Endokrinní orbitopatie

Endokrinní orbitopatie je chronické oční onemocnění asociované nejčastěji s autoimunitní reakcí proti štítné žláze, charakterizované zánětem, který postihuje všechny struktury orbity – zevní oční svaly, orbitální pojivovou a tukovou tkáň, slzné žlázy a orbitální septum. Výsledkem je zvětšující se objem, který vede k vytlačování bulbu, poruše venózního odtoku z orbity a změně elastických vlastností svalů orbity, které naopak táhnou bulbus zpět.

V závěru tedy dochází ke zvýšení tlaků za okem a se zhoršením venózního návratu, s projevy kongesce – překrvením, chemózou, výhřezem spojivek, dále retrakcí víček a lagoftalmem. Infiltrace a poškození okohybných svalů vyvolává sekundárně vznik diplopie. Bez léčby dochází ke ztrátě zraku v důsledku nevratného poškození rohovky a útlaku optického nervu. Důležitá je včasná diagnóza. Léčba endokrinní orbitopatie vyžaduje komplexní přístup.

Summary

Strofová, H. Endocrinal orbitopathy Endocrinal orbitopathy is a chronic disease of the eye, associated most often with an autoimmune reactions against the thyroid gland, characterised by an inflammation affecting all the structures of the eye’s orbit – extraocular muscles, orbital connective and fat tissue, tear glands and orbital septum. The result is increasing pressure that pushes the eyeball outwards, damages the venous flow out of the orbit and causes gradual changes in the elastic properties of the muscles of the orbit, which in turn start pulling the eyeball back inwards. So in the end, there is increased tension at the back of the eye, which, coupled with worsened venous outflow, causes symptoms of congestion to develop – hyperaemia, chemosis, the conjunctiva coming out, retraction of eyelids and lagopthalmos. Infiltration of and damage to the eyemoving muscles leads to a secondary development of diplopia. If left untreated, EO leads to a gradual loss of eyesight, due to damage to the cornea and pressure on the optical nerve. Early diagnosis is extremely important. A complex approach is necessary, for treating EO.

Endokrinní orbitopatie (EO) je očním projevem autoimunitního onemocnění, tzv. Graves-Basedowovy choroby, a je také nejčastější příčinou exoftalmu (protruze bulbů – vystoupení oka z očnice). Je také známa jako endokrinní oftalmopatie, doporučuje se ale užívat názvu orbitopatie, jelikož nepostihuje oční bulbus, ale tkáně orbity. Postižení zahrnuje zevní oční svaly, periorbitální pojivovou a tukovou tkáň, slzné žlázy a vazivová septa. Autoprotilátky se vážou na receptory na povrchu tyreocytů a pak vyvolávají růst strumy (Obr. 1), nebo působí hypersekreci či hyposekreci tyreoidálních hormonů. V očnici se nejčastěji váží na orbitální tuk, zevní oční svaly či orbitální septum. Poslední možnou lokalizací je podkoží předloktí a bérců a výsledkem je pak myxedém. Aktivní EO může být i u eutyreózy či hypotyreózy. Aktivitu choroby zjistíme z hladiny hormonů štítné žlázy a i z hladiny protilátek proti různým strukturám štítné žlázy.

Obr. 1 Struma u pacientky s Graves-Basedowovou chorobou

Epidemiologie

Incidence EO se udává v průměru u mužů 3 na 100 000, u žen 16 na 100 000 za rok. Ženy jsou postiženy nejčastěji ve věku 40–44 let a 60–64 let a muži nejčastěji ve věku 45–49 let a 65–69 let. Poměr mužů a žen se uvádí u méně závažných forem 9,3 : 1, u těžkých forem 1,4 : 1. U 90 % pacientů s EO se vyskytuje autoimunní Graves-Basedowova tyreotoxikóza. Méně často se EO vyskytuje také u pacientů s Hashimotovou tyreoiditidou a u pacientů bez evidentního tyreoidálního onemocnění.

Etiopatogeneze

Nesporně se jedná o autoimunitně podmíněnou chorobu obvykle spojenou s poruchou funkce štítné žlázy a s laboratorními ukazateli jejího autoimunitního postižení. Z toho vyplývá polyfaktoriální základ EO. Uplatňují se zejména změny haplotypu HLA-DR a DQ (existují rizikové i protektivní typy). Z novějších antigenů se uplatňuje mimo jiné polymorfismus v genu pro cytotoxický T-lymfocytární antigen (CTLA-4). Prokázaný je nepříznivý vliv kouření, které zvyšuje riziko vzniku EO a zhoršuje její klinický obraz a průběh. Existuje vliv pohlaví ve smyslu častějšího výskytu u žen a závažnějšího klinického průběhu u mužů, vliv věku je hodnocen různě. Klinický obraz a klasifikace

Spektrum očních obtíží v rámci EO zahrnuje jemné abnormality až dramatické a často nevratné oční změny. EO postupuje přes úvodní fázi aktivity, během které se objevuje klinická manifestace s progresivním zhoršením přes fázi plató se stabilizací do konečné fáze spontánního zlepšení – fáze vyhasnutí aktivity – tzv. Rundleova křivka. Přesto se reziduální oční postižení různého stupně nevyhnutelně objevuje u většiny pacientů, i když je EO již neaktivní (Obr. 2). Pro hodnocení EO existují různá schémata, která kvantifikují jednak závažnost postižení a jednak aktivitu autoimunitního procesu.

Obr. 2 Reziduální endokrinní orbitopatie po léčbě

Symptomy

Pacienti s EO typicky popisují pocit písku v očích, rozmazané vidění, většinou způsobené zvýšeným slzením, nikoli neuropatií, dále fotofobii (světloplachost), dvojité vidění či tlaky v orbitě. Diplopie při pohledu nahoru a do stran si pacient všimne obvykle později, ale při pohledu dolů pacienta obtěžuje dříve. Otoky víček a diplopii má pacient vždy nejhorší po ránu, díky návratu tekutin z dolní poloviny těla a překrvení tkání orbity. Rozlišujeme dvě formy postižení očí při onemocnění štítné žlázy: oční projevy tyreotoxikózy a vlastní EO – oční Gravesovu chorobu. Obě formy se mohou kombinovat. Oční projevy tyreotoxikózy jsou většinou oboustranné a příčinou je zvýšení tonu až spazmus hladké svaloviny víček, také strukturální změny ve svalech. Základním příznakem tyreotoxikózy je retrakce (stažení) horních víček (Dalrympleův příznak) – horní víčka fyziologicky kryjí asi 1 rohovky (Obr. 3).

Obr. 3 Pacientka s retrakcí horních víček

Graefeho příznak – ztráta souhybu horního víčka s bulbem při pohledu dolů, lagoftalmus (pacient nemůže dovřít víčka) vzniká nebezpečí osychání a vzniku vředu rohovky, snížené mrkání (Stellwagův příznak) a zvýšený lesk očí. Víčkové příznaky začínají velmi pozvolna, mohou doprovázet, předcházet i následovat projevy tyreotoxikózy. Otoky víček bývají nenápadné nebo žádné. Bývá ranní řezání spojivek. Nejsou přítomny protruze ani diplopie – pokud nejsou jiného původu. Celkově pacient hubne, je nervózní, stěžuje si na palpitace, špatně toleruje horko. Tuto formu pozorujeme u všech pacientů s rozvinutou hyperfunkcí štítné žlázy. Pokud je tyreotoxikóza rychle zaléčena, obtíže spontánně mizí.
Vlastní EO (Obr. 4) bývá spíše asymetrická, díky kongesci (městnání krve), s protruzí. Kocherovo znamení – vyjevený a civějící vzhled, který je částečně naznačen při pečlivé fixaci.

Obr. 4 Endokrinní orbitopatie více vyjádřená vpravo

Typický je preseptální otok víček, netarzální část je bez otoku – Enrothův příznak (Obr. 5). Kongesce dále způsobuje injekci – zarudnutí spojivek a otok – chemózu, někdy i výhřez spojivky, dilataci episklerálních žil, lagoftalmus a někdy i keratitidu, případně zarudnutí kůže víček – později hyperpigmentace kůže, hlavně horních víček – Jellinekův příznak. Zpočátku bývá diplopie v krajních polohách, hlavně při pohledu vzhůru. Později může být i v primárním postavení. Vynucená poloha hlavy s bradou vystrčenou nahoru svědčí pro těžké postižení dolních přímých svalů. Vzácně se u pacientů vyvíjí neuropatie optického nervu s poklesem zrakové ostrosti, se sníženým vnímáním barev a defekty zorného pole. Vystupňovaný otok svalů ohrožuje zrakový nerv hlavně útlakem v hrotu očnice. Při rychle nastupujícím přetlaku v očnici mluvíme o maligním exoftalmu. Svalové změny mají dvě fáze – v první dochází k otoku a poruše relaxace svalu, v druhé vede jizvení k ireverzibilnímu poškození okohybných svalů.

Obr. 5 Endokrinní orbitopatie s výraznými otoky víček

V první fázi vzniká diplopie z insuficience antagonisty, v druhé fázi diplopie v primárním postavení. Důsledkem svalových změn je i pseudoglaukom. Při typickém postižení dolního přímého svalu dochází během měření ke zvýšení nitroočního tlaku, protože horní sval zvýší své napětí, ale dolní nerelaxuje. Tento mechanismus lze prokázat měřením v maximálním záklonu s očima stočenýma dolů, kdy naměříme normální nitrooční tlak. Naopak při hlavě skloněné na prsa s očima stočenýma maximálně vzhůru měříme tlak výrazně zvýšený. Pokud vydržíme v této poloze déle, postupně se tlak snižuje – někdy až k normalizaci nitroočního tlaku. Pacient si stěžuje na pálení, řezání a zarudnutí očí – často po ránu, které jsou důsledkem nedovírání víček během noci. Kosmeticky pacienty ruší exoftalmus často zvýrazněný retrakcí víček.

Podle klinického obrazu, vzhledu orbitální tkáně při zobrazovacím vyšetření a podle sérologického nálezu můžeme rozlišit dva subtypy EO: formu kongestivní a myozitickou (myopatickou či oftalmoplegickou) formu. Kongestivní orbitopatie se vyznačuje protruzí bulbů, chemózou, otoky víček a injekcí spojivek, abnormality svalů jsou jen minimální. Orbitální pojivová a tuková tkáň jsou považovány za místa primární zánětlivé reakce a postižení očních svalů je sekundární. Bývá bolestivá. Myozitická forma se projevuje klinicky otoky svalů, jejich dysfunkcí a následnou diplopií. Zánětlivé změny v orbitální a tukové tkáni jsou jen mírné. Primární autoimunitní reakce je zde namířena proti antigenům očních svalů, postižení pojivové a tukové tkáně orbity je sekundární. V praxi se však u většiny pacientů nachází kombinace obou subtypů.

Závažnost choroby se popisuje řadou klasifikací (Tab. 1 Hodnocení závažnosti EO dle L. Bartalena,Tab. 2 NOSPECS klasifikace závažnosti).

Tab. 1 Hodnocení závažnosti EO podle L. Bartalena

Tab. 2 NOSPECS klasifikace závažnosti

Podle skóre klinické aktivity (CAS) (Tab. 3 Formulace dle Mouritse – skóre klinické aktivity CAS) rozlišujeme aktivní a neaktivní EO, kdy o aktivní chorobu jde při skóre větším nebo rovném 4. Maximum aktivity je 7. Dnes se používá upravená formulace dle Mouritse. Diagnostika

Tab. 3 Skóre klinické aktivity (CAS)

Vychází z cílené anamnézy (posouzení subjektivních obtíží), zhodnocení lokálního nálezu a dále posouzení funkce štítné žlázy. Ptáme se, kdy obtíže začaly, závažným příznakem je vzniklý tlak za okem nebo bolesti při pohybu oka a nově vzniklá diplopie. Ptáme se, zda jsou obtíže poprvé nebo zda se už někdy v mírnější podobě vyskytly. Cíleně se ptáme, zda se za poslední týdny či měsíce nezměnily podmínky sledování televize, počítače či řízení vozidla. K posouzení závažnosti protruze, otoků i celkového postavení bulbů bývá dobré nechat si ukázat starší fotografie. Laboratorní metody kromě běžného interního vyšetření zahrnují zhodnocení tyreoidálního stavu, tedy TSH, fT4, fT3 nebo T3, stanovení protilátek proti TSH receptorům (TRAK – hladina proti receptorům pro TSH), které jsou u EO zvýšené asi v 80 %. Stanovení autoprotilátek proti Tgl (tyreoglobulinu) a TPO (tyreoperoxidáze) většinou není nutné, pokud nemáme podezření na toxickou špičku tyreoiditidy.

Podezření na hyperfunkční fázi tyreoiditidy

Objektivní nález. Časným a nejlehčím nálezem bývá retrakce horního víčka. Může být uni- či bilaterální. Retrakce dolního víčka je méně konstantním a specifickým nálezem a obvykle se nevyskytuje bez současné retrakce horního víčka. Graefeho příznak – opoždění víčka při pohledu dolů, kdy víčko nedostatečně sleduje rotaci bulbu dolů a objevuje se srpek bělma nad rohovkou.
Dalrympleův příznak – při přímém pohledu nepřekrývá horní víčko celé bělmo nad rohovkou. Hodnotíme lokální projevy EO – zarudnutí a otok víček, injekci spojivek (přičemž stačí injekce jednoho kvadrantu), chemózu spojivek, otok karunkuly (slzní jahůdka, narůžovělý hrbolek ve vnitřním koutku oka), lagoftalmus – kdy se při retrakci víček při zavření očí nedovírají, měří se v mm. Výsledkem může být expoziční konjunktivitida nebo poškození rohovky. Ulcerace rohovky je velmi bolestivá a je velmi závažná komplikace, hrozí ireverzibilní ztráta zraku a vyžaduje urgentní řešení.

Dále hodnotíme protruzi bulbů (měřeno obvykle pomocí Hertelova exoftalmometru, který měří pozici bulbů ve vztahu k laterálnímu okraji orbity, asymetrie do 2 mm je normální), pohyblivost bulbů. Dále bývá snížené mrkání, rezistence při retropulzi a keratitis superficialis punctata (tečkovitá povrchová léze epitelu rohovky) či již zmíněný vřed rohovky. Oftalmomyopatický syndrom je dán prosáknutím okohybných svalů. Nejčastěji je postižen dolní přímý sval a oko při snaze o pohled vzhůru pak zpravidla nepřekročí střední postavení a s nastupující fibrózou a kontrakturou se stáčí do hypotropie. Stupňovaný inervační impuls akcentuje retrakci horních víček a na případně méně postiženém druhém oku se projeví větší (sekundární) úchylkou vzhůru. Projevuje se poruchou vertikální hybnosti jednoho nebo obou očí, diplopií s vertikální disparací obrázků, která roste při pohledu vzhůru. Dále vynuceným držení hlavy se zvednutou bradou, kterým se pacient snaží vyřadit diplopii a obnovit jednoduché binokulární vidění pro pohled přímo vpřed. Druhým přednostně postiženým svalem je vnitřní přímý sval.

Zprvu imituje parézu abdukce (pohyb oka směrem zevním v horizontální rovině) – pseudoobrna n. VI, později způsobí sbíhavé šilhání jednoho nebo obou očí. Oko ani s největším úsilím nedosáhne středního postavení a pro pohled přímo vpřed otáčí pacient hlavu doprava či doleva. Ale může být postižen kterýkoli oční sval nebo všechny svaly a můžeme pozorovat neobvyklé formy strabismu. Dokladem svalového původu okohybné poruchy je test pasivní dukce, který zvláště směrem vzhůru naráží na tuhý pérový odpor a svědčí o fibróze dolního přímého svalu. Znecitlivěný bulbus se uchopí za spojivku chirurgickou pinzetou se snahou stočit oko ve směru parézy, fibrotický sval klade odpor. Protože se test dělá v krátké narkóze, dnes se spíše používá jeho ekvivalent – měření nitroočního tlaku Schiotzovým impresním tonometrem při pohledu nahoru a dolů. Ležící pacient se jednou dívá dolů při zvednuté bradě, podruhé nahoru s bradou protaženou k hrudi. U EO při pohledu nahoru stoupá nitrooční tlak do patologických hodnot – Braleyův příznak, neboť bulbus je kontrakcí horního přímého svalu stlačen při fibrózním a nenatažitelném dolním svalu. Diplopie se dá vyšetřit na tzv. Hessově plátně či Maddoxovým křížem. Případně se udává, od kolika stupňů je bulbus ve kterém pohybu blokován či kdy začíná diplopie.

Vyšetřujeme tedy zrakovou ostrost, oční pozadí a měříme nitrooční tlak. Útlak zrakového nervu může způsobit aferentní pupilární defekt (porucha zornicových reakcí), poruchu barvocitu, výpady v zorném poli a pokles centrální zrakové ostrosti. Terč zrakového nervu bývá obvykle normální, může být i edematózní, řídce atrofický. Útlak může být i u minimálního exoftalmu. Ke sledování klinických změn jsou nutné kontroly ve fázi aktivní choroby v intervalu 1–3 měsíců. Osvědčuje se pravidelné fotografování pacienta. Perimetrii (vyšetření zorného pole) volíme, jsou-li zjevné známky nebo příznaky útlaku zrakového nervu. Výpady zorného pole mohou být centrální či paracentrální. Základní metodou v diferenciální diagnostice je ultrasonografické vyšetření (UZ) s posouzením stavu okohybných svalů.

Ultrasonografie umožní posoudit aktivitu postižení svalů včetně jejich fibrozní přestavby. Nehodí se pro posouzení nálezu v apexu orbity včetně rizika komprese optického nervu. U nás se kloníme k MR (magnetická rezonance), která lépe posoudí měkkou tkáň a nemá nežádoucí účinky rentgenového záření jako počítačová tomografie (CT). MR dokáže posoudit i zánětlivou aktivitu onemocnění. Novější UZ přístroje mají i Dopplera, který může měřit rychlost průtoku daným svalem a i dle toho lze posuzovat změnu aktivity onemocnění. CT (počítačová tomografie) očnic se využívá k vyloučení komprese optiku (kterou sonografické vyšetření nedokáže spolehlivě hodnotit). Sonografie prokáže zbytnělé okohybné svaly. CT dobře a přesně ukazuje poměry v orbitě a okolí, na axiálních i koronárních řezech. Šlachy bývají na CT u EO intaktní. Ve speciálních indikacích se může uplatnit scintigrafie analogem somatostatinu (oktreotid).

Diferenciální diagnóza

Exoftalmus – orbitocelulitida, orbitální nádory primární, např. hemangiom, lymfom a metastázy, zánětlivý pseudotumor (jsou zde změny skléry a subtenonského prostoru, šlachy svalů jsou postiženy), karotido-kavernózní píštěl (CCF) – (většinou potraumatická), i duro-kavernózní píštěl (DCF) – (vzniká spontánně a převážně u žen vyššího středního věku, kolem 60 let a výskyt se kryje s výskytem EO, důležitá je MR a MR s angiografií), cizí těleso. Dále vaskulitida očnice, terapie lithiem, cirhóza, obezita, amyloidóza, sarkoidóza, orbitální varix, mukormykóza, paréza hlavových nervů, trombóza kavernózního sinu, exoftalmus druhého oka, zvětšený bulbus např. u myopie a oční myozitidy – UZ má širší šlachu svalů.

Nejčastějším problémem je posoudit, zda protruze bulbů (u EO může být asymetrická) nemá původ v expanzívním procesu v orbitě (obvykle nádor). Při neuropatii optiku je nutno vyloučit diabetickou neuropatii a další neurogenní postižení optického systému. Při vzácné formě s ptózou víček je nutno vyloučit myastenii. Ztráta zraku způsobená optickou neuropatií u EO musí být odlišná od ztráty zraku způsobené expoziční keratitidou, kataraktou, makulární degenerací, intrakraniálním či orbitálním tumorem, diabetickou retinopatií či psychogenními faktory. Diferenciální diagnóza retrakce víček zahrnuje neurogenní, myogenní a mechanickou etiologii. Diplopie při EO je vždy binokulární. Může být i u paralytického strabismu, myasthenie gravis, traumat očnice, myozitidy, parézy hlavových nervů. Naopak monokulární diplopie bývá u jednostranné oční patologie – katarakty.

Terapie

K léčbě EO je nutný komplexní přístup. Především je nutná léčba základního onemocnění – je v rukou endokrinologa – tyreostatika (thiamazol, propylthiouracil), radiojód nebo TTE (totální tyroidektomie). Veškerá léčba by měla směřovat k redukci objemu orbity a snížení tlaku v orbitě. Nezbytná je spolupráce endokrinologa s oftalmologem, otorinolaryngologem a erudovaným radioterapeutem.

Léčba hypertyreózy v průběhu EO EO může probíhat před, současně nebo také po nástupu hypertyreózy. Mnoho případů nástupu EO následuje po zahájení léčby hypertyreózy. Nastolení eutyreózy je spojeno často se zlepšením orbitopatie, ale není jasné, zda to souvisí přímo s účinkem tyreostatik, tyreostatiky indukovanou normalizací funkce štítné žlázy nebo je to normální průběh EO. Zdá se, že terapie tyreostatiky neovlivňuje přímo průběh EO a alespoň u části pacientů nemůže být považována za léčbu modifikující EO. Je prokázáno, že pokud je pacientům podán prednizon, onemocnění se při terapii radiojódem nezhoršuje. U vysoce rizikových pacientů je doporučeno současné perorální podávání prednizonu po dobu několika měsíců, aby se zabránilo radiojódem vyvolané progresi EO nebo k léčbě preexistující orbitopatie. Po TTE není nutná terapie GK (glukokortikoidy). Jen u závažnějších orbitopatií raději před operací a na několik dalších týdnů či měsíců po ní podáváme 20–30 mg prednizonu.

Způsob léčby by měl být zvolen na základě pevně stanovených kritérií (velikost strumy, věk, první či opakované epizody hyperfunkce…), která jsou ve značné míře na orbitopatii nezávislá. Objemné výrazně produkující hyperfunkční strumy, zvláště u mladých pacientů, jsou spíše indikované k TTE. U starších pacientů s operačními riziky se spíše upřednostňuje radiojód pod krytím kortikoidy. U mírných přechodných hyperfunkcí bez zvýšených autoprotilátek proti TSHR, často jako hyperfunkční fáze tyreoiditidy s mírnou asymetrickou retrakcí víčka, vyčkáváme na tyreostatické terapii, posléze většinou na substituci. U dětí je zevní ozáření orbit kontraindikované a GK se používají v nejtěžších případech s optickou neuropatií. EO prepubertálně je vzácná a většinou se stabilizuje bez intervence. Terapie záleží na stupni postižení a aktivitě procesu. Terapeutické možnosti můžeme rozdělit na opatření režimová, lokální, farmakologická, chirurgická a radioterapii. Pacientovi zdůrazňujeme vhodnost nekouřit, v prašném prostředí doporučujeme ochranné pomůcky, při vysoké aktivitě nemoci je nutná pracovní neschopnost.

Z lokální terapie jsou to především kapky a masti do očí snižující intenzitu iritačních příznaků. U vážnějších stavů volíme vlhkou komůrku, vhodnější je užití kvalitních plaveckých brýlí, tarsorafie – sešití víček – se dnes většinou nepoužívá. Mírnější diplopii lze někdy korigovat prizmatickými čočkami, jindy je nutno střídavě oči zakrývat. Z farmakologického přístupu na prvém místě volíme léčbu hyperfunkce či hypofunkce štítné žlázy úpravou do eufunkce. Základem léčby jsou glukokortikoidy (Tab. 4 – nežádoucí účinky perorálních glukokortikoidů). Ty jsou u EO imunosupresivní léčbou 1. volby. Způsobují rychlou úlevu od bolesti, rychle zmenšují překrvení a edém spojivky u EO. Jsou rychle účinné i u kompresivní optické neuropatie, ale většinou ne trvalé.

Tab. 4 Nežádoucí účinky perorálních glukokortikoidů

Mají protizánětlivý a imunosupresivní efekt, zasahují do funkce T- a B-lymfocytů, ovlivňují neutrofily, monocyty a makrofágy v místě zánětu, inhibují funkce imunokompetentních buněk a inhibují uvolňování cytokinů. Podávají se perorálně či intravenózně. Perorálně se podávají ve vysokých dávkách – prednizon 60–100 mg/den, tedy 0,5–1 mg/kg, po dvou až čtyřech týdnech se dávka snižuje. Obvykle je odpověď na tuto léčbu u 60 % nemocných. P. o. kortikoidy se používají i jako udržovací terapie mezi pulzní léčbou, u aktivní EO s lehkými projevy a přechodně při léčbě tyreotoxikózy radiojódem nebo tyroidektomiií. Výhodná je kombinace prednizonu s radioterapií. Mají dobrý efekt na zánětlivé změny měkkých tkání, očních svalů, neuropatie optiku, méně na protruzi bulbu.
GK podávané jako pulzní i. v. terapie se užívají u EO od r. 1987. Pulzní terapie GK i. v. má rychlý a intenzívní imunosupresivní a protizánětlivý efekt. Odpověď na léčbu je cca u 80 % pacientů. Nežádoucích účinků na rozdíl od p. o. podání je méně (Tab. 5 – nežádoucí účinky pulzní léčby glukokortikoidy). Dávkování není jednotné a jsou různá schémata. Doporučená kumulativní dávka i. v. GK je ne více než 6 g. Dáváme 1 g metylprednizolonu – Solu-Medrolu – v infúzi v 500 ml fyziologického roztoku po tři dny, aplikuje se dvě hodiny. Podávají se 1–2 cykly, maÚčinek ximálně tedy 6 g. Udržovací léčba mezi cykly je v rozmezí 10–30 mg prednizonu denně.

Tab. 5 Nežádoucí účinky pulzní léčby glukokortikoidů

Nutná jsou pravidelná sledování pacienta a kontroly mineralogramu, glykémie a EKG před aplikací a po ní. Před zahájením terapie se doporučuje vyšetření jaterních funkcí a markerů virových hepatitid. Pulzní terapie GK je dnes první volba u aktivní EO. Jsou lépe tolerovány než p. o. GK a nežádoucí účinky jsou dané výší dávky, rychlostí podání a přidruženými onemocněními. Mezi ojediněle užívaná imunosupresiva patří – cyklosporin A, cyklofosfamid, metotrexát, imunoglobuliny, analoga somatostatinu a pentoxifylin. Jsou zatím předmětem výzkumu. Cyklosporin má v monoterapii EO malý efekt, ale v kombinaci s GK může být použitelný u pacientů, kteří neodpovídají na léčbu samotnými GK. Je nefrotoxický, proto musí být pravidelně sledovány renální funkce. Cyklofosfamid je pravděpodobně nejmocnějším běžně užívaným imunosupresivem. Je toxičtější pro lymfocyty, které žijí krátkodobě. Nežádoucí účinky jsou myelotoxicita, hemoragická cystitida, recidivující herpes zoster. Je kancerogenní a potencionálně teratogenní. Může způsobit poruchy cyklu až sterilitu.

Metotrexát potlačuje humorální a buněčnou odpověď. Stejně jako již zmíněná imunosupresiva se dá použít v kombinaci s GK u pacientů s nezvladatelnou aktivní EO a s cílem redukovat dávku GK. Je teratogenní, mezi nežádoucí účinky patří dřeňový útlum, slizniční nekrózy, plicní fibróza, hepatotoxicita a zvýšené riziko vzniku oportunní infekce. Intravenózní imunoglobuliny (IVIG) jsou stejně účinné u pacientů s EO jako p. o. GK. Mohou způsobovat bolesti hlavy a teplotu, vzácně dochází k anafylaktické reakci. Léčba je drahá, ale je vhodná pro gravidní ženy a děti. Analoga somatostatinu – oktreotid a lanreotid, limitací širokého užití oktreoscanu jsou vysoké nároky na technické vybavení, vysoká cena, nezanedbatelná radiace a relativně malá specificita. Nevýhodou oktreotidu je jeho krátký biologický poločas a opakovaně subkutánní podávání během dne.

Protrahovaná dávka oktreotidu se podává v dávce 30 mg intramuskulárně každé čtyři týdny po dobu čtyř měsíců. Může být užitečná v léčbě pacientů s aktivní EO. Depotní preparáty oktreotidu a lanreotidu se podávají podle účinků a tolerance obvykle v dávkách 20–40 mg intramuskulárně v intervalech 3–5 týdnů po dobu několika měsíců. Jsou dobře tolerovány, ale při dlouhodobém užívání mohou být spojovány s přítomností žlučových kamenů, mohou vést vzácně k poruchám glukózové tolerance. Způsobují někdy gastrointestinální problémy – průjem, bolest břicha, plynatost a lokální reakci v místě vpichu. Analoga somatostatinu zklidňují iritační příznaky, efekt na protruzi či diplopii není velký a terapie je velmi drahá. Pentoxifylin má komplexní imunomodulační efekt na produkci cytokinů.
Z radioterapie lze zvolit ozáření orbit a spornou terapii radiojódem po totální tyroidektomii.

Radioterapie má nespecifický protizánětlivý efekt, může snižovat produkci glykosaminoglykanů orbitálními fibroblasty. Až 60 % pacientů s EO odpovídá na retrobulbární radiaci. Mnoho světových center používá lineární urychlovač s dávkou 20 Gy na orbitu. Terapie se rozděluje do 10 frakcí během dvoutýdenní periody, aby se redukoval kataraktogenní efekt iradiace. Je obzvlášť účinná na zánětlivé změny měkkých tkání a také na optickou neuropatii, ovšem s časovým zpožděním. Efekt orbitální radioterapie může nastoupit za několik dní až týdnů. Proto by tato metoda neměla v monoterapii sloužit jako jediná pro pacienty s kompresí zrakového nervu se vzrůstající ztrátou zrakové ostrosti.

Orbitální radioterapie je nejúčinnější u pacientů s aktivní nemocí s nedávnou progresí. Kombinovaná léčba glukokortikoidů se zevním ozářením orbit je efektivnější než monoterapie, využívá rychlý nástup efektu GK a prodloužený účinek ozáření. Možnou komplikací může být katarakta, ale frakcionizace dávky toto minimalizuje, vzácné jsou radiační retinopatie a neuropatie, zvláště u pacientů s diabetem. Proto je diabetes kontraindikací ozáření orbit. Riziko maligních nádorů se odhaduje na 0,2–0,4 %.
Chirurgické přístupy zahrnují dekompresi očnic, plastiky okohybných svalů, chirurgickou úpravu nedovírajících víček a též strumektomii. Orbitální dekomprese patří spolu s GK a zevním ozářením orbit k základní léčbě u těžké EO. Cílem této léčby je snížit přetlak v očnici.

Dělí se na urgentní při rozvíjející se neuropatii optiku nebo při nezvladatelné keratopatii a při subluxaci bulbu, a na pozdní, u pacientů s již vyhaslou aktivitou EO, ale při přetrvávající obtížné protruzi bulbů s trvalými výraznými iritačními příznaky. Parciální odstranění kostěné stěny orbity vytváří více prostoru, snižuje retrobulbární tlak, zlepšuje prokrvení a snižuje ischémii tkání. Tyto operace dělají otorinolaryngologové, neboť jsou dnes u nás prováděny transnazálně endoskopickým instrumentáriem. Operatér pronikne do etmoidální kosti, vyláme sklípky, odláme mediální stěnu orbity a periost. Pak se většinou vhrnou tukové lalůčky z orbity do vzniklé dutiny. Ústup protruze může být pět i více mm, v prvých dnech při otoku tkání včetně svalů orbity může mít pacient vydatnou diplopii, která však rychle zmizí. Je zde vždy výrazné zlepšení kongesce a iritačních příznaků.

Chirurgické výkony na svalech – tedy korekce strabismu – jsou obvykle prováděny, až když je změněná pohyblivost očního bulbu 6–12 měsíců stabilní. Tedy v době, kdy je zánět neaktivní. Indikací jsou diplopie při přímém pohledu nebo při čtení či bolestech krční páteře, způsobené kompenzačním držením hlavy, nejčastěji v záklonu. Je velmi obtížné zkorigovat diplopii ve všech pozicích, proto je za úspěch považováno obnovení jednoduchého binokulárního vidění při přímém pohledu a při čtení. Nejčastěji potřebuje korektivní zákrok m. rectus inferior (dolní přímý sval), dále m. rectus medialis (přímý sval vnitřní), m. rectus superior (horní sval přímý) a ojediněle m. rectus lateralis (přímý sval vnější). Zpravidla se oslabí nejvíce postižený sval, někdy je nutno nechat zklidnit a pokračovat v korekcích v dalších dobách. Nepříjemné je, že svaly po zákroku jizví a další zákrok na témže svalu není možný.

Zákroky na očních víčkách – běžná retrakce víček u tyreotoxikózy operaci víček nevyžaduje, zákroky na víčkách jsou spíše pozdní – po orbitální dekompresi a korekci strabismu, se snahou o lepší překrytí rohovky víčkem. Někdy se volí i blefaroplastika (plastická operace očních víček řešící změny jejich tvaru či funkční nedostatky, jedná se o odstranění nadbytku kůže a tukových prolapsů) při blefarochaláze (věkem podmíněné změny ve smyslu atrofie a ztráty elasticity kůže – zřasení a převis kůže přes víčka mohou omezovat zorné pole) a odsátí tuku.

Rozvaha před případným chirurgickým řešením

Základem je vždy úprava funkce štítné žlázy, tj. ve většině případů zklidnění metabolické aktivity tyreotoxikózy (výjimečně substituce hypotyreózy). Prvním krokem je vždy určit, o jak závažnou a aktivní EO se jedná. U lehké EO jsou dostatečná obvykle podpůrná opatření – režimová a lokální, i jde-li o aktivní nemoc. V případě těžké EO musí být stanovena aktivita nemoci. Aktivní a závažná EO musí být léčena nechirurgicky – vysoké dávky glukokortikoidů a/nebo zevní ozáření orbit, nebo chirurgicky – dekomprese orbity. V případě těžké EO s omezenou zánětlivou aktivitou, ale útlakem optiku s neuropatií, je preferována orbitální dekomprese. Před ní bývá užitečná jedna dávka infúze Solu-Medrolu. Rehabilitační chirurgie, která koriguje zbytkovou manifestaci nemoci, např. postižení svalů a retrakci víček, se provádí po nechirurgické či chirurgické dekompresi, až když je EO několik měsíců neaktivní. Zákrok na očních svalech by měl předcházet zákroku na víčkách.

Lehká endokrinní orbitopatie

U lehké EO jsou obvykle dostatečná podpůrná opatření – režimová a lokální, i jde-li o aktivní nemoc. Změna pozice při spánku – elevace hlavy na posteli – může pomoci redukovat orbitální edém, fotofobie se zmírňuje užitím slunečních brýlí, pocit cizího tělíska v oku může být zmírněn užitím umělých slz. Při lagoftalmu je užitečné přelepení oční štěrbiny na noc, raději plavecké brýle. Diplopie bývá příznakem závažnější EO a bývá signálem k zahájení terapie kortikoidy. Nutná je úprava životosprávy, hlavně zákaz kouření a normalizace funkce štítné žlázy do eutyreózy. Osvědčuje se taktika ČEKAT A DÍVAT SE. Kortikoidy se dávají jen pacientům, kde je tyreotoxikóza léčena pomocí radiojódu. Při diplopii je nutné zvážit podání kortikosteroidů k zabránění přechodu svalových změn do fáze jizvení.

Těžká EO

U středně těžké a velmi těžké orbitopatie je nutná aktivní léčba farmakologická i nefarmakologická. U středně těžké formy obvykle stačí podávání kortikosteroidů, perorálně nebo intravenózně. U velmi těžké EO (NOSPECS st. 5 a 6 – keratopatie a neuropatie ohrožující pacienta oslepnutím) je nutná okamžitá agresivní léčba, kterou zahajujeme pulzní terapií metylprednizolonem. Z dalších imunosupresivních postupů je diskutabilní účinek podávání analogů somatostatinu (oktreotid, lanreotid), zkušenosti s léčbou cyklosporinem, cyklofosfamidem a metotrexátem, intravenózní aplikací imunoglobulinu nebo monoklonálních protilátek proti CD 20 receptoru (např. rituximab) jsou omezené. Celková terapie má alespoň částečný efekt na víčkové příznaky.
U maligního exoftalmu je nutná mezioborová spolupráce. Při známkách neuropatie optiku je nutná kontrola centrálního vizu a zorného pole a provádí se akutní dekomprese – pulzem kortikoidů, chirurgicky či ozářením.

Zajímavosti

1. Mezi perspektivní možnosti ovlivnění EO patří antagonisté cytokinů, antioxidační látky, rituximab.

2. Myastenický syndrom u EO – až 5 % tyreotoxikóz se zvláště v pozdní fázi vývoje kombinuje s příznaky myastenie a každá recidiva diplopie po EO by měla vzbudit podezření na myastenii a být indikací k farmakologickým testům (Tensilon či Prostigmin).

3. Podle nové studie publikované v The New England Journal of Medicine představuje substituce selenem účinnou léčbu mírných forem EO. Výsledky publikovala skupina The European Group of Graves’ Orbitopathy. Studie se zúčastnilo 159 nemocných s Gravesovou-Basedowovou tyreotoxikózou provázenou mírnou formou endokrinní orbitopatie. Autoři nemocné rozdělili na tři skupiny: skupinu léčenou pentoxyfilinem (Trentalem) v dávce 600 mg dvakrát denně, skupinu léčenou selenem v dávce 100 µg dvakrát denně a skupinu kontrolní užívající placebo. Po půl roce léčby byli nemocní znovu vyšetřeni zkušeným oftalmologem a vyplnili detailní dotazník zaměřený na kvalitu života při tomto onemocnění. Ukázalo se, že suplementace selenem významně zlepšila kvalitu života nemocných, zmírnila oční postižení a zpomalila progresi endokrinní orbitopatie. Zatímco užívání selenu s sebou nepřinášelo žádné nežádoucí účinky, pentoxyfilin měl časté nepříznivé účinky gastrointestinální. O selenu bylo již dříve známo, že je důležitý pro správnou funkci štítné žlázy. Jeho efekt u endokrinní orbitopatie je novým velmi zajímavým poznatkem, který bude vhodné ověřit v dalších studiích.

Prognóza

Prognóza onemocnění je obecně nejistá. Důležité pro celkovou prognózu je včasné nasazení terapie, které v dlouhodobém procesu vede k nespornému zlepšení konečných výsledků léčby. Onemocnění nepochybně výrazně ovlivňuje kvalitu života. U lehčích forem obvykle stačí léčba tyreoidálního onemocnění, aby aktivita a závažnost EO postupně klesala. U těžké EO je nutno vždy počítat s dlouhodobým průběhem vyžadujícím obvykle náročnou a razantní terapii. Vzhledem k výrazným individuálním rozdílům v průběhu onemocnění a reakcích na terapii je vhodné, aby léčba nemocných se závažnými formami EO byla prováděna ve specializovaných centrech.

Závěr

Onemocnění je celoživotní a dosažení normálních hodnot laboratorních výsledků neznamená normalizaci očního nálezu. Chování nemoci je špatně predikovatelné a u žádného nemocného nemůžeme vyloučit zhoršování stavu – pomalé či prudké. Proto musíme pacienta dispenzarizovat a pravidelně kontrolovat. Pokud se začne EO zhoršovat, musíme zhodnotit její závažnost, aktivitu a riziko pro zhoršení zrakových funkcí. Pro způsob léčby je rovněž nutné hodnotit aktivitu procesu (zánětlivé změny na okohybných svalech, titr protilátek proti TSH receptoru – TRAK). Je to nemoc, která hluboce ovlivňuje kvalitu života (fyzické funkce, sociální funkce, mentální zdraví, bolest a energii). U pacientů s EO je nižší skóre kvality života než u pacientů s diabetem nebo srdeční nedostatečností. V léčbě EO je nutná mezioborová spolupráce.

Mnohokrát děkujeme MUDr. Janě Brunové, CSc. (Centrum diabetologie IKEM) za poskytnutí fotografií z jejího archivu.


O autorovi: 1MUDr. Helena Štrofová, 1MUDr. Karel Sedláček, 1MUDr. Kateřina Trávová, 2MUDr. Magdalena Netuková, Ph. D., 1MUDr. Petra Teplanová
1Thomayerova nemocnice, Praha, Oční oddělení

2Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Praha, Oční oddělení

e-mail: h.strof@seznam.cz

Endokrinní orbitopatie
Ohodnoťte tento článek!