Endogenní hypoglykémie u dětí: endokrinologický pohled

Endogenní hypoglykémie jsou u dětí vzácným, avšak velmi závažným příznakem. Mohou bezprostředně ohrozit život. Perzistující nebo recidivující hypoglykémie u kojenců a batolat rychle a ireverzibilně poškozují centrální nervový systém a vyžadují proto rychlé a účinné řešení.

Příčinou hypoglykémií může být porucha hormonální regulace glykémie (nadprodukce inzulínu, nedostatek kortizolu či růstového hormonu) nebo selhání energetického metabolismu vlivem vrozené metabolické poruchy. Každý novorozenec s normální porodní hmotností a bez přídatného zdravotního rizika, u kterého se objevila hypoglykémie pod 2,2 mmol/l, by měl být následně vyšetřen a sledován na kvalifikovaném pracovišti. U dětí s příznaky, které připomínají epilepsii, by měla být vždy vyloučena hypoglykémie v průběhu ataky.

Odběr krve a moči v okamžiku hypoglykémie je rozhodující pro rychlé a efektivní stanovení diagnózy. Vyšetřování „ex post“ je mnohem obtížnější, zdlouhavější a nemusí vést ke správnému závěru. Je úkolem lékaře prvního kontaktu, aby biologický materiál z ataky zajistil a poslal spolu s pacientem k vyšetření na klinické pracoviště. Pro ochranu dětí s anamnézou hypoglykémií z jakékoliv příčiny je třeba neprodleně zajistit infúzi glukózy při každém interkurentním infektu se sníženým příjmem potravy a/nebo se zvracením. Při podcenění tohoto rizika jim může hrozit náhlé úmrtí ještě i v předškolním věku.

Klíčová slova

hypoglykémie * glukóza * inzulín * kortizol * růstový hormon * beta-oxidace

Regulace glykémie

Glukóza je rozhodujícím substrátem pro energetický metabolismus a zdrojem pro ukládání energie ve formě glykogenu, tuků a bílkovin. Glukóza také představuje okamžitý zdroj energie, neboť oxidací 1 molu glukózy vzniká 38 molů ATP.(1, 2) Glukóza má zásadní význam v energetickém metabolismu mozku – za fyziologických okolností je téměř celá spotřeba kyslíku v mozku vázána na utilizaci glukózy, a tím na zajištění energie pro mozkové buňky.

Glukóza vstupuje do mozku facilitovanou difúzí. Rychlost jejího přestupu do mozku závisí na výši glykémie. Právě proto je zachování normální glykémie nezbytné pro funkci mozkového energetického metabolismu. Pokles difúze glukózy do mozku vede k hypoglykorachii (poklesu koncentrace glukózy v mozkomíšním moku) a k energetickému deficitu neuronů, který ústí v edém mozku, bezvědomí, křeče a může mít rychlé fatální důsledky. Na rozdíl od jiných tkání nejsou vstup glukózy do mozku ani její metabolismus v neuronech závislé na inzulínu.

Pro zachování dostatečného přísunu glukózy do mozkových buněk je v organismu vytvořen komplexní regulační systém, jehož cílem je udržení normální glykémie. Základem systému je jednoduchá zpětná vazba na úrovni periferie, bez účasti vyšších regulačních center. Klíčovou roli v regulaci glykémie sehrávají pankreatické beta-buňky, které patří k nejvíce specializovaným buňkám lidského organismu. Vedle své sekreční funkce mají funkci glukózového senzoru. Glukózovým senzorem beta-buněk je enzym glukokináza, která podle hladiny glykémie spouští (při vzestupu glykémie) nebo inhibuje (při poklesu glykémie) kaskádu intracelulárních dějů, vedoucích následně k uvolnění inzulínu z intracelulárních granul do krevního oběhu nebo naopak k blokádě jeho sekrece (viz též Obr. 2).

Přídatnou, ale významnou funkci při akutní regulaci glykémie sehrávají tzv. kontraregulační hormony glukózové homeostázy, které pomáhají bránit poklesu glykémie pod dolní hranici normálního rozmezí – glukagon a katecholaminy. Z dlouhodobějšího hlediska se na kontraregulaci glukózové homeostázy podílejí kortizol a růstový hormon, jejichž vyšší hladiny snižují vnímavost tkání vůči inzulínu (stoupá inzulínová rezistence).

Ochranu před hypoglykémií tak zajišťuje souhra hormonálních regulací, která na jedné straně zvyšuje produkci glukózy glykogenolýzou a glukoneogenezí a současně na druhé straně snižuje periferní utilizaci glukózy. Při hrozící hypoglykémii: – klesá sekrece inzulínu, – stoupá sekrece kortizolu, – stoupá sekrece růstového hormonu, – stoupá sekrece katecholaminů a glukagonu.

Vznik hypoglykémie je tedy podmíněn selháním jednoho z těchto mechanismů, které fyziologicky regulují glukózovou homeostázu v cyklech příjmu potravy a lačnění anebo (při zachované hormonální regulaci) je vyústěním energetického selhání, kdy jsou mobilizovatelné zdroje glykogenolýzy i glukoneogeneze v organismu zcela vyčerpány. Základní blokové schéma regulace glykémie znázorňuje Obr. 1.

Z didaktického hlediska lze příčiny hypoglykémie rozdělit do dvou základních skupin:

* primárně selhává regulace glykémie vlivem hormonální poruchy; organismus má dostatek metabolizovaných zdrojů glukózy, ale nadbytkem inzulínu nebo nedostatkem kontraregulačních hormonů je znemožněn přísun glukózy do krve, a tím její transport do mozku. Tato oblast je doménou endokrinologie a je jí věnována podstatná část této kapitoly.(3-7)

* primárně selhává energetický metabolismus vlivem metabolické poruchy; došlo k vyčerpání metabolizovatelných zdrojů glykogenolýzy a glukoneogeneze a ani maximální pokles hladiny inzulínu a vzestup hladin kontraregulačních hormonů nedokáže zabránit hypoglykémii a zajistit přísun glukózy do mozku. Této oblasti se věnují specialisté v oboru metabolických vad, avšak i při endokrinní rozvaze je zapotřebí věnovat jí v zájmu pacienta diferenciálně diagnostickou pozornost.(8-10)

Deřnice hypoglykémie

U novorozence probíhá hypoglykémie často asymptomaticky. Současná hypoxémie a ischémie však mohou potencovat riziko poškození mozkových buněk hypoglykémií s možností trvalého neurologického, intelektového a/nebo psychického postižení. Hranice „bezpečné“ glykémie u novorozenců s aditivními riziky, která narušují metabolismus mozku, není přesně známa. Podle převažujících názorů byla měla být každá glykémie pod 2,2 mmol/l u novorozence léčena. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rizikovým novorozencům v době 2-3 hodin po porodu, kdy glykémie obvykle dosahuje nejnižších hodnot.(1, 2) U kojenců a starších dětí považujeme za významnou hypoglykémii každou hodnotu pod 2,2 mmol/l (při stanovení z plné krve; hodnotu o 10-15 % vyšší při stanovení ze séra či z plazmy).

Klinické důsledky hypoglykémie

Mozek dospělého člověka spotřebovává asi 80 % z celkového bazálního obratu glukózy. U novorozenců, kojenců a menších dětí je tento podíl zřejmě ještě vyšší. Mozek roste nejrychleji v prvním roce života. Pro rychle rostoucí mozek je glukóza nejen zdrojem energie, ale také substrátem pro syntézu membránových lipidů a proteinů, potřebných pro zrání mozku a myelinizaci. Trvalé nebo opakované hypoglykémie u kojenců a malých dětí proto způsobují trvalé a ireverzibilní poškození vývoje a růstu mozku i mozkových funkcí.

Hlavními dlouhodobými důsledky hypoglykémií jsou mentální retardace a sekundární epilepsie. Hypoglykémie mají zřejmě také vliv na utváření osobnosti, i když přesné údaje chybějí. Trvalé neurologické postižení lze prokázat alespoň u poloviny všech dětí, které trpěly hypoglykémiemi v prvním půlroce života. Při zobrazení mozku magnetickou rezonancí mají tyto děti nedostatečnou gyrifikaci, sníženou myelinizaci bílé hmoty a atrofii mozkové kůry. I u starších dětí mohou opakované těžké hypoglykémie způsobit trvalé neurologické a intelektové postižení a sekundární epilepsii. Těžká hypoglykémie v kterémkoliv věku může bezprostředně ohrozit život.

Etiologie hypoglykémie: dětské příběhy

Následujících pět příběhů dětských pacientů ilustruje některé významné příčiny hypoglykémií v dětském věku.

1. Kongenitální hyperinzulinismus (CHI) neboli perzistující hyperinzulinemická hypoglykémie kojenců (PHHI): Příběh Zuzanky

Rodiče nalezli svoji 2 1/2měsíční dceru Zuzanku po ránu nalačno v postýlce v bezvědomí, s jemnými záškuby končetin. Zuzanka byla převezena na místní dětské oddělení, kde byla pro podezření z meningitidy ihned provedena lumbální punkce. Jediným patologickým likvorovým nálezem byla hypoglykorachie 0,7 mmol/l. V té době byly již k dispozici biochemické výsledky séra s nálezem glykémie 1,1 mmol/l.

Po zavedení infúze 10% glukózy se Zuzanka probrala k vědomí, ale glykémie zůstávaly i na infúzi nízké (1,9-3,4 mmol/l). V dalších dnech byla Zuzanka závislá na trvalé infúzi glukózy. Při vyšetření na klinice byla při glykémii 1,9 mmol/l zjištěna hladina inzulínu 26 IU/l, což jednoznačně odpovídalo hyperinzulinismu. Inzulinom nebyl dostupnými metodami nalezen. Proto byla provedena subtotální pankreatektomie (resekce 95 % tkáně pankreatu).

Histologický nález potvrdil difúzní hyperplazii ostrůvkových beta-buněk (nezidioblastózu) typickou pro kongenitální hyperinzulinismus (CHI) neboli perzistující hyperinzulinemickou hypoglykémii kojenců (PHHI). Při pravidelném nočním krmení a při perorální hyperglykemizující medikaci diazoxidem byla Zuzanka schopna udržet svoji glykémii v přijatelných mezích bez infúze glukózy.

Po několika měsících jsme se bohužel dozvěděli smutnou zprávu, že Zuzanka doma náhle zemřela v průběhu interkurentního infektu.

Kongenitální hyperinzulinismus (CHI) neboli perzistující hyperinzulinemická hypoglykémie kojenců (PHHI) je vzácná, geneticky podmíněná porucha regulace inzulínové sekrece. Příčinou CHI/ PHHI je aktivační mutace některého z genů, které kódují proteiny významné pro sekreci inzulínu z beta-buněk.(3) Na Obr. 2 je schematicky znázorněna kaskáda dějů, které řídí uvolnění inzulínu z beta-buněk do krevního oběhu. Podle postiženého genu se rozlišuje několik forem CHI/PHHI, které se liší tíží klinického stavu, věkem při nástupu prvních klinických projevů i odpovědí na konzervativní léčbu hypoglykemizující medikací (zejména diazoxidem, oktreotidem a nifedipinem) (Tab. 1). U většiny pacientů je však klinický průběh bohužel závažný.(4)

Těžké formy CHI/PHHI vedou k závažným hypoglykémiím nastupujícím v prvních dnech či týdnech života. Tyto hypoglykémie vážně poškozují vyvíjející se mozek a bezprostředně ohrožují život. Ze 114 dětí s CHI/PHHI z Německa, které přežily první rok života, je 44 % psychomotoricky, resp. mentálně retardovaných a 25 % má sekundární epilepsii.(5) CHI/PHHI je proto nutné rychle diagnostikovat a efektivně řešit; v řadě případů je metodou volby téměř totální pankreatektomie (resekce 99 % tkáně pankreatu). Subtotální pankreatektomie (resekce 95 % tkáně pankreatu), provedená u pacientky ve výše uvedené kazuistice, nebyla dostatečně efektivní. Schematický návrh terapie u jednotlivých forem PHHI/CHI s difúzním postižením pankreatu shrnuje Tab. 1.

V posledních letech bylo zjištěno, že u části postižených dětí může být hyperplazie pankreatických beta-buněk pouze fokální, v důsledku paternálně přenesené recesivní mutace SUR1 genu a somatické ztrátě mateřské alely 11p15 v místě ložiskového postižení pankreatu. I když tíže hypoglykémií je srovnatelná s dětmi s difúzním postižením a stav vyžaduje naléhavé řešení, je u dětí s fokální lézí možné dosáhnout trvalého vyléčení segmentární resekcí postižené části pankreatu – tedy bez rizika následného diabetes mellitus a insuficience zevní sekrece pankreatu.

Odlišení fokální a difúzní léze je však obtížné. Základem je rychlá DNA diagnostika, která může odlišit genotyp typický pro difúzní a fokální postižení. Mezi metody používané k následné lokalizaci fokální léze patří transhepatální odběr pankreatické venózní krve s posouzením akutní inzulínové odpovědi na pankreatickou arteriální stimulaci kalciem, glukózou nebo tolbutamidem, případně nejnověji pozitronová emisní tomografie (PET) s podáním 18F-fluoro-L-DOPA.(6) Tyto metody patří mezi vysoce specializované výkony, vyhrazené pro pracoviště s vysokou erudicí.

2. Addisonova nemoc: Příběh Daniely

U Daniely se ve dvou letech objevila tranzitorní totální alopecie, která po několika měsících ustoupila. Ve čtyřech letech byla zjištěna hypotyreóza a byla zahájena léčba L-thyroxinem. Daniela měla odmala dysplazii nehtů a velmi časté a torpidní respirační infekty a otitidy. V 5 letech onemocněla Daniela gastroenteritidou, měla vysoké horečky a opakovaně zvracela. Ve spánku se u ní objevily křeče a rodičům se ji nepodařilo probudit. Na JIP místní nemocnice byla zjištěna glykémie 1,0 mmol/l a hladina kortizolu pouze 6 nmol/l (norma 140-700).

U Daniely se tedy během zátěžové situace klinicky projevila dosud latentní Addisonova choroba v rámci autoimunitního polyglandulárního syndromu 1 (APS-1). „Dysplazie nehtů“ byla ve skutečnosti projevem chronické mukokutánní kandidózy. Dalšími projevy syndromu byla alopecie a hypotyreóza. Daniela se z bezvědomí neprobudila. Sedm let přežívala ve vigilním kómatu v ústavu sociální péče, poté zemřela.

Deřcit glukokortikoidů ohrožuje pacienta těžkou hypoglykémií, zejména v zátěžových situacích nebo při delším lačnění. I když se Addisonova choroba vyskytuje u dětí poměrně vzácně, může se manifestovat právě neočekávanou hypoglykémií. U dětí s projevy autoimunitního polyglandulárního syndromu typu 1 je vznik Addisonovy choroby pravděpodobný (podle různých studií se vyskytuje u 72-100 % těchto pacientů).(7) Proto by tyto děti měly být prospektivně sledovány z hlediska možné adrenální insuficience – stanovením hladiny ACTH nebo pomocí ACTH testu v častých intervalech. Další příčiny deřcitu glukokortikoidů, které mohou vést k závažným hypoglykémiím, shrnuje Tab. 2.

3. Deřcit růstového hormonu: Příběh Markéty

Markéta se narodila v termínu z fyziologického těhotenství. Druhý den života měla hypoglykémii 1,2 mmol/l s tonickými křečemi a apnoe. V 8 měsících věku při interkurentním infektu byla Markéta nalezena rodiči ráno s lehkou poruchou vědomí a záškuby končetin. Po najezení se její stav upravil. Markéta začala být léčena antiepileptiky. Podobné stavy se při běžných infektech nebo po zvracení opakovaly častěji. Stav byl označen za „refrakterní epilepsii“ a antiepileptická léčba byla postupně posilována, bohužel bez efektu. O řadu let později si rodiče všimli, že Markéta pomalu roste. V 7 letech a 7 měsících měřila jen 106,5 cm (-3,4 SD výšky). Při diagnostické hospitalizaci Markéta onemocněla respiračním infektem a dvakrát zvracela. I když neměla další příznaky, byla u ní poté změřena glykémie 1,8 mmol/l.

Při této hypoglykémii byla hladina inzulínu velmi nízká, hladina růstového hormonu

Endogenní hypoglykémie u dětí: endokrinologický pohled
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 4 hlas/ů