Endometrióza

Titulní obrázek

Endometrióza je benigní gynekologické onemocnění, ale s agresivními rysy chování nádorových procesů. Je onemocněním převážně reprodukčního věku. Hlavními symptomy jsou dyspaurenie, pánevní bolest a snížená fertilita.

Endometriózu dělíme na tři základní entity: na endometriózu peritoneální, endometriózu ovariální a hlubokou pánevní endometriózu (endometriózu rektovaginálního septa).

Jednotlivé typy se od sebe liší lokalizací, klinickým projevem, ale i způsobem léčby. Etiologie není zatím přesně stanovena, ale existuje několik hypotéz. Nejznámější je asi Sampsonova retrográdní implantační teorie. Svůj vliv na rozvoj onemocnění patrně mají především změny v imunitním systému, genetická predispozice, ale i vliv zevního prostředí. Léčba je konzervativní, převážně hormonální, nebo operační -ve většině případů dnes již laparoskopická.

Klíčová slova

peritoneální endometrióza • ovariální endometrióza • hluboká pánevní endometrióza • genetika • vaginální ultrazvuk • medikamentózní a operační terapie

Endometrióza je jedním z nejčastějších benigních gynekologických onemocnění. Prevalence je odhadována okolo 10 %.(1) Téměř výhradně se onemocnění vyskytuje u žen v reprodukčním věku. Z posledních studií vyplývá zvyšující se incidence onemocnění. To může být vysvětleno změnou reprodukčního chování žen, tj. posunem prvního těhotenství do vyššího věku, dřívějším nástupem menses, ale i vlivem zevního prostředí.(2)

Významnými rizikovými faktory jsou nuliparita, krátký menstruační cyklus, silné menstruace, pozdní menopauza. U bílé rasy a vyšší sociální třídy je endometrióza popisována častěji. Jedná se pravděpodobně o častější laparoskopickou diagnostiku při léčbě sterility. Nižší výskyt endometriózy byl popsán u současných nebo nedávných uživatelek hormonální antikoncepce [RR 0,4 (95% CI 0,2-0,7)], oproti ženám, které hormonální antikoncepci již déle neužívají [RR 1,8 (95% CI 1,0-3,1)].(3) Pozitivní vliv antikoncepce spočívá pravděpodobně v blokaci ovulace a vytvoření hormonálního pseudogravidního prostředí.

Hormonální antikoncepce ale endometriózu neléčí. Pouze převádí ektopické endometrium do atrofického stavu a vysazením léčby dochází opět k reaktivaci. Pozitivní vliv má kouření, pravděpodobně se jedná o antiestrogenní působení. Negativním prognostickým faktorem je pozitivní rodinná anamnéza. Výskyt u příbuzných první linie zvyšuje riziko endometriózy až šestinásobně.(4) V neposlední řadě je třeba uvést i negativní vliv zevního prostředí na rozvoj onemocnění, a to především vliv dioxinů, chlorovaných bifenylů a estrogenizace zevního prostředí.

Etiologie

Etiologie onemocnění je zatím neznámá, ale existuje několik teorií. Předpokládá se, že tři rozdílné typy endometriózy – peritoneální, ovariální a rektovaginálního septa, jsou tři rozdílné entity s vlastní etiologií a patogenezí nebo se jedná o různé projevy stejného onemocnění stejné patogeneze.

Peritoneální endometrióza

Mechanismus histogeneze předpokládá implantační neboli Sampsonova teorie. Jedná se o reflux viabilní endometriální tkáně přes vejcovody do dutiny břišní a její implantaci.(5) Tato teorie je podepřena nálezem viabilní endometriání tkáně v peritoneální tekutině. Téměř všechny ženy mají nějaký stupeň refluxu a je popsána asociace mezi obstrukcí odtoku menstruačního krvácení a endometriózou. Sampsonova implantační teorie ale nevysvětluje, proč u některých žen dochází ke vzniku endometriózy a u jiných ne. U žen s endometriózou byly nalezeny specifické konstituční a získané molekulární alterace eutopického a ektopického endometria, které umožňují implantaci a růst. Jsou to změny v apoptóze, adhezívních molekulách, ale především změny imunitního systému, které vedou k odlišné produkci cytokinů, a tím i k stimulaci růstových a angiogenních faktorů a rozvoji onemocnění.

Apoptóza, programovaná buněčná smrt, je jedním ze základních procesů odpovědných za udržení homeostázy u vícebuněčných organismů. U zdravých žen dochází během menstruačního cyklu k apoptóze buněk funkční zóny v pozdní luteální a menstruační fázi, jejich odloučením a nahrazením buňkami z bazální zóny endometria.

U žen s endometriózou byla však popsána výrazná redukce počtu apoptotických buněk a zvýšené množství přežívajících buněk, které vykazovaly fyziologické aktivity.(6) Tyto změny jsou způsobeny zvýšenou expresí anti apoptotického genu Bcl 2. U zdravých žen je exprese Bcl 2 variabilní v rozdílných fázích menstruačního cyklu. Zatímco v proliferační fázi je vyšší a klesá v sekreční fázi, je u žen s endometriózou exprese Bcl 2 vyšší v obou fázích.

Alterace imunitního systému. Imunitní systém je zodpovědný za odstranění buněk endometria, které se retrográdně dostanou do dutiny břišní. Je pravděpodobné, že svou roli hraje i kvantita endometriálních buněk. U žen s endometriózou byly popsány typické změny v imunitním systému, které umožní přežití ektopických buněk. Jsou to modifikace v expresi antigenu HLA I, produkce cirkulujících solubilních antigenů HLA I. třídy, zvýšení sekrece cytokinů, chemokinů, jako např. transforming growth factor alfa (TGF-alfa ), tumor necrosis factor alfa (TNF-alfa ), prostaglandin E2 (PGE2), interferon gama, IL-6, -8, -11, -13, -15, a indukce zvýšené apoptózy imunitních buněk Fas mediovaným mechanismem.

Zdá se, že základní příčinou přežití endometriálních buněk je změna ve funkční aktivitě NK buněk. NK buňky jsou antigen nespecifické cytotoxické buňky, které jsou řízeny přes inhibiční a stimulační receptory. Porucha funkce NK buněk je způsobena zvýšením počtu inhibičních receptorů u postižených žen.(7) Tyto receptory patří do multigenní rodiny Ig receptorů, které inhibují signál po navázání HLA-I antigenu. Stěžejním cytokinem v rozvoji onemocnění je TNF-alfa. Podílí se na indukci proliferace endometriózy, spolupodílí se na adherenci endometriální tkáně k peritoneálnímu mezoteliu stimulací matrixmetaloproteinázy (MMP), aktivuje makrofágový systém.

Jeho hladiny korelují s tíží onemocnění. Hladinu TNF-alfa zvyšují i zevní vlivy, jakými jsou dioxiny a polychlorované bifenyly. Ze studií vyplývá, že by se u endometriózy mohlo také jednat o autoimunitní onemocnění.(8) Může se jednat o ztrátu tolerance k vlastním buňkám nebo získanou senzitivitu k antigenům, které v běžných podmínkách nejsou exprimovány. Jedná se buď o snížení supresorových T-lymfocytů nebo hyperstimulaci aktivátorů B-lymfocytů. Stimulované B-lymfocyty pak tvoří autoprotilátky proti fosfolipidům, histonům, nukleotidům, které jsou spojeny se sníženou schopností oplození při metodách IVF, kdy dochází k interferenci s implantací embrya.(9) Jsou zvýšeny titry protilátek i proti endometriu, endotelu, ovariální a tyreoidální tkáni.

U zdravých žen existuje několikastupňová intracelulární i extracelulární kontrola, která by měla být prevencí implantace endometriálních buněk. Abnormální geneticky polymorfní endometriální buňky modifikované zevním prostředím reagují na podněty vnitřního prostředí dalším růstem místo apoptózy. Endometrióza by se dala charakterizovat jako chronické zánětlivé onemocnění. Místo toho, aby imunitní systém odstranil endometriální buňky, vede k výraznějším projevům onemocnění. Ženy s endometriózou jsou vystaveny vyššímu riziku rozvoje alergických, autoimunitních a nádorových procesů.

Implantace. Svůj podíl na rozvoji onemocnění má i umožnění implantace endometriálních buněk. Za mezibuněčné adheze odpovídají adhezívní molekuly integriny a kadheriny. U metastatických nádorových buněk byla popsána mutace genu pro E kadherin. U endometriózy tato mutace nebyla prokázána, ale je zde popsána deregulace E kadherin systému, která vede ve svém důsledku ke stejnému fenotypovému vyjádření jako u nádorových buněk. Integriny jsou zodpovědné za navázání povrchu buněk na matrixmetaloproteinázy, a tím i umožnění buněčné invaze.

Rozdíly v expresi jednotlivých typů integrinů u žen s endometriózou oproti ženám zdravým jsou pravděpodobně zodpovědné za invazivitu procesu. Buňky endometriózy potřebují ke svému růstu estrogenní prostředí. Aromatáza je cytochrom P 450 enzym, který katalyzuje konverzi androgenů v estrogeny. Buňky endometriózy mají zvýšenou expresi aromatázy. PGE2 byl identifikován jako jeden z nejpotentnějších induktorů aktivity aromatázy a vytvořený estrogen zase zpětnou vazbou přes stimulaci enzymu cyklooxygenázy 2 stimuluje produkci PGE2. Lokální estrogeny tak mohou stimulovat expresi b FGF (basic fibroblast growth factor), který má angiogenní a mitogenní potenciál. Zvýšená produkce aromatázy může být jedním ze základních patogenetických mechanismů, které umožňují buňkám endometriózy jejich přežití a další růst.

Aktivita steroidních receptoró. Receptor pro progesteron patří do rodiny nukleárních receptorů. Jsou popsány dvě izoformy PR A a PR B. PR B je aktivátorem progesteronem řízených genů a PR A je hlavním inhibitorem PR B. U žen s endometriózou byla popsána snížená senzitivita endometriálních buněk k účinku progesteronu, což je zřejmě dáno výskytem převážně PR A izoformy.(10) Dalším projevem rezistence k progesteronu je snížená aktivita enzymu 17-beta hydroxysteroid dehydrogenázy typ 2, který konvertuje estradiol v biologicky méně aktivní estron. Tím dochází k lokálnímu rozvoji estrogenního prostředí, které vede k další progresi onemocnění. To také vysvětluje, proč u většiny pacientek nastane selhání léčby progesteronem a další rozvoj onemocnění.

Invaze do peritonea. Matrixmetaloproteinázy (MMP) a jejich tkáňově specifické inhibitory (TIMP) jsou zodpovědné za aktivní remodelaci mezibuněčné matrix a jejich aktivita je řízena estrogeny a progesteronem. Dysregulace v sekreci MMP v kombinaci se sníženou sekrecí TIMP v peritoneální tekutině je pravděpodobně příčinou poruchy fyziologického proteolytického prostředí v peritoneální dutině a příčinou výrazně agresivního chování endometriálních buněk, které se blíží nádorovým buňkám.(11)

Proces neovaskularizace. Pro další růst buněk a rozvoj onemocnění je stejně jako u nádorových procesů nutná neovaskularizace. U žen s endometriózou byla v peritoneální tekutině nalezena zvýšená koncentrace angiogenních faktorů, jakými jsou fibroblast growth factor, hepatocyt growth factor, TGF-alfa , -beta, trombostatin. Významnou roli ale hraje především rodina glykoproteinů – vascular endothelial growth factor (VEGF), která se podílí na neovaskularizaci za fyziologických, ale i patologických stavů.

Stimulačními faktory k jeho zvýšené expresi jsou estrogeny, hypoxie, TGF-beta , endothelial growth factor (EGF) a PGE2. Neovaskularizace v ložiscích endometriózy je zodpovědná za zbarvení typických hemoragických ložisek. Producenty VEGF jsou pravděpodobně samotná endometrioidní ložiska a makrofágy peritoneální dutiny. Tíže onemocnění koreluje s hladinou VEGF v peritoneální tekutině. Dalším významným angiogenním faktorem, který vykazuje korelaci s tíží onemocnění, je IL-8, jež má zároveň i chemotaktický účinek.(12)

Ovariální endometrióza (endometriom)

Dosud jsou známy tři základní hypotézy, které by vysvětlovaly vznik ovariální endometriózy:1. Akumulace endometriálního menstruačního debrisu na povrchu ovaria s jeho inverzí a progresivní invaginací ovariálního kortexu.2. Sekundární involuce funkčních ovariálních cyst endometriálními implantáty, jež jsou lokalizovány na povrchu ovaria.3. Metaplazie coelomového epitelu z povrchu ovaria.

První hypotézu podporují práce Hughesdona, který ze sekčních nálezů na ovariích prokázal, že 90 % endometriomů vzniká regurgitací menstruační krve na kortex ovaria, adhezí k peritoneu, její inverzí a invaginací. Ovarioskopií bylo prokázáno, že implantáty jsou lokalizovány ve stěně cysty v místě inverze.(13) Druhá hypotéza, která vychází z originální práce Sampsona, prokazuje, že některé, obzvláště větší endometriózy, mají histologickou charakteristiku luteálních a folikulárních ovariálních cyst. K podpoře této teorie přispívá i fakt, že folikulární tekutina stimuluje endometriální ložiska.

Třetí hypotézu podporují i sekční nálezy, kdy se vedle endometriomů objevuje i invaginace ovariálního kortexu, výskyt multilokulárních endometriomů a metaplastický původ epiteliálních nádorů ovaria. Konečně endometriomy byly nalezeny i u žen se syndromem Rokitansky-Küster-Hauser, při kterém neprobíhá retrográdní menstruace. Lokalizace endometriomů je preferenčně levostranná. Tato lateralita je dána anatomickými poměry, a to uložením colon descendens a rektosigmatu.

Endometrióza rektovaginálního septa (hluboká pánevní endometrióza)

Zatím byly popsány dvě hypotézy:1. Adenomyotické uzly vznikají metaplazií z Mülleriánských vývodů.2. Přirozená evoluce peritoneální endometriózy, která se z Douglasova prostoru zanořuje a sekundárně infiltruje rektovaginální septum.

První teorie, která je pravděpodobnější, je podpořena histologickými nálezy a také skutečností, že po odstranění adenomyotických uzlů již nikdy nedochází k infiltraci rekta. Histologicky je složení adenomyotických uzlů odlišné od klasické peritoneální endometriózy. U hluboké pánevní endometriózy jsou uzly tvořeny centrálně glandulární složkou s minimem stromatu a celý uzel je jakoby obalen buňkami hladkého svalstva. U peritoneální endometriózy se objevuje téměř absence hladkého svalstva na úkor stromatu. Pro druhou hypotézu svědčí téměř 93,5% výskyt hluboké endometriózy s peritoneální nebo ovariální endometriózou a pouze 6,5% výskyt samostatné hluboké pánevní endometriózy.(14) Na základě histologických nálezů nelze vyloučit, že stejné onemocnění vychází z několika rozdílných etiopatologických mechanismů, ale ani stejná etiopatogeneze těchto tří typů endometriózy.

Klinické příznaky

V roce 1980 byla v USA založena první asociace zabývající se endometriózou. Byla provedena dotazníková studie, která byla opakována v roce 1998.(15) Z výsledků obou studií vyplývá časnější nástup prvních příznaků (v roce 1980 15 % žen udává potíže před 15. rokem věku a v roce 1998 již plných 38 %). Ze studie vyplývá významný nárůst onemocnění u afroamerických dívek, u kterých právě dochází ke snížení věku menarche. Na vině by mohla být i estrogenizace zevního prostředí, která vede k časnějšímu nástupu menses. Bohužel byl zaznamenán i časnější nástup příznaků, což souvisí i s tíží onemocnění. Základním projevem onemocnění je bolest.

Bolest v době ovulace, nejčastěji ale v době menstruace, bolest při pohlavním styku nebo po něm, nepravidelný menstruační cyklus, premenstruální spotting, bolest při močení. Dalšími příznaky jsou únavový syndrom, problémy ze strany trávicího ústrojí, napnutí břicha, sterilita, nízká rezistence k infekcím, subfebrilie, bolesti hlavy, prolaps mitrální chlopně a řada alergických reakcí, které jsou nyní rozpoznávány jako součást onemocnění endometriózou. Více než 57 % žen s endometriózou udává alergii na prach, pyly, léky, parfémy, čistící prostředky atd. Pro srovnání 14 % žen s endometriózou oproti 6 % bez onemocnění má astma, stejně tak 17 % oproti 6 % vykazuje atopický ekzém.

Důležitý je i věk, ve kterém se objeví první symptomy. Pokud je to před 15. rokem, vždy se jedná o závažnější formu onemocnění oproti začátku po 20. roce věku. Průměrná doba stanovení diagnózy od objevení se prvních příznaků byla 9,28 roku, z toho 4,7 roku trvalo ženě než o potížích lékaře informovala a zbylých 4,6 roku lékař stanovoval diagnózu. Takové zpoždění je způsobeno nízkým věkem v době prvních příznaků a sociokulturními podmínkami žen a uvažováním některých lékařů, kdy bolest u ženy je považována za fyziologickou. Všeobecně byla úspěšnost léčby uváděna u 56-57 % žen. Laparoskopická exstirpace ložisek vedla ke zlepšení symptomů u 66 % žen.

Genetika

Epidemiologické studie potvrdily vliv dědičnosti u endometriózy. Jedná se o polygenní dědičnost. U příbuzných první linie je riziko postižení 5-7 %.(16) Počet genů, které by vysvětlovaly tuto dědičnost, je ale překvapivě malý. Zatím nejsou zcela potvrzeny kandidátní geny, nicméně výzkumy označují gen pro galaktóza I fosfát uridyl transferázu, který se nachází na 9. chromosomu, geny kódující detoxikační enzymy jako CYPIAI, GSTs, NAT2, geny kódující polymorfismus estrogenních receptorů a enzym aromatázu, matrixmetaloproteinázy, integriny a angiogenní faktor. Dalšími zkoumanými geny jsou onkogeny a tumor supresorové geny TP 53, PTEN, BRCA I. Ze studií vyplývají změny chromosomů, ztráty heterozygozyty, klonální změny a alelické dysbalance u ektopických endometriálních buněk. Je možné předpokládat, že ženy s latentní genetickou endometriální instabilitou mohou mít vyšší senzitivitu k vlivům zevního prostředí, která se projevuje zvýšeným přežíváním ektopických endometriálních buněk, což vysvětluje i zvýšenou incidenci nádorových změn u těchto žen.

Diagnóza endometriózy

Definitivní diagnóza endometriózy se opírá o histologické potvrzení endometriální tkáně mimo dutinu děložní. Endometrióza peritoneální, ovariální a endometrióza rektovaginálního septa jsou pravděpodobně tři rozdílné klinicko-patologické entity rozdílného původu, vyjádření, ale i rozdílného způsobu diagnostiky. Peritoneální a ovariální endometrióza se projevují spíše jako hemoragický typ, zatímco hluboká pánevní endometrióza spíše jako adenomyomatózní typ. Základními diagnostickými postupy jsou anamnéza, palpační gynekologické vyšetření, ultrazvukové vyšetření (UZV), laparoskopie, magnetická rezonance (NMR).

S ohledem na cenu a dostupnost je ultrazvukové vyšetření používáno mnohem častěji než vyšetření NMR. Laparoskopické diagnostice je vytýkána přílišná invazivita, nicméně je i metodou terapeutickou. Peritoneální endometrióza má několik typů vyjádření, které se mění s časem a aktivitou ložisek.

Rozlišujeme 3 základní typy ložisek:Červená ložiska – vezikulární ložiska s hemoragickým obsahem, ložiska vzhledu plamene, ve kterých probíhá výrazná neovaskularizace.Černá ložiska – klasická ložiska vzhledu střelného prachu, modré a černé barvy s variabilním množstvím vaskularizace nebo fibrózy (Obr. 1).Bílá ložiska – bílé jizvení, peritoneální defekty cirkulární, oválné nebo kribriformní.

Předpokládá se, že červená ložiska jsou časná aktivní ložiska, kde probíhá neovaskularizace. Nižší stupeň vaskularizace, ale i již počínající fibrotizace, probíhá v černých ložiscích, zatímco v bílých ložiscích dochází již jen k fibrotizaci. Zobrazit ložiska v této podobě lze nejlépe laparoskopicky (Obr. 2, 3). Některá ložiska mohou být přehlédnuta pro svoji velikost nebo lokalizaci ve srůstech nebo na nepřehledných místech. Z nejvíce atypických ložisek by se měla vždy provést biopsie k vyloučení nádorového procesu.

Diferenciálně diagnosticky je třeba myslet na hemangiomy, epiteliální inkluze, cizí těleso, zánětlivé cystické inkluze, karcinom ovarií, ektopickou graviditu, endosalpingiózu, molární trofoblastickou chorobu. Ultrazvukové zobrazení není u tohoto typu přínosné. NMR diagnostikuje více jak 50 % malých hemoragických ložisek velikosti od 5 mm, přičemž u střední tíže onemocnění až u 75 % případů.(17) Endometrióza ovarií vzniká z 90 % invaginací ovariálního kortexu a jedná se tedy o pseudocysty. Preferenčně se endometriomy vyskytují na levé straně. U mladých žen je povrch cysty obdobný jako okolní ovariální kortex, zatímco u žen starších je povrch načernalý, tuhý, vaskularizovaný.

Velké endometriomy mohou být kombinovány s korpusluteálními cystami. Transvaginální ultrazvuk je užitečným a nejužívanějším nástrojem ke stanovení diagnózy endometriózy. Je schopný odhalit endometriózu od velikosti 2 cm. Charakteristickým UZV obrazem jsou cystické ovariální útvary, často multilokulární, s difúzním obsahem, vnitřně s četnými nízkoechogenními odrazy a s hyperechogenními ložisky ve stěně cysty (Obr. 4). Typické cévní zásobení je na povrchu cysty a dosahuje stejné intenzity jako v hilu ovaria. Pokud je cévní zásobení bohatší nebo se objevují intracysticky rostoucí papilární výběžky, je třeba vždy myslet na endometroidní karcinom.

Diferenciálně diagnosticky je třeba dále odlišit hemoragické corpus luteum, dermoidální cysty, teratomy, tuboovariální abscesy. NMR je schopná odlišit endometriomy od 1 cm. Na T1 váženém obraze se jeví jako homogenní útvar se signálem vysoké intenzity a na T2 obraze se signálem nízké intenzity s okrsky signálu vysoké intenzity. Typickým laparoskopickým obrazem je prominence na povrchu ovaria s namodralým až načernalým povrchem. Typické jsou četné adheze ovaria ke stěně děložní, pánevní nebo adheze obou ovarií k sobě. Ovariální kortex je jakoby posypán černými špendlíkovými hlavičkami. Typický je hustý čokoládový obsah. Laparoskopická vizualizace endometriomu má senzitivitu 97 % a 95% specifitu.(18) Vždy je třeba provést histologické potvrzení diagnózy, především také k vyloučení nádorového procesu.

Endometrióza rektovaginálního septa. Zde se diagnostika opírá především o anamnestické údaje bolestí v klidu, bolestí při styku, dysmenorey. Někdy jsou ložiska endometriózy patrná jako namodralé uzly v zadní poševní klenbě při vyšetření v gynekologických zrcadlech. Palpačně jsou hmatné bolestivé uzly v zadní poševní klenbě nebo je bolestivá elevace čípku děložního (Obr. 5). Při UZV vyšetření se ložiska od 0,5 cm zobrazují jako hypoechogenní okrsky. Od velikosti nad 4 cm je možné vidět naléhání ložiska na přední stěnu rekta. S výhodou lze v této lokalizaci použít transrektální sonografii.

Ke zlepšení vizualizace lze použít hydrosonovaginografii. Zobrazení adenomyotických uzlů v NMR se jeví jako nodularity bez výrazné diferenciace obrazu od okolí. Při laparoskopii není možné hlubokou endometriózu prokázat. Je možné pozorovat pouze nepřímé známky, jako jsou retrakce peritonea, typická ložiska pánevní endometriózy. Výtěžnost vyšetření lze zvýšit palpačním vyšetřením při laparoskopii. Postižení pánevních orgánů, jako jsou močový měchýř, ureter a střeva, je možné vizualizovat UZV vyšetřením a NMR.

Laboratorní diagnostika endometriózy. Protože se endometrióza chová jako nádorová tkáň s jejím růstem, angiogenezí a invazivitou, byla snaha stanovit diagnózu pomocí sérových nebo peritoneálních markerů. Jedná se především o růstové faktory, jako epidermální růstový faktor, fibroblastický růstový faktor, transformační růstový faktor alfa, beta. Tyto růstové faktory jsou pravděpodobně zodpovědné za implantaci endometriálních buněk. Zatímco TNF-alfa je ve vysokých koncentracích v peritoneální tekutině a v séru žen s počínající endometriózou, u závažné endometriózy dochází k poklesu jeho hladin.

Ve studii na 130 ženách, u kterých byly srovnávány hladiny IL-1, -6, -8, -12, -13, TNF-alfa v séru a peritoneální tekutině, byla zjištěna suficientní senzitivita a specifita k odlišení žen zdravých a žen s endometriózou sérových hladin IL-6 a hladin TNF-alfa v peritoneální tekutině.(19) Svoji roli v diagnostice mohou sehrát i hormony. U žen s endometriózou byly prokázány signifikantně vyšší hladiny LH a leptinu, který má výrazný antiapoptotický efekt.

Dále je možné u žen prokázat zvýšené hladiny matrixmetaloproteináz a jejich tkáňových inhibitorů. V počátečních stadiích lze u žen v séru a peritoneální tekutině prokázat zvýšené titry autoprotilátek proti fosfolipidům, inositolu, kardiolipinu. Ca-125 je senzitivní marker, ale až u závažných stadií, mnohem specifičtějším se zdá být Ca 19-9. V současné době výzkum vstupuje do postgenomické sféry. Užívají se genomické a proteomické technologie ke stanovení specifických genů a proteinů, které by mohly být senzitivními a specifickými sérovými markery ke stanovení diagnózy onemocnění, jejího stupně a strategie léčby.

Terapie

Terapii lze rozdělit na medikamentózní a operační. Medikamentózní terapie vychází z několika předpokladů. Endometrióza se ve většině případů vyskytuje u nulipar. Lze tedy očekávat ochranný efekt těhotenství. Endometrium je estrogendependentní tkáň a ektopické endometrium má obdobnou citlivost k estrogenům. Endometrióza se vyskytuje výhradně u menstruujících žen v reprodukčním věku. Tyto předpoklady vedly k vytvoření hormonální terapie, která upravuje menstruační cykly a navozuje hypoestrogenní, gestagendominantní nebo pseudogravidní stav. Jedná se o modulátory progesteronových receptorů, GnRH antagonisty, inhibitory aromatázy, inhibitory TNF-alfa, inhibitory angiogeneze, inhibitory matrixmetaloproteináz, pentoxyfilin a beta-agonisty estrogenních receptorů.

Z modulátorů progesteronových receptorů hraje pravděpodobně největší roli RU-486 v denní dávce 50-100 mg/d. Způsobuje endometriální atrofii přes periarteriolární degeneraci spirálních artérií. Úspěch léčby záleží též na době léčby. Doporučená délka je minimálně 6 měsíců. Nežádoucími účinky jsou návaly, únava, nauzea nebo reverzibilní změny v jaterních testech. S menším úspěchem lze užít dlouhodobou gestagenní terapii nebo kontinuální užívání hormonální antikoncepce. Další skupinou léků jsou GnRG agonisté nebo antagonisté, kteří svým účinkem přes hypofýzu vedou následně k útlumu ovariální steroidogeneze. Endometrióza je estrogendependentní onemocnění.

Estrogeny jsou tvořeny v ovariích, v periferní tukové tkáni z androgenů nebo lokálně v endometriální tkáni pomocí enzymu aromatázy. Tento enzym se vyskytuje pouze v ektopickém endometriu. Enzym aromatáza je indukován PGE2 a zvýšená produkce estrogenů vede zpětnovazebně ke zvýšené produkci PGE2. Tento bludný kruh mohou periferně rozetnout inhibitory aromatázy nebo blokátory COX1 a 2 receptorů. Ve stadiu vývoje jsou zatím rekombinantní TNF-alfa inhibitory, které byly s úspěchem použity na opicích. Dalším z nově užívaných léků je pentoxyfilin-imunomodulátor, který vede k inhibici fagocytózy a k inhibici uvolňování cytokinů jako TNF-alfa a interleukin. Denní dávka je 400-1200 mg denně. Výhodou této terapie je, že neovlivňuje vývoj folikulů a ovulaci, a lze ji tedy užít u pacientek se snahou o koncepci.

Pouze medikamentózní terapie je neefektivní, základní modalitou u závažnějších forem endometriózy zůstává chirurgické řešení, především laparoskopické. Všechny tři entity endometriózy vyžadují odlišný přístup. U peritoneální endometriózy jsou rozdílné názory na radikalitu exstirpace ložisek, obzvláště u žen s mírnou a střední endometriózou bez závažných klinických příznaků. Je možné provést exstirpaci ložisek se získáním vzorku pro histologické vyšetření nebo koagulaci ložisek (při tomto výkonu ale nemáme kontrolu nad hloubkou výkonu) nebo laser vaporizaci CO2 laserem (40-50 W). Vaporizace se provádí do 100-200 mikro m. Pokud se uzly nacházejí nad pánevními orgány, jako je ureter, močový měchýř a kolon, je možné provést akvadisekci s akvaprotekcí.

U endometriomů je chirurgická terapie metodou první volby. Hormonální terapie vede pouze ke zmenšení ovariálních cyst. Dvěma základními metodami jsou laser vaporizace nebo exstirpace cysty. Pouhá evakuace obsahu cysty je nedostatečným výkonem. U laser vaporizace je vhodné provést ovariální cystokopii se zhodnocením povrchu cysty a získáním histologického materiálu. Výhodou vaporizace je destrukce pouze vnitřní stěny cysty s endometriálními žlázkami a stromatem, která minimalizuje poškození ovariální tkáně a tím i folikulů. U cyst velikosti nad 3 cm je před laser vaporizací vhodné zmenšit velikost cysty užíváním hormonální terapie, třeba GnRH analog.

Laparoskopická exstirpace spočívá v odstranění vnitřní výstelky cysty za pomocí protitahu dvou nástrojů a koagulaci krvácejících ložisek a vnitřní stěny cysty. Při tomto způsobu dochází k větší ztrátě folikulů, byla popsána i nižší reaktivita ovarií na stimulaci při IVF, až eventuálně i syndrom předčasného ovariálního selhání. Po laparoskopické exstirpaci endometriomu je vhodné po dobu 6 měsíců užívat hormonální terapii, například kontinuální hormonální antikoncepci, gestageny, GnRH analoga.

Endometriózu rektovaginálního septa lze definitivně léčit pouze laparoskopickou operací. Medikamentózní terapie je neefektivní. Snahou je co možná nejradikálnější výkon s kompletním odstraněním endometriálního ložiska až do zdravé tkáně. Pro blízkost ureteru a rekta je tento výkon obtížný a měl by být prováděn pouze u žen s výraznými klinickými příznaky. Tyto operace lze jistě zařadit mezi jedny z nejsložitějších gynekologických operací. Při operaci je prvním krokem uvolnění rekta a ureteru. Po operaci je vhodné po dobu 6 měsíců podávat hormonální terapii. Endometrióza je benigní onemocnění, ale s určitými nádorovými rysy chování, jako jsou estrogendependentní, progresivní a invazívní růst.

Patogeneze ovariálního karcinomu není zcela známá. Jednou z hypotéz je i působení retrográdní menstruace na vývoj endometriózy a její další vývoj v karcinom ovaria. Když si představíme, že se maligní změny mohou uskutečnit v eutopickém endometriu, proč by tomu nemohlo tak být i u ektopického? Ve švédské studii na 20 686 ženách s diagnózou endometriózy bylo stanoveno RR pro jakýkoliv nádor na 1,18 (95 % CI 1,1-1,3), pro ovariální karcinom na 1,92 (95 % CI 1,3-2,8) a pro karcinom prsu na 1,27 (95 % CI 1,1-1,4) a pro hematopoetické nádory na RR 1,35 (95 % CI 1,0-1,8).(4)

Epidemiologie karcinomu ovaria je obdobná jako u endometriózy. Pravděpodobně zde svoji roli sehrává retrográdní menses a působení celé kaskády cytokinů. Většina studií potvrzuje, že ženy po ligaci vejcovodů nebo po hysterektomii mají nižší incidenci karcinomu ovarií, ale i endometriózy. Incidenci obou snižuje hormonální antikoncepce – možná vytvořením pseudogravidního stavu a blokací ovulace. Počet těhotenství a kojení snižuje incidenci obou onemocnění, snad zde má svůj ochranný vliv snížení odporu v čípku děložním pro odtok menstruační krve nebo decidualizace endometria při kojení.

Endometrióza je onemocněním reprodukčního věku a zcela vzácně se vyskytuje u žen v postmenopauze. Výskyt karcinomu u žen v postmenopauze se dá vysvětlit časem potřebným k rozvoji nádorového procesu. Prevalence endometriózy u rozdílných subtypů epiteliálních nádorů je následující – 4,5 % u serózního karcinomu, 1,4 % u mucinózního karcinomu, 35,9 % u clear cell karcinomu a 19 % u endometroidního karcinomu. Z mimo ovariálních nádorů je do souvislosti s endometriózou dáván endometroidní karcinom a adenosarkom. Hypotézu vývoje nádoru z endometriózy podporují i genetické studie. Jedná se například o změny v genech galaktóza I fosfáturidyltransferázy a tumorsupresorového genu p53.

Z epidemiologických studií vyplývá, že nádory vycházející z endometriózy se vyskytují u mladších žen, nulipar, jsou dobře diferencované, nižšího gradingu a stadia a tím i s lepší prognózou.(21) Téměř u 50 % případů endometroidního karcinomu ovaria se vyskytuje endometriální karcinom a téměř 90 % synchronních nádorů nalézaných na ovariu a v endometriu je endometroidního typu. Synchronní nádory ovaria a endometria se také nacházejí častěji u mladších žen, mají nižší stupeň a grading, a tím i delší přežití. U žen v perimenopauze s diagnózou endometriózy je doporučena co nejradikálnější exstirpace ložisek a s dalším sledováním stavu pomocí UZV a Ca125 v šestiměsíčních a později v jednoročních intervalech.

Endometrióza je častým benigním onemocněním žen v reprodukčním věku s četnými klinickými obtížemi. Nejčastěji je udávána bolest a sterilita. Každé onemocnění je diagnostikovatelné, jen je třeba na ně myslet.

MUDr. Jiří Hanáčeke-mail: jhanacek@seznam.czÚstav pro péči o matku a dítě, Praha,

*

Literatura

1. GRUPPO ITALIANO PER LO STUDIO DELL ENDOMETRIOSI. Prevalence and anatomical distribution of endometriosis in women with selected gynaecological conditions: results from a multicentric Italian study. Human reproduction, 1994, 9, p. 11581162.

2. HOUSTON, DE., NOLLER, KL., MELTON, LJ., et al. The epidemiology of pelvic endometriosis. Clinical Obstetrics and gynecology, 1988, 6, p. 167-191.

3. VESSEY, MP., VILLARD-MACKINTOSH, L., PAINTER, R. Epidemiology of endometriosis in women attending family planing clinics. BMJ, 1993, 306, p. 182-184.

4. LAMB, K., HOFFMANN, RG., NICHOLS, TR. Family Trait analysis: a case-control study of 43 women with endometriosis and their best friends. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1986, 154, p. 596-601.

5. SAMPSON, JA. Perforating haemorrhagic (chocolate) cysts of the ovary. Archives of Surgery, 1921, 3, p. 245-323.

6. GEBEL, HM., BRAUN, DP., TAMBUR, E., et al. Spontaneus apoptosis of endometrial tissue is impaired in women with endometriosis. Fertility and Sterility, 1998, 69, p. 1042-1047.

7. MAEDA, N., IZUMIYA, C., OGURI, H., et al. Aberrant expression of intercellular adhesion molecule-I and killer inhibitory receptors induces immune tolerance in women with pelvic endometriosis. Fertility and Sterility, 2002, 77, p. 679-683.

8. GLEICHER, N., EL-ROEEIY, A., CONFINO, E., et al. Abnormal autoantibodies in endometriosis: is endometriosis an autoimun disease? Obstetrics and gynecology, 1987, 70, p. 115-122.

9. DMOWSKI, WP., RANA, N., MICHALOWSKA, J., et al. The effect of endometriosis, its stage and activity, and of autoantibodies on in vitro fertilization and embry transfer success rates. Fertility and Sterility, 1995, 63, p. 555-562.

10. ATTIA, GR., ZEITOUN, K., EDWARDS, D., et al. Progesteron receptor isoform A but not B is expressed in endometriosis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2000, 85, p. 2897-2902.

11. HEALY, DL., ROGERS, PA., HII, L., WINGFIELD, M. Angiogenesis: a new theory for endometriosis. Human Reproduction Update, 2000, 6, p. 45-55.

12. McLAREN, J., PRENTICE, A., CHARNOCK-JONES, DS., SMITH, SK. Vascular endothelial growth factor concentrations are elevated in peritoneal fluid of women with endometriosis. Human reproduction, 1996, 11, p. 220-223.

13. HUGHESDON, PE. The structure of endometrial cysts of the ovary. Journal of Obstetrics and Gynecology in British empire, 1957, 64, p. 481-487.

14. SOMIGLIANA, E., INFANTINO, M., CANDIANI, M., et al. Association rate between deep peritoneal endometriosis and other forms of the disease: ethiopathogenetic implications. Human Reproduction, 2004, 19, p. 168-171.

15. BALLWEG, ML. Living with endometriosis: the real experiences of women with endometriosis. VIth World Congress of Endometriosis, June 30-July 4, 1998, Quebec City, Canada, 1998.

16. MOEN, MH., MAGNUS, P. The familial risk of endometriosis. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 1993, 72, p. 560-564.

17. STRATTON, P., WINKEL, C., PREMKUMAR, A., et al. Diagnostic accuracy of laparoscopy, magnetic resonance imaging and histopatologic examination for the detection of endometriosis. Fertility and sterility, 2003, 79, p. 1078-1085.

18. VERCELLINI, P., VENDOLA, N., BOCCIOLONE, L., et al. Reliability of of the visual diagnosis of ovarian endometriosis. Fertility and sterility, 1991, 56, 1198-1200

19. BEDAIWY, MA., FALCONE, T., SHARMA, RK., et al. Prediction of endometriosis with serum and peritoneal fluid markers: a prospective controlled trial. Human reproduction, 2002, 17, p. 426-431

20. BRINTON, LA., GRIDLEY, G., PERSSON, I., et al. Cancer risk after a hospital discharge diagnosis of endometriosis. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1997, 176, p. 575-579.

21. ERŽEN, M., RAKAR, S., KLAČNIK, B., SYRJ a hormonálníNEN, K. Endometriosis-associated ovarian carcinoma (EAOC): an entity distinct from other ovarian carcinomas as suggested by a nested case-control study. Gynecologic oncology, 2001, 83, p. 100108.

**

Endometrióza
Ohodnoťte tento článek!