částice označované LDL-I mají velikost 26–27,5 nm a denzitu 1,02–1,03 kg/l.

Intermediární LDL částice označované jako LDL-II mají velikost 25–26 nm a denzitu 1,03–1,04 kg/l.

Malé denzní „small dense“ částice, tzv. LDL-III, jsou menší než 25 nm a mají densitu 1,04–1,06 kg/l. Právě tyto částice mají velký aterogenní potenciál. Jakým způsobem se uplatňuje aterogenní vliv „malých denních“ LDL-III?

1. Snadněji pronikají arteriální intimou

2. Vzhledem ke změně konfigurace apolipoproteinu B v malé částici jsou špatně rozpoznávány a vychytávány cestou LDL-receptorů.

3. Snadno podléhají oxidaci a oxidované LDL mají zvýšenou aterogenitu.

Praktický postup při léčbě dyslipidémie u metabolického syndromu

Je nezbytné, aby přístup k nemocnému s diabetes mellitus a hyperlipoproteinémií byl podobně komplexní jako u všech HLP. Zahrnuje následující postupy:

1. Diagnostika

– biochemická

– komplikace (ICHS, ICHDK)

– další součásti syndromu IR

2. Odhad rizika

– zhodnocení přítomnosti rizikových faktorů

3. Zahájení komplexní intervence

– léčba dalších onemocnění

4. Léčba dyslipoproteinémie

V oblasti biochemické diagnostiky odkazuji v podrobnostech na první podkapitolu věnovanou HLP obecně. Na tomto místě si pouze zopakujme základní informace. U nemocných stanovujeme celkový a HDL-CH, triglyceridy. Dále se vypočítá LDL-CH podle Friedewaldovy rovnice. Výpočet LDL-CH lze provést pouze tehdy, nepřesahuje li koncentrace TG 4,5 mmol/l. V současné době je již dostupné v řadě laboratoří přímé stanovení LDL-CH, které je významně přesnější než dosud doporučovaný výpočet podle Friedewalda. Dále lze vypočítat aterogenní index, poměr celkového a HDL-CH. Levným parametrem je tzv. non HDL-cholesterol, který vypočteme odečtením LDL-CH od celkového CH.

Vyšetření apo B, apo A-I nebo Lp/a/ jistě zpřesní riziko a má být dostupné ve specializovaném centru, pro běžnou klinickou praxi však není nezbytné.

Diagnostiku však v žádném případě nelze zužovat pouze na diagnostiku biochemickou. Diabetici jsou podrobně vyšetřováni již s ohledem na vlastní diabetes. Chtěl bych zmínit vhodnost neinvazivního vyšetření cév k posouzení rozvoje aterosklerózy. Vyšetření sonografie karotid, včetně posouzení tloušťky komplexu intima-medie, lze považovat za velmi vhodné, alespoň tam, kde je jeho provedení snadno dostupné. U nemocného s kombinací DM a DLP je velmi vhodné, podle úvahy ošetřujícího lékaře, který nejlépe zhodnotí stav nemocného, i UZ vyšetření tepen dolních končetin. Pátrání po klinicky němé ICHS je u diabetika (navíc s DLP) jistě více výtěžné než u zdravé populace. Provedení 24hodinového monitorování EKG nebo zátěžové EKG může být užitečné při detekci tiché ischémie myokardu, nejsou však doporučovány v rutinní praxi. V budoucnosti se k neinvazivní detekci ICHS bude pravděpodobně využívat „electron beam“ CT, které umožňuje detekci kalcifikací v koronárních artériích. Daleko častěji budeme využívat neinvazivního vyšetření srdeční funkce echokardiograficky. Za důležité považujeme vyšetření autonomní dysfunkce (pro kterou svědčí tachykardie přes 100/min v klidu, posturální hypotenze nebo nadměrný vzestup diastolického tlaku po zátěži).

Samozřejmostí je u nemocného s DLP a DM pátrat po přítomnosti dalších součástí metabolického syndromu. Při každém vyšetření je třeba změřit TK a zjistit hmotnost nemocného (vypočítat BMI).

Zde se již dostáváme k odhadu kardiovaskulárního rizika. Je důležité zjistit přítomnost rizikových faktorů. Rizikových faktorů je popsáno několik set. V Tab. 4 jsou uvedeny rizikové faktory z dokumentu AHA „Diabetes a kardiovaskulární onemocnění“(14).

Další predisponující faktory

– tělesná váha a distribuce tuku

– fyzická aktivita

– rodinná anamnéza, (nezbytné vyšetřit prvostupňové členy rodiny – glykémie, TC, TG, HDL-CH)

Následujícím nechci nikterak snižovat význam rizikového profilu a ocenění jednotlivých rizikových faktorů. Přesto musím znovu uvést, že podle nejnovějších doporučení českých společností (včetně diabetologické, aterosklerotické, kardiologické, internistické a dalších) u nemocných s DM 2. typu při rozhodování o strategii léčebného postupu nevypočítáváme ani neodhadujeme u nemocného kardiovaskulární riziko. Diabetika považujeme za pacienta v extrémním riziku, které v zásadě odpovídá riziku nemocných v sekundární prevenci ICHS. Tomu pak odpovídá i nejagresivnější léčebný postup při ovlivnění DLP. Tento postup je přeci jen odlišný od již zmíněného stanoviska AHA pro diagnostiku a léčbu diabetiků, které stále odlišuje přístupy u nemocných v primární a sekundární prevenci ICHS, jak dokumentují tabulky (Tab. 5 a 6). V sekundární prevenci je primárním cílem LDL-cholesterol pod 2,6 mmol/l, sekundárním cílem pak hladina triglyceridů pod 2,3 mmol/l a HDL-cholesterolu nad 0,9 mmol/l. V nefarmakologické léčbě pak je doporučována dieta II. stupně podle AHA, která omezuje denní přísun cholesterolu na 200 mg, tuky je hrazeno maximálně 30 % energie a nasycené, živočišné tuky jsou zastoupeny v dietě maximálně v 7 %. Při koncentraci LDL-cholesterolu nad 3,4 mmol/l je ihned doporučováno zahájení farmakologické léčby. To není nijak v kontradikci toho, že nefarmakologická léčba je pro všechny pacienty základním terapeutickým postupem. V konkrétním doporučení pro farmakoterapii jsou při mírném zvýšení LDL při normálních triglyceridech doporučovány jako léky volby statiny, alternativně pryskyřice. Při lehkém zvýšení LDL a triglyceridů je volba mezi statinem a fibrátem, při těžší smíšené DLP je doporučována kombinační léčba statin + fibrát. Nelze na tomto místě nezmínit cílové hladiny, doporučované pro nejrizikovější nemocné v sekundární prevenci poslední verzí NCEP z roku 2001.

V primární prevenci je americké doporučení benevolentnější, zejména pokud jde o cílovou hodnotu LDL-cholesterolu. Ta je stanovena na 3,4 mmol/l, triglyceridy a HDL-cholesterol mají cílové hodnoty stejné jako v prevenci sekundární. Pokud není dosaženo hodnoty LDL-cholesterolu 3,4 mmol/l, je indikována farmakoterapie i v primární prevenci.

Léčba dyslipidémie u metabolického syndromu

Již v předchozím textu jsme se dotkli problematiky léčby DLP u diabetes mellitus. Základní principy léčby diabetické DLP jsou stejné jako u HLP obecně(14, 15) a jsou postaveny na léčbě:

nefarmakologické

– dieta

– pohybová aktivita

– nekuřáctví

farmakologické

– statiny

– fibráty

– (pryskyřice, niacin)

K dietní léčbě diabetické dyslipidémie jen několik poznámek. Především u obézních nemocných s DM 2. typu je základním dietním opatřením zahájení redukční diety! Redukce energetické hodnoty diety je mnohem cennější než vypočítávání obsahu jednotlivých živin. I když možná následující slova vzbudí úsměv nebo naopak pohoršení, vycházejí z reality. Obézní diabetik 2. typu s DLP nemusí mít 2. večeři, ani nemusí jíst 6krát denně (jak pacienti sami opakovaně, prý na základě odborného doporučení, tvrdí).

Při výběru hypolipidemika vycházíme z převažujícího charakteru metabolické poruchy. U izolované hypercholesterolémie podáme statin, jako možnou alternativu pak pryskyřice. U izolované hypertriglyceridémie jsou lékem volby fibráty. Pokud u smíšené DLP dominuje zvýšený LDL-cholesterol a TG  4 mmol/l, zvolíme statin. Jestliže dominují zvýšené TG, eventuálně nižší HDL-cholesterol, pak nemocného léčíme fibrátem. A jak již bylo uvedeno v americkém doporučení, při těžší poruše je vhodná kombinace statinu s fibrátem s vědomím sice velmi řídkých, ale závažných komplikací (myopatie), podrobněji probíraných v první části textu.

Protože se v současné době poměrně často diskutuje problematika léčby nízkého HDL-C, pokusím se probrat tuto otázku podrobněji.

Jak zvýšit HDL-cholesterol?

Odpověď na otázku zvýšení HDL-C můžeme hledat výše, mezi příčinami, z nichž některé jsou (v klinické praxi víme jak „snadno“) ovlivnitelné. Především je třeba nekouřit, zvýšit fyzickou aktivitu, otázkou k diskusi zůstává pozitivní účinek alkoholu na hladinu HDL-C. I když o pozitivním vlivu malého množství alkoholu na koncentrace HDL-C není pochyb, pacientům alkohol nedoporučujeme. U nemocných, kteří mají normální hmotnost, krevní tlak a koncentrace triglyceridů však alkohol, pokud ho konzumují v přiměřené míře, spíše tolerujeme. Vždy je však potřebný individuální přístup s posouzením individuálního zisku a potenciálních rizik pro konkrétního pacienta.

Jestliže výše uvedená nefarmakologická opatření pro zvýšení HDL-C selhávají, je vhodné zvážit farmakologickou léčbu.

Hypolipidemika a HDL-cholesterol

Vliv hypolipidemik na koncentrace HDL-C je různý. Zatímco pryskyřice jsou k HDL-C prakticky neutrální, maximální vzestup HDL-C je popisován po niacinu. Ten má však tolik nežádoucích účinků, že je jeho užití celosvětově omezené a v České republice není t. č. dostupný.

I nejrozšířenější hypolipidemika, statiny a fibráty mají pozitivní účinek na hladinu HDL-C. Při terapii nejde samozřejmě jen o úpravu hladin lipidů a lipoproteinů, ale především o to, zda ovlivnění HDL-C povede ke snížení kardiovaskulární morbidity i mortality.

Ze statinových studií prokázala studie AFCAPS/TexCAPS u nemocných s nízkým HDL-C pozitivní efekt statinu na výskyt kardiovaskulárních příhod dokonce v primární prevenci ICHS.

Důkazy pro pozitivní účinky fibrátů na kardiovaskulární morbiditu pocházejí z již historické Helsinské studie a především ze studie VA-HIT. Studie VA-HIT prokázala, že ke snížení výskytu koronárních onemocnění, ale i cévních mozkových příhod, došlo navzdory tomu, že hladina LDL-C nebyla léčbou ovlivněna. Naproti tomu se významně zvýšil HDL-C!

I proto je do současnosti při srovnávání vlivu na HDL-C dávána přednost fibrátům před statiny.

Léčba dyslipoproteinémie u diabetes mellitus ve světle intervenčních studií

Dosud nebyla ukončena žádná skutečně velká, „mortalitní“ studie, která by se zabývala analýzou profitu z léčby hyperlipoproteinémie u diabetiků. Na výsledky takto designovaných studií, např. FIELD (fenofibrát) a dalších, musíme ještě několik roků počkat. To, že nemocní s DM mají prospěch z hypolipidemické léčby minimálně stejný jako nemocní bez diabetu, tedy zatím vyvozujeme především ze subanalýz velkých studií statinových (4S, CARE, LIPID) i fibrátových (Helsinky Heart Study, VA-HIT). Tyto subanalýzy u podskupiny diabetiků prokazují podobné nebo větší snížení rizika jako ve studiích sekundárně preventivních (statinových: 4S, LIPID a CARE, fibrátové VAHIT i primárně preventivní fibrátové Helsinské studii).

Ve studii VAHIT(17) dosud nebyla ukončena subanalýza podskupiny diabetiků, pozitivní účinek z hlediska ICHS se předpokládá právě pro vysoký počet zařazených diabetiků. Zajímavá je rovněž subanalýza studie BIP (bezafibrát). Ta neprokázala žádný užitek z léčby ve vztahu k redukci kardiovaskulárních onemocnění. Pokud však byli sledováni nemocní s hypertriglyceridémií, sníženým HDL-C, pokles kardiovaskulárních příhod byl významný. Podobně i ve studii VA-HIT (která vyšla i celkově pozitivně) se ukázalo, že maximální prospěch byl u skupiny nemocných s inzulínovou rezistencí, tedy s metabolickým syndromem (nízký HDL-C měli všichni zařazení).

Nelze nezmínit výsledek do současnosti největší, sice dosud nepublikované, ale na AHA meeting 2001 přednesené studie s hypolipidemiky – Heart protection study (HPS). V této studii, do které bylo zařazeno 20 000 nemocných, byl podáván simvastatin proti placebu a ve zkříženém designu koktejl antioxidačních vitamínů. Do studie bylo zařazeno více než 6000 nemocných s diabetes mellitus. Podání antioxidačních vitamínů nepřineslo nemocným vůbec žádný pozitivní efekt. Po léčbě statinem se snížila statisticky vysoce významně celková i kardiovaskulární mortalita.

Při rozboru výsledků HPS podle onemocnění, pro které byl pacient do studie zařazen, bylo zjištěno, že prakticky stejný prospěch měli nemocní s IM, jinou formou ICHS nebo periferní aterosklerózou. Stejný profit nemocných s ICHS jako nemocných s diabetem je jen dalším potvrzením toho, že léčba HLP má u nemocných s diabetes mellitus extrémní význam.

Studie DAIS

Vlastně jediná studie, zabývající se efektem hypolipidemické léčby na koronární aterosklerózu u diabetiků, je studie DAIS(18). 418 mužů a žen s diabetem typu 2 bylo randomizováno do dvou skupin, kterým bylo po dobu 3 let podáváno 200 mg mikronizovaného fenofibrátu denně nebo placebo. Nemocní měli mírnou, typickou diabetickou dyslipidémii (celkový cholesterol 5,6 mmol/l, triglyceridy 2,5 mmol/l, LDL-CH 3,4 mmol/l, HDL-CH 1,0 mmol/l), diabetes 2. typu byl dobře kompenzován. Koronarografie na počátku a na konci studie prokázaly zpomalení progrese aterosklerózy. Profit byl dokumentován jak statisticky významným snížením nárůstu stenózy o 42 %, tak menším poklesem „minimum lumen diameter“ ve fenofibrátové skupině ve srovnání s placebem. Změny lipidů byly menší než obvykle po terapii mikronizovaným fenofibrátem očekáváme (celkový cholesterol se snížil o 10 %, HDL-cholesterol se zvýšil o 6 % a triglyceridy poklesly po léčbě o 29 %). Toto menší ovlivnění lipidogramu je pravděpodobně vysvětlitelné jen mírně zvýšenými hladinami lipidů na počátku léčby. Pokud jde o výskyt klinických příhod, studie nebyla designována jako mortalitní a s ohledem na poměrně malý soubor vyšetřených nemohly rozdíly dosáhnout statistické významnosti, přesto lze konstatovat pozitivní trendy. V léčené skupině došlo k redukci koronárních příhod o 23 %.

I když může být následující interpretace někým nazvána přílišným zjednodušením, lze uvést, že ovlivnění rizika ICHS bylo ve studii DAIS (fenofibrát -23 %) stejné nebo obdobné jako v některých statinových megatrialech jako CARE (pravastatin -23 %), LIPID (pravastatin -19 %) nebo ve studii VA-HIT (-24 %)!

Několik praktických otázek a odpovědí na závěr

Odstavec o léčbě nemocných s metabolickým syndromem a DLP bych se pokusil pro praxi uzavřít odpovědí na několik otázek, kde jsem částečně použil doporučení Americké diabetologické společnosti(19).

Jak snížit LDL-cholesterol?

Po dosažení optimální hmotnosti a při respektování diety stupně I-II podle AHA podáme statin nebo, opravdu spíše v závorce, (pryskyřice).

Jak zvýšit HDL-cholesterol?

Základními léčebnými opatřeními budou zvýšená fyzická aktivita, redukce váhy a nekouření. Podle výsledků některých intervenčních studií může nemocný profitovat z podání fibrátu.

V USA by pacientovi podali zřejmě niacin, kontraindikací jeho podání již není DM! I když v současné době není niacin na našem trhu, věřím, že v brzké době na trhu bude. Samozřejmě že důležitou roli může hrát i volba antidiabetika. Thiazolingliony (např. rosiglitazon) zvyšují koncentraci HDL-C. Pozitivní roli v tomto směru může sehrát i metformin, který pozitivně ovlivní inzulínovou rezistenci.

Jak snížit triglyceridy?

Především se snažíme o optimální kontrolu glykémie. Opět zopakujme, že u nemocného s DM 2. typu s inzulinorezistencí bude z perorálních antidiabetik lékem volby většinou metformin. Z hypolipidemik je plně indikován fibrát, podobně jako v předchozím odstavci je třeba uvést, že v USA by podali niacin. Statin dáme nemocnému s hypertriglyceridémií pouze při současném zvýšení LDL-cholesterolu.

Jak léčit kombinovanou (smíšenou) hyperliproteinémii?

V prvé řadě je opět třeba zlepšit kontrolu glykémie.

Při výběru hypolipidemika jen opakujeme:

a) dominuje LDL, TG normální nebo jen mírně zvýšené – statin,

b) dominují TG, event. nižší HDL-cholesterol – fibrát,

c) těžší porucha – kombinace statin + fibrát.

V každém případě ale platí, že v hypolipidemické léčbě je důležitější léčbu cílit racionálně podle typu metabolické poruchy a nesnažit se podat za každou cenu lék určité skupiny.

Komplexní přístup k nemocnému s metabolickým syndromem

To, že jsou předchozí řádky věnovány především dyslipidémii a částečně diabetu 2. typu, neznamená, že by ovlivnění ostatních složek metabolického syndromu bylo méně významné. Léčbu arteriální hypertenze, snížení hmotnosti a optimální kompenzaci diabetu je třeba považovat za další imperativ terapie.

*

Literatura

1. Executive summary of the third report of the NCEP expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult treatment panel III). JAMA, 2001, 285, p. 2486–2497.

2. LAUER, MS., FONTANAROSA, PB. Updated guidelines for cholesterol management. JAMA, 2001, 285, p. 2508–2509.

3. CÍFKOVÁ, R. za členy společné pracovní skupiny. Prevence ischemické choroby srdeční v dospělém věku. Kapitoly z kardiologie, 2000, 2, s. 122–139.

4. WOOD, D., et al. on behalf of the Task Force. Prevence of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the second joint task force of European and other societies on coronary prevention. Eur Heart J, 1998, 19, p. 1434–1503.

5. SVAČINA, Š. Metabolický syndrom. Praha : Triton, 2001.

6. PERUŠIČOVÁ, J., MAŠEK, Z. Syndrom inzulínové rezistence v heslech. Sborník workshopu o inzulínové rezistenci v Poděbradech ROK ?????

7. ADA, NHLBI, AHA: Diabetes mellitus: A major risk factor for cardiovascular disease. Circulation, 1999, 100, p. 1132–1133.

8. O´KEEFE, JH., et al. Improving the adverse cardiovascular prognosis of type 2 diabetes. Mayo Clin Proc, 1999, 74, p. 171–180.

9. HAFFNER, SM. Coronary heart disease in patients with diabetes. N Engl J Med, 2000, 342, p. 1040–1042.

10. ARMITAGE, J. Lipid lowering trials in diabetes. Eur Heart J, 1999, p. M13–M17.

11. ČEŠKA, R. Cholesterol a ateroskleróza, léčba hyperlipidémií. Praha : Maxdorf, 1999.

12. ČEŠKA, R. Diabetes mellitus a hyperlipoproteinémie. In PERUŠIČOVÁ, J. Trendy soudobé diabetologie. Praha : Galén, 2001.

13. MACKNESS, MI., MACKNESS, B. HDL: are there any benefits from raising it? In BETTERIDGE, DJ. Lipids and Vascular Disease. Current Issues, 15-27, Martin Dunitz, London, 2000.

14. AHA Scientific Statement, GRUNDY, SM., et al. Diabetes and Cardiovascular Disease. Circulation, 1999, 100, p. 1134–1146.

15. BETTERIDGE, DJ. Lipids: Current perspectives, 2, Special patient groups. Martin Dunitz Ltd, London, 1996.

16. GARG, A. Treatment of diabetic dyslipidemia. Am J Cardiol, 1998, 81, p. 47B–51B.

17. ROBINS, SJ., COLLINS, D., WITTES, JT., et al. Relation of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events, VA-HIT: A randomized controlled trial. JAMA, 2001, 285, p. 1585–1591

18. DAIS investigators: Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomized study. Lancet, 2001, 357, p. 905–910.

19. ADA: Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care, 2001, 24, Suppl. 1, p. S58–S61.

20. Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease: Pocket Guide to Prevention of Coronary Heart Disease. Borm Bruckmeier, Grunwald, Germany, 2003.

Doc. MUDr. Richard Češka

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika, Centrum preventivní kardiologie

Podpořeno grantem IGA MZČR NB 7392-3.

e-mail: rcesk@lf1.cuni.cz **

Ohodnoťte tento článek!