EBV infekce/reaktivace; EBV asociované klinické syndromy, epidemiologie a rizikové faktory vzniku PTLD

infekce vyvolané herpetickými viry

Souhrn

Virus Epsteina a Barrové (EBV) je ubikvitní gama herpesvirus, který specificky infikuje člověka. U imunokompetentního člověka dlouhodobě přetrvává v B-lymfocytech jako asymptomatická latentní infekce. Při reaktivaci EBV infekce, kterou umožní imunosuprese, jako je např. transplantace kmenových buněk krvetvorby a solidních orgánů, může docházet k nekontrolované proliferaci latentně infikovaných B-lymfocytů a ty pak jsou podkladem širokého spektra klinických jednotek, souhrnně označovaných jako potransplantační lymfoproliferativní onemocnění (PTLD). Článek přináší přehled EBV asociovaných klinických syndromů, epidemiologické údaje o výskytu PTLD, rizikových faktorech vzniku PTLD a klinické manifestaci.

Klíčová slova
virus Epsteina a Barrové * EBV * EBV asociované klinické syndromy * potransplantační lymfoproliferativní onemocnění * PTLD * rizikové faktory

Charakteristika viru Epsteina a Barrové (EBV)

Virus Epsteina a Barrové (EBV = HHV 4) je jedním z osmi herpetických virů infikujících specificky člověka. Patří do podčeledi gamma Herpesvirinae, kterou na rozdíl od ostatních podčeledí charakterizuje i onkogenní potenciál (Tab. 1). EBV je ubikvitní geneticky stabilní virus s glykoproteinovým obalem, s dvouvláknovou DNA, která se vytvářela milióny let současně s vývojem člověka. Je rozšířený téměř v celé lidské populaci (postihuje až 90 % lidí), způsobuje jak asymptomatickou infekci – u imunokompetentních lidí, tak také akutní, latentní, chronické i rekurentní infekce a některá maligní onemocnění. K primární infekci obvykle dochází v dětském věku kapénkovou cestou (sliny) a je většinou asymptomatická. V některých západních zemích se primární infekce objevuje později, až po druhé dekádě života, a ve 25 % těchto případů se projeví jako infekční mononukleóza.(1–3) Název herpesviry vychází z řeckého „herpein“, znamená plíživý (latentní) a charakterizuje tak společnou vlastnost čeledi herpesvirů – prakticky trvalou perzistenci v makroorganismu. Po primární infekci buňky, která umožní replikaci viru (permisivní buňka) s klinicky manifestním onemocněním, je pak po uvolnění viru z destruované buňky (lytická fáze) infikován jiný druh buňky, která replikaci viru neumožní (nepermisivní buňka) a v té virus přetrvává a infekce je latentní. Infekce však může být latentní již od začátku, po primoinfektu. Latentní infekce perzistuje jako projev rovnováhy mezi infekcí a obrannými schopnostmi organismu, se schopností reaktivace infekce při imunitním oslabení.

Patogeneze EBV infekce a reaktivace, vývoj PTLD

EBV „kopíruje“ obecné schéma herpetické infekce. Po přenosu na dosud neinfikovaného hostitele (naive host) se virus v infikované buňce hostitele amplifikuje, obvykle v buňkách sliznice a B-lymfocytech orofaryngu, a virový genom exprimuje množství „lytických“ genů, které provází aktivní infekci spojenou s lýzou infikované buňky (lytická replikace). Následně virus napadá další B-lymfocyty, dochází k jejich transformaci s parciálním EBV genomem.(1– 4) V této fázi virus exprimuje jinou sadu genů, souhrnně označovaných jako „latentní geny“,(5) které zabrání eliminaci viru a umožní v cílové buňce – paměťovém B-lymfocytu – dlouhodobou perzistenci. Latentní geny kódují šest jaderných proteinů označovaných jako EBV nukleární antigeny (EBNA) -1, -2, -3 (nebo 3A), -4 (nebo 3B), -5 (nebo LP) a -6 (nebo 3C) a tři latentní membránové proteiny (LMP) -1, LMP-2A a LMP-2B.(3, 5) LMP-1 hraje významnou roli v inhibici apoptózy infikovaných B-buněk a vede tak k dlouhodobému přežívání („nesmrtelnosti“) a zvýšené proliferativní aktivitě B-lymfocytů.(6) Po celou dobu života hostitele tak EBV perzistuje v paměťovém B-lymfocytu jako asymptomatická latentní infekce s občasnou reaktivací, kterou umožní imunosuprese‚ do lytické části infekčního cyklu, ve které produkuje další virové partikule, přenosné na nového hostitele. Při udržení EBV v latentní asymptomatické formě hrají hlavní roli NK buňky a EBV specifické cytotoxické CD8+ T-lymfocyty (CTLs).(7, 8) U nemocných po alogenní transplantaci kmenových buněk krvetvorby (allo HSCT) nebo po transplantaci solidních orgánů (SOT) umožní defekt v EBV specifické imunitní odpovědi (NK-buňky a CTLs) reaktivaci viru a nekontrolovanou proliferaci latentně infikovaných B-lymfocytů a ty pak jsou podkladem širokého spektra klinických jednotek, souhrnně označovaných jako PTLD (potransplantační lymfoproliferativní onemocnění) (Tab. 3). Role EBV při vzniku PTLD není jediná, na plném rozvoji PTLD se vedle základní imunosuprese současně podílí řada dílčích faktorů,(5, 9) včetně změn genetických a epigenetických a změn mikroprostředí.(10, 11) Podle mezinárodní klasifikace je však jakýkoli lymfom po transplantaci kmenových krevních buněk a solidních orgánů považován za variantu PTLD a pro diagnózu EBV-PTLD není vyžadována přítomnost EBV v buňkách nádoru.
EBV genom se v prvním roce po transplantaci (= v časné fázi) nachází u více než 90 % nemocných, u kterých se PTLD objevila. Při pozdějším vzniku PTLD bývá až 45 % nemocných EBV negativních. Většina PTLD jsou původem z B-lymfocytů, často se vyskytují extranodálně a liší se agresivitou klinických příznaků. Jsou rozdílné histologicky i molekulárně – zahrnují vedle polyklonální proliferace B-lymfocytů (plazmatická hyperplazie) také polymorfní PTLD, ale zejména skutečně maligní klonální B-lymfoproliferace (DLBCL, Burkitt/Burkitt-like lymfom, Hodgkinův lymfom). U všech histologických typů PTLD může dojít v časné fázi onemocnění ke spontánní regresi maligní proliferace, a to v případě, kdy dojde k restituci funkce („dozoru“) cytotoxických T-lymfocytů.
U nemocných s PTLD po transplantaci solidních orgánů jsou B-lymfocyty s EBV náloží původem od příjemce transplantátu, zatímco u nemocných po allo HSCT jsou PTLD lymfocyty původu dárcovského, neboť všechny příjemcovy lymfocyty jsou eliminovány počáteční agresivní chemoterapií (conditioning).(12) Podrobnější popis mechanismů a faktorů virové a buněčné interakce vedoucích k reaktivaci a ke vzniku PTLD(5) a využití „produktů“ reaktivace v diagnostice přináší následující článek MUDr. Hubáčka.

EBV asociované klinické syndromy

Klinické formy EBV infekce jsou rozmanité. Tab. 2 uvádí EBV – asociované klinické syndromy, jak je prezentuje skupina ECIL (European Conference of Infections in Leukemia).(13) Jejich rozdělení je nejblíže nemocným s hematologickými malignitami a nemocným po transplantaci kmenových buněk krvetvorby. Tab. 3 uvádí dělení PTLD podle Světové zdravotnické organizace (WHO).(14) PTLD je heterogenní skupina onemocnění jak klinicky, tak histologicky, s mortalitou dosahující 50–70 %. Rozdělují se do tří základních skupin. Časné léze (early lesions, EL) charakterizuje polyklonální proliferace B-lymfocytů, bez známek maligní transformace. Klinicky se prezentuje jako infekční mononukleóza (IM), resp. po transplantaci jako PTLD podobné infekční mononukleóze (IM-like PTLD). Objevuje se převážně u EBV-séronegativních příjemců transplantátu časně po transplantaci. I když dochází v této kategorii ke spontánní regresi, v některých případech naopak dojde k progresi do jedné z dalších skupin PTLD s nepříznivou prognózou.(12) Polymorfní PTLD (P-PTLD) jsou charakterizována polyklonálními nebo monoklonálními lymfoidními infiltráty s projevy maligní transformace (destrukce struktury lymfatické uzliny, se spektrem B-lymfocytů v různé fázi diferenciace), ale nesplňují všechna kritéria pro B- nebo T-maligní lymfomy. Monomorfní PTLD (M-PTLD) již charakterizuje monoklonální lymfoidní proliferace, která je typická pro maligní B/T-lymfomy.(12, 15) Nejčastější histologický nález je typický pro velkobuněčný difúzní lymfom (PTLD-DLBC), méně často Burkittův lymfom, vzácnější jsou neoplazie z plazmatických buněk. EBV pozitivní PTLD – DLBCL – jsou častěji non-GC typu, zatímco DLBCL GC–typu jsou obvykle EBV negativní. U DLBCL koreluje hladina EBV virémie s terapeutickou odpovědí, při dosažení kompletní remise jsou hladiny EBV-DNA v plazmě nedetekovatelné.(16) Pozitivita CD30 je častá, a to i v případech, kdy chybí morfologie typická pro anaplastický lymfom. Často bývají pozitivní mutace RAS, TP53, MYC, naopak vzácné jsou somatické hypermutace BCL6. PTLDTlymfoproliferace jsou EBV pozitivní pouze v 1/3, nejčastější je periferní T-lymfom blíže nespecifikovaný (peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specific – PTCL, NOS). Incidence T/ NK-cell M-PTLD je stejná jako u populace netransplantované, celkově tak významně méně častá než B-lymfoproliferace M-PTLD. Hodgkin-like PTLD je velmi obtížné odlišit od klasického Hodgkinova lymfomu, genom EBV je možné prokázat ve 20–40 % v RS buněk.(17) Klinické projevy a prognóza onemocnění se liší podle toho, zda jde o infekci primární nebo o reaktivaci latentní EBV infekce, zda jde o polymorfní nebo o monomorfní PTLD.(2, 3, 7, 10, 16, 17) Infekční mononukleóza (IM), resp. IM-like PTLD, je akutní horečnaté onemocnění, které spontánně odezní a projevuje se bolestí v hrdle, lymfadenopatií s nálezem atypických lymfoblastů (CD8+) v periferním krevním obraze a v histologickém nálezu uzlin. Mezi hlavní obtíže u různých forem PTLD patří horečka, hubnutí, nechutenství, únava, bolesti v krku, průjem a bolesti břicha, dušnost, někdy i neurologické obtíže. Závažnost příznaků je tak velmi variabilní, na jedné straně s projevy klinicky mírné lymfoproliferace se spontánní úpravou, na druhé straně s projevy fulminantní choroby s lokalizovanou nebo generalizovanou adenomegalií včetně extranodálního postižení. Nejčastěji jsou postiženy lymfatické uzliny (59 %), játra (31 %), plíce (29 %), ledviny (25 %), kostní dřeň (25 %), tenké střevo (22 %), slezina (21 %), CNS (19 %), tlusté střevo (14 %), tonzily (10 %), slinné žlázy (4 %). U EBV negativních PTLD, které jsou pozdním projevem po transplantaci, je významně častěji postižen CNS.(4)

Rizikové faktory reaktivace EBV infekce a vzniku PTLD

K reaktivaci EBV infekce (= průkaz virémie – EBV-DNA v krvi, EBV-DNA-émie) a k transformaci do PTLD dochází iatrogenně při imunosupresi. Rizikovým faktorům vzniku PTLD se věnují četné studie. Nejrozsáhlejší studie, i když staršího data,(18) analyzovala 18 014 pacientů po aloHSCT z 235 center z celého světa. U 78 nemocných, u kterých došlo k rozvoji PTLD (u 64 do jednoho roku po transplantaci), autoři analyzovali incidenci a rizikové faktory. Ve výsledcích autoři uvádějí: kumulativní incidence PTLD do 10 let po transplantaci byla 1,0 % ± 0,3, s nejvyšším výskytem 1–5 měsíců po transplantaci. Ve výsledcích multivariační analýzy rizikových faktorů jsou nejvýznamnější (p < 0,0001) pro vznik PTLD do jednoho roku po transplantaci tyto rizikové faktory: 1. HLA neshoda (mismatch) s relativním rizikem (RR) = 4,1; 2. deplece dárcovských T-buněk (TCD) (RR = 12,7); 3. podání antithymocytárního globulinu (ATG) (RR = 6,4); 4. použití anti CD 3 monoklonální protilátky jako profylaxe akutní GVHD (RR = 34). Statisticky slabší byla souvislost PTLD jednak s GVHD (p = 0,2) s RR = 1,9, jednak s volbou indukčního režimu, který obsahoval radioterapii. Metoda T-deplece se selektivním odstraněním T-buněk a NK-buněk byla spojena s významně vyšším rizikem vzniku PTLD než postupy, které odstranily jak B-lymfocyty, tak T-lymfocyty (alemtuzumab) (p = 0,009). Rizikem pro pozdní vznik PTLD byla rozsáhlá chronická GVHD (RR= 4,0; p = 0,01). Incidence PTLD vzrůstala s počtem rizikových faktorů, 8 % nemocných mělo dva rizikové faktory a 22 % tři rizikové faktory. Četné další a novější práce uvedené rizikové faktory potvrdily a doplnily i další, včetně oblasti orgánové transplantace. Švédští autoři(19) analyzovali 553 nemocných po aloHSCT, transplantovaných mezi roky 1996–2004, a u 14 z nich (= 2,5 %) diagnostikovali PTLD. Většina s PTLD byla léčena ATG, medián vzniku PTLD byl 78 dní po alloHSCT, 12 nemocných zemřelo. Jako hlavní rizikové faktory vzniku PTLD zjistili HLA neshodu (p < 0,001), nekompatibilitu v EBV sérologii (p < 0,001) a splenektomii (p = 0,006). Naopak, z 387 nemocných bez rizikových faktorů se PTLD objevila pouze u jednoho (= 0,26 %). Italská skupina(20) uvádí u nemocných po aloHSCT (n = 100) za 12 měsíců celkově 14% kumulativní incidenci vysoké EBV nálože (EBV virémie > 10 000 DNA kopií/ml), s 3% incidencí PTLD. ATG dostávalo 68 % transplantovaných a z multivariační analýzy rizikových faktorů vysoké EBV-DNA nálože byla významná pouze hodnota CD4+ T-lymfocytů, s rizikovou hranicí > 50/ µl v den 30. Další práce jako další rizikové faktory vzniku PTLD uvádějí EBV séronegativní příjemce, primární EBV infekce až po transplantaci, intenzívní imunosuprese po transplantaci, druh orgánové transplantace,(21, 22) CMV pozitivitu a mladší věk nezávisle na EBV pozitivitě před transplantací. Množství proměnných faktorů je důvodem, proč celkově incidence PTLD kolísá mezi 1–33 %, celková mortalita však dosahuje až 80 %. Pracovní skupina ECIL(13) uvádí, že po aloHSCT dochází k reaktivaci EBV infekce u více než 60 % nemocných s celkovou incidencí PTLD kolem 5,9 %.
Po autologní HSCT je však reaktivace EBV významně nižší, pouze u 17 %, a navíc prakticky bez rozvoje PTLD.(23) Incidence reaktivace EBV po aloHSCT se liší také podle zdroje kmenových buněk. Při převodu kmenových buněk krvetvorby původem z kostní dřeně (BM) dosahuje EBV virémie až 100 % a k reaktivaci dochází dříve, v průměru 47,7 (21–79) dne po transplantaci. Při použití kmenových buněk získaných z periferní krve (PBSC) je záchyt aktivace nižší, kolem 62 %, a k reaktivaci dochází později, 143,5 (1–1125) dne po transplantaci. Při použití pupečníkové krve (CB) je reaktivace nejnižší, kolem 12,5 %, a objevuje se nejpozději, 188 (60–316) dní po převodu. Podobně i kompatibilita dárce ovlivní incidenci EBV reaktivace. U nepříbuzenského dárce je incidence 86 % a nastupuje dříve (86 dní; 4–316), u dárce dvojčete dochází k reaktivaci „jen“ u 57 % a později (171 dní; 1–1125).(23) Další recentní práce potvrzuje multivariační analýzou jako rizikové faktory podání ATG.(24) Při depleci T-lymfocytů (TCD) při allo HSCT alemtuzumabem je výrazně zvýšená frekvence EBV reaktivace (40 %), ale při preemptivním zajištění rituximabem je incidence PTLD velmi nízká, pod 1 %.(25) Při imunosupresi ATG/alemtuzumab dochází k EBV reaktivaci až u 93 % nemocných proti 51 %, kteří tuto formu imunosuprese nedostali.(23) Akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) III.–IV. stupně je spojena s EBV reaktivací u 64 % nemocných, zatímco bez GVHD je EBV reaktivace méně častá, pouze u 34 %.(23, 26) Při conditioningu redukované intenzity (RIC – reduced intensity conditioning) dochází ve srovnání se standardními režimy CIC (conventional intensity conditioning) sice k nižší peritransplantační mortalitě, ale k hlubší a delší T-lymfocytární depleci, proto je EBV virémie u RIC režimu častější (35 % vs. 8,8 %) a také vyšší riziko rozvoje PTLD (15,4 % vs. 0 %).(27) Vedle PTLD je nutné upozornit i na ryze infekční komplikace při reaktivaci EBV latentní infekce po aloHSCT. Mezi nejčastější a nejzávažnější z nich patří encefalitida, spojená s vysokou mortalitou.(28) Incidence PTLD po transplantaci solidních orgánů je souhrnně uvedena v Tab. 4. Je patrné, že nejvyšším rizikem rozvoje PTLD je transplantace tenkého střeva, srdce a plic.

Charakteristika, terminologie a obsah pojmů EBV infekce, reaktivace a EBV-asociované PTLD

Charakteristika PTLD: PTLD je heterogenní skupina onemocnění způsobených EBV infekcí s maligní lymfoproliferací, které vzniknou po transplantaci a jsou způsobeny iatrogenní supresí T-lymfocytárních funkcí. Diagnóza maligní formy EBV asociovaného potransplantačního lymfoproliferativního onemocnění (PTLD) se opírá o dva, ideálně o tři histologické nálezy: 1. setření původní buněčné architektury lymfoproliferativním procesem, 2. přítomnost monoklonální nebo oligoklonální buněčné populace, potvrzené stanovením buněčných nebo virových markerů, 3. průkaz EBV infekce. (Tab. 5)

Závěr

Vzhledem ke vzrůstajícím možnostem a počtu transplantací jak kmenových buněk krvetvorby, tak solidních orgánů je reálný nárůst závažných komplikací, které vyplývají z reaktivace latentní infekce EBV. Nejzávažnější je rozvoj zejména potransplantačních lymfoproliferativních onemocnění, které nakonec mohou zhoršit výsledky prvotně úspěšné léčby závažného základního onemocnění.

Podpořeno grantem PRVOUK-27 /LF1/1.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. HISLOP, AD., TAYLOR, GS., SAUCE, D., RICKINSON, AB. Cellular responses to viral infection in humans: lessons from Epstein-Barr virus. Annu Rev Immunol, 2007, 25, p. 587–617.
2. ZAMORA, MR. DNA viruses (CMV, EBV, and the herpesviruses). Semin Respir Crit Care Med, 2011, 32, p. 454–470.
3. TAYLOR, GS., BLACKBOURN, DJ. Infectious agents in human cancers: lessons in immunity and immunomodulation from gammaherpesviruses EBV and KSHV. Cancer Lett, 2011, 305, p. 263–278.
4. RAJAGOPALAN, E. Post-transplant lymphoproliferative disease. Apolo medicine, 2013, p. 57–63.
5. DOLCETTI, RB. Lymphocytes and Epstein-Barr virus: the lesson of post-transplant lymphoproliferative disorders. Autoimmun Rev, 2007, 7, p. 96–101.
6. GHELANI, D., SALIBA, R., LIMA, M. Secondary malignancies after hematopoietic stem cell transplantation. Crit Rev Oncol Hematol, 2005, 56, p. 115–126.
7. SAVARD, M., GOSSELIN, J. Epstein-Barr virus immunossuppression of innate immunity mediated by phagocytes. Virus Res, 2006, 119, p. 134–145.
8. ROWE, M., ZUO, J. Immune responses to Epstein-Barr virus: molecular interactions in the virus evasion of CD8+ T cell immunity. Microbes Infect, 2010, 12, p. 173–181.
9. LIM, WH., RUSS, GR., COATES, PT. Review of Epstein-Barr virus and post-transplant lymphoproliferative disorder post-solid organ transplantation. Nephrology (Carlton), 2006, 11, p. 355–366.
10. YAMASHITA, N., KIMURA, H., MORISHIMA, T. Virological aspects of Epstein-Barr virus infections. Acta Med Okayama, 2005, 59, p. 239–246.
11. MORSCIO, J., DIERICKX, D., TOUSSEYN, T. Molecular pathogenesis of B-cell posttransplant lymphoproliferative disorder: what do we know so far? Clin Dev Immunol 2013, p. 150–835.
12. TORLAKOVIC, E., BAILEY, D. Post-transplant lymphoproliferative disorders. Diagnostic Histopathology, 2012, 18, p. 281–289.
13. STYCZYNSKI, J., REUSSER, P., EINSELE, H., et al. Management of HSV, VZV and EBV infections in patients with hematological malignancies and after SCT: guidelines from the Second European Conference on Infections in Leukemia. Bone Marrow Transplant, 2009, 43, p. 757–770.
14. SWERDLOW, SH., CAMPO, E., HARRIS, NL., et al. WHO Classification of Tumours. IARC, 2008.
15. FRIEDBERG, J., ASTER, J. Epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis of post-transplant lymphoproliferative disorders. In UpToDate, 2013.
16. JO, SA., HWANG, SH., KIM, SY., et al. Quantitation of whole blood Epstein-Barr virus DNA is useful for assessing treatment response in patients with non-Hodgkin‘s lymphoma. Int J Lab Hematol, 2010, 32, e106–e113.
17. HOHAUS, S., SANTANGELO, R., GIACHELIA, M., et al. The viral load of Epstein-Barr virus (EBV) DNA in peripheral blood predicts for biological and clinical characteristics in Hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res, 2011, 17, p. 2885–2892.
18. CURTIS, RE., TRAVIS, LB., ROWLINGS, PA., et al. Risk of lymphoproliferative disorders after bone marrow transplantation: a multi-institutional study. Blood, 1999, 94, p. 2208–2216.
19. SUNDIN, M., Le BLANC, K., RINGDEN, O., et al. The role of HLA mismatch, splenectomy and recipient Epstein-Barr virus seronegativity as risk factors in posttransplant lymphoproliferative disorder following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica, 2006, 91, p. 1059–1067.
20. PATRIARCA, F., MEDEOT, M., ISOLA, M., et al. Prognostic factors and outcome of Epstein-Barr virus DNAemia in high-risk recipients of allogeneic stem cell transplantation treated with preemptive rituximab. Transpl Infect Dis, 2013, 15, p. 259–267.
21. WEINSTOCK, DM., AMBROSSI, GG., BRENNAN, C., et al. Preemptive diagnosis and treatment of Epstein-Barr virus-associated post transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant: an approach in development. Bone Marrow Transplant, 2006, 37, p. 539–546.
22. TSAO, L., HSI, ED. The clinicopathologic spectrum of posttransplantation lymphoproliferative disorders. Arch Pathol Lab Med, 2007, 131, p. 1209–1218.
23. CHIUSOLO, P., METAFUNI, E., CATTANI, P., et al. Prospective evaluation of Epstein-Barr virus reactivation after stem cell transplantation: association with monoclonal gammopathy. J Clin Immunol, 2010, 30, p. 894–902.
24. SCHEINBERG, P., FISCHER, SH., LI, L., et al. Distinct EBV and CMV reactivation patterns following antibody-based immunosuppressive regimens in patients with severe aplastic anemia. Blood, 2007, 109, p. 3219–3224.
25. CARPENTER, B., HAQUE, T., DIMOPOULOu, M., et al. Incidence and dynamics of Epstein-Barr virus reactivation after alemtuzumab-based conditioning for allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. Transplantation, 2010, 90, p. 564–570.
26. JUVONEN, E., AALTO, S., TARKKANEN, J., et al. Retrospective evaluation of serum Epstein Barr virus DNA levels in 406 allogeneic stem cell transplant patients. Haematologica, 2007, 92, p. 819–825.
27. COHEN, JM., COOPER, N., CHAKRABARTI, S., et al. EBV-related disease following haematopoietic stem cell transplantation with reduced intensity conditioning. Leuk Lymphoma, 2007, 48, p. 256–269.
28. JASKULA, E., DLUBEK, D., SEDZIMIRSKA, M., et al. Reactivations of cytomegalovirus, human herpes virus 6, and Epstein-Barr virus differ with respect to risk factors and clinical outcome after hematopoietic stem cell transplantation. Transplant Proc, 2010, 42, p. 3273–3276.
29. TAYLOR, AL., MARCUS, R., BRADLEY, JA. Post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) after solid organ transplantation. Crit Rev Oncol Hematol, 2005, 56, p. 155–167.
30. AHMAD, I., CAU, NV., KWAN, J., et al. Preemptive management of Epstein-Barr virus reactivation after hematopoietic stem-cell transplantation. Transplantation, 2009, 87, p. 1240–1245.
31. IBRAHIM, HA., NARESH, KN. Posttransplant lymphoproliferative disorders. Adv Hematol, 2012, p. 230–173.
e-mail: haberjan@email.cz

Tab. 1 Přehled lidských herpesvirů a jejich základní vlastnosti
Typ Synonymum Podčeleď – Primární cílová Patofyziologie, klinika Místo Způsob šíření
Herpesvirinae buňka latence
HHV-1 virus herpes simplex 1 ? (alfa) slizniční epitel ústní a/nebo genitální herpes neuron úzký kontakt
(HSV-1) (převážně genitální), stejně jako (sexuálně přenosné
jiné infekce herpes simplex onemocnění)
HHV-2 virus herpes simplex 2 ? slizniční epitel ústní a/nebo genitální herpes neuron úzký kontakt
(HSV-2) (převážně genitální), stejně jako (sexuálně přenosné
jiné infekce herpes simplex onemocnění)
HHV-3 varicella zoster virus ? epiteliální buňky plané neštovice a pásový opar neuron respirační
(VZV) a úzký kontakt
(včetně pohlavně
přenosné choroby)
HHV-4 virus Epsteina ? (gama) B-buňky infekční mononukleóza, B-buňky úzký kontakt,
a Barrové (EBV) a epiteliální buňky Burkittův lymfom, lymfom CNS, transfúze,
PTLD, karcinom nosohltanu transplantace tkání,
a vrozené
HHV-5 cytomegalovirus ß (beta) monocyty, lymfocyty infekční mononukleóza-like monocyty sliny, úzký kontakt
(CMV) a buňky epitelu syndrom, retinitida atd. lymfocyty a? (sexuálně přenosné
onemocnění)
HHV-6 roseolovirus, herpes ß T-buňky a? šestá nemoc (roseola infantum, T-buňky a? respirační
virus lymfotropní nebo exanthema subitum) a blízký kontakt?
HHV-7 pityriasis rosea ß T-buňky a? šestá nemoc (roseola infantum, T-buňky a? ?
nebo exanthema subitum)
HHV-8 Kaposiho sarkom ? lymfocyty Kaposiho sarkom, primární B-buňky úzký kontakt
asociovaný herpesvirus a další buňky lymfom výpotku, (sexuální), sliny?
(KSHV), typ Rhadiknovirus Castelmanova choroba
PTLD – potransplantační lymfoproliferativní choroba
Podle(13)

Tab. 2 EBV infekce – asociované klinické syndromy
primární infekce – děti, mladiství
infekční mononukleóza
hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH)
X-linked lymfoproliferativní syndrom
chronická aktivní EBV infekce (CAEBV)
reaktivace – EBV asociované tumory
PTLD (potransplantační lymfoproliferativní choroby)
Burkittův lymfom/NHL
nazofaryngeální karcinom
T/NK lymfomy
Hodgkinův lymfom – typ PTLD
angioblastický T-lymfom
EBV asociovaná potransplantační zánětlivá onemocnění
encefalitida
pneumonie
hepatitida
Podle(13)

Tab. 3 Klasifikace potransplantačních lymfoproliferativních onemocnění
(PTLD) podle Světové zdravotnické organizace (WHO)(14)
Histologicky Výskyt
1. časné léze 5 %
a) reaktivní plazmocelulární hyperplazie
b) PTLD podobný infekční mononukleóze
(PTLD IM-like)
2. polymorfní PTLD 15–20 %
3. monomorfní PTLD > 70 %
monomorfní neoplazie z B-lymfocytů
a) velkobuněčný difúzní lymfom
(imunoblastický, centroblastický, anaplastický)
b) Burkitt/Burkitt-like lymfom
c) plazmocytom
plazmocytom-like lymfom
monomorfní neoplazie z T-lymfocytů < 5 %
a) periferní T-lymfom blíže nespecifikovaný
b) jiné
4. PTLD typu klasického hodgkinského lymfomu < 5 %

Tab. 4 Incidence PTLD po transplantaci solidních orgánů
Transplantace – orgán Ahmad 2009 Ibrahim 2012
ledviny 1–2,3 % 1 %
játra 1–2,8 % 2–5 %
srdce 1–6,3 % 2–5 %
srdce a plíce 2,4–5,8 % 9,4 %
plíce 4,2–10 % 1,8–7,9 %
tenké střevo 20 % 30 %
pankreas 2,1 %
HSCT < 1 %
Podle(29–31

Tab. 5 Terminologie a obsah pojmů EBV infekce, reaktivace a EBV
– asociované PTLD
Pojem Definice
EBV-DNA-émie detekce EBV-DNA v krvi
primární EBV infekce detekce EBV u dosud EBV
séronegativního pacienta
pravděpodobné EBV významná lymfadenopatie (nebo
onemocnění postižení jiného vnitřního orgánu)
s vysokou náloží EBV v krvi, bez průkazu
EBV v tkáni, bez nálezů jiných možných
etiologických faktorů nebo jiných
onemocnění
prokázané EBV EBV je prokázán biopticky nebo jinou
onemocnění invazívní technikou ve vzorku tkáně
(PTLD nebo onemocnění (orgánu, uzlině), současně s pozitivním
jiného orgánu) testem dostatečně senzitivním
a specifickým, a současně s klinickými
projevy/známkami postižení tohoto
orgánu
profylaxe EBV reaktivace terapie jakýmkoli léčivem
(EBV virémie, DNA-émie) asymptomatického pacienta vedoucí
k prevenci reaktivace u séropozitivního
pacienta (nebo je-li séropozitivní dárce)
preemptivní léčba terapie jakýmkoli léčivem nebo EBV
specifickými T-buňkami
asymptomatického nemocného,
u kterého byla detekována přítomnost
EBV při screeningovém vyšetření
léčba EBV onemocnění léčba pacienta s prokázaným nebo
pravděpodobným EBV onemocněním

Summary

Haber, J., Forsterova, K. EBV infections/reactivations; EBV-associated clinical syndromes, epidemiology and risk factors of the occurrence of post-transplantation lymphoproliferative disorders Epstein-Barr virus (EBV) is a ubiquitous human-specific ?-herpes virus that establishes a life-long asymptomatic infection in immunocompetent hosts by colonizing memory B lymphocytes. In immunosuppressed patients after solid organ or hematopoietic stem cell transplantation, the defect in EBV-specific immune responses allows the outgrowth of EBV-carrying B lymphocytes that may give rise to a spectrum of different clinical-pathologic entities encompassed by the term post-transplantation lymphoproliferative disorders (PTLD). Mechanisms of PTLD, epidemiology, risk factors and clinical picture are discussed.

Key words
Epstein–Barr virus * EBV * post-transplantation lymphoproliferative disorders * PTLD * risk factors

O autorovi| MUDr. Jan Haber, CSc., RNDr. Kristina Forsterová, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, I. interní klinika hematologie

1)
R
Ohodnoťte tento článek!