Enzymatický systém cytochromu P450

V mikrosomální frakci potkaních jater byl v roce 1958 objeven do té doby neznám enzymatický systém(1, 2), později pojmenovaný jako cytochrom P450(3). Byl popsán jako hemoprotein vázaný na membránu endoplazmatického retikula. Funkce popsaného enzymatického systému byla objasněna v roce 1963…

Klíčová slova

cytochrom P450 • xenobiotika • farmakogenetika

V mikrosomální frakci potkaních jater byl v roce 1958 objeven do té doby neznám enzymatický systém(1, 2), později pojmenovaný jako cytochrom P450(3). Byl popsán jako hemoprotein vázaný na membránu endoplazmatického retikula. Funkce popsaného enzymatického systému byla objasněna v roce 1963.(4)

Číslo ,450´ je označení spektrálního maxima, které vykazuje cytochrom po redukci a vazbě s CO, písmeno ,P´ v jeho názvu tak znamená peak.(5) V současnosti je enzymatický systém cytochromu P450 chápán jako velká skupina monooxygenáz hemoproteinů „podrodin cytochromu P450“, která metabolizuje chemické látky, se kterými živé organismy neustále přicházejí do styku.

Jedná se o hemoprotein typu b, typ hemu označený písmenem je odvozen od jeho struktury, resp. ligandu, navázaného na protoporfyrinovém jádře. Pod názvem cytochrom P450 se skrývá velká skupina enzymů, jejichž společnou vlastností je přítomnost hemu, jehož pátým ligandem je thiolátový anion pocházející z cysteinu.

Tato skupina vykazuje po redukci hemoproteinu a vazbě ý s CO charakteristické absorpční maximum komplexu 450 nm. Šestým ligandem hemu se v průběhu reakce stává molekula kyslíku. Cytochrom P450 je velmi labilní, velmi snadno se přeměňuje na formu inaktivní, což se projeví posunem absorpčního maxima komplexu redukované formy s CO z 450 nm na 420 nm, například v důsledku nahrazení thiolátové skupiny cysteinu imidazolem, histidinem či serinem.

Enzymy této skupiny se liší svými apoproteiny, substrátová specifita jednotlivých forem je odrazem právě rozličnosti těchto apoproteinů. Enzymatický systém cytochromu P450 je u eukaryot pevně vázán na membrány endoplazmatického retikula, mitochondrií či jádra, na rozdíl od baktérií, kde se nachází v rozpustné formě v cytosolu. Enzymatický systém cytochromu P450 tvoří přibližně 15 % endoplazmatického retikula.

Popisován je v játrech, ledvinách, prostatě, kůži, nosním epitelu, placentě, mozku, plicích, slezině, pankreatu, gastrointestinálním traktu, vaječnících a varlatech. Původně byl cytochrom P450 popsán jako jediný enzym, v dnešní době je popsáno více než 1200 různých forem cytochromu P450 nacházejících se v nejrůznějších živočišných a rostlinných druzích.

Kromě savců je popisován u ptáků, ryb, plazů, hmyzu, měkkýšů, plžů, členovců, hub, rostlin a baktérií.(6) Starší název cytochrom P450 je dnes pro bližší specifikaci někdy nahrazován názvem hem-thiolátové enzymy (na rozdíl od redoxních proteinů, kterými jsou cytochrom a, b či c). Coon popsal, že systém cytochromu P450 katalyzuje více než 40 různých reakcí, z nichž nejdůležitější je hydroxylace(7).

Počet chemických substancí, které se mohou stát substráty cytochromu P450, je obrovský a převyšuje číslo 1000.(8) U člověka je známo přibližně šedesát různých forem cytochromu P450, lišících se jak strukturou, tak i substrátovou specificitou.(9) Čím více bylo popisovaných cytochromů P450, tím nutnější bylo vytvoření systémového názvosloví. Všechny popsané cytochromy P450 tvoří tzv. superrodinu. Příslušnost k superrodině se označuje zkratkou CYP.

Podle stoupající podobnosti aminokyselinové struktury byl enzymatický systém cytochromu P450 rozdělen do rodin (s podobností nejméně 40 %) a podrodin (s podobností nejméně 55 %) a označen arabskými čísly a velkými písmeny. Zástupci dané podrodiny (např. CYP3A) se dále označují arabskou číslicí (např. CYP3A4).(9)

Číselné označení příslušné rodiny není náhodné, ale děje se podle předem daného schématu. Vyšší živočichové (1-49), nižší eukaryota (51-70), rostliny (71-100), baktérie (101174), nižší eukaryota (501-526) a rostliny (701-726).(10) Centrální enzym monooxygenace je cytochrom P450, který obsahuje jako prostetickou skupinu Fe-protoporfyrin IX.

Substrát RH se váže s oxidovanou formou cytochromu P450 na komplex RH-(Fe3+). Dochází k jednoelektronové redukci železa za vzniku RH-(Fe2+), naváže se kyslík a vzniká ternární komplex RH-Fe2+ (O2)* RH-Fe3+(O2), který je redukován dalším elektronem. Následuje heterolýza vazby O-O, za vzniku reaktivního oxidantu a molekuly vody. Dvouelektrodovou oxidací substrátu vzniká produkt a regeneruje se cytochrom P450.

Zdrojem kyslíku v monooxygenázové reakci mohou být i peroxidy (zvláště organické hydroperoxidy), reakční mechanismus je pak samozřejmě odlišný. K redukci cytochromu P450 jsou nutné dva elektrony z hydrogenovaného nikotinamid adenindinukleotid fosfátu NADPH. Ve tkáních savců nacházíme dva typy elektronových transportních systémů. Jeden typ nacházíme v mitochondriích, druhý v endoplazmatickém retikulu, tento druhý typ se nazývá též mikrosomální typ cytochromu P450.

Transferu elektronů na mitochondriální cytochrom P450 pomáhají dvě rozpustné sloučeniny, konkrétně flavoprotein spojený s NADPH a protein feredoxinového typu, s atomy síry a železa, nazvaný feredoxin. Tyto enzymy byly poprvé popsány v dřeni nadledvin, i proto jsou velmi často nazývány adrenodoxin a adrenodoxin reduktáza.

Mikrosomální cytochrom P450 se skládá ze dvou na membránu vázaných komponent, cytochromu a NADPH-cytochrom P450-reduktázy, jenž má dvě domény – favin adenin dinukleotid (FAD) doménu a flavin adenin mononukleotid (FMN) doménu. FAD přijímá dva elektrony (nutné k redukci cytochromu P450, viz výše) z NADPH a přes FMN je přenáší na enzymatický systém cytochromu P450 (Obr. 1).

Lidský enzymatický systém cytochromu P450

Šest základních forem se podílí na biotransformaci přibližně 98 % xenobiotik, u kterých je znám biotransformační proces, jsou to CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4.(11) Nejdůležitější se jeví forma CYP3A4.(11) Na druhou stranu se tato forma nenachází například v srdci, na rozdíl od formy CYP2D6 (metabolizují též některé beta-blokátory), která je popisována v pravé síni stejně jako forma CYP2E1, která je lokalizována v srdečních síních i komorách a větších cévách (metabolizují též některé blokátory kalciových kanálů).

Tato skutečnost může být velmi důležitá ve výběru a dávkování léčiv. Substráty pro formu CYP1A2 jsou planární (poly)aromatické/heterocyklické aminy a amidy. Substráty pro formu 17, CYP2C9 jsou slabé kyseliny, sloučeniny s možností tvorby vodíkových můstků; pro formu CYP2C19 jsou to neutrální molekuly nebo slabé lipofilní báze, podobně jako u CYP2C9 sloučeniny s možností tvorby vodíkových můstků.

Pro formu CYP2D6 jsou to bazické sloučeniny, nejčastěji s molekulou dusíku ve své molekule. Pro formu CYP2E jsou to neutrální sloučeniny s malou molekulovou hmotností a pro formu CYP3A4 jsou to sloučeniny s velkou molekulovou hmotností. Biotransformační specifita rodiny CYP1, CYP2 a CYP3 enzymatického systému cytochromu P450 je na Obr. 2 a zastoupení nejdůležitějších forem cytochromu P450 v Tab. 1.

Množství cytochromu P450 v jednotlivých tkáních nelze brát absolutně. Jejich obsah v lidských tkáních závisí na mnoha faktorech, například na genetickém polymorfismu, vlivu vnějšího prostředí, výživě, věku, pohlaví, kouření, konzumaci alkoholu, působení podávaných léčivých přípravků.

To znamená, že i v případě, kdy je o určité formě cytochromu P450 deklarováno, že je přítomna jen v mizivém množství, může jeho koncentrace v příslušné tkáni či orgánu za určitých podmínek extrémně narůst. Funkční specifita zástupců enzymatického systému cytochromu P450 viz Tab. 2, markery klinicky nejvýznamnějších izoenzymů cytochromu P450 viz Tab. 3.

Některá léčiva vyvolávají zvýšenou enzymatickou aktivitu, tzv. indukci, jiná léčiva naopak metabolickou enzymatickou aktivitu tlumí a způsobují tzv. inhibici. Protože se nejedná o specifický děj, velmi často se tato změna metabolické aktivity promítá i do biotransformační přeměny jiných látek, hovoříme o indukci zkřížené.

Důsledkem enzymatické indukce po opakovaném podání látky není jenom zrychlení metabolismu, ale i snížení plazmatických hladin a terapeutického účinku. K této situaci dochází v případech, kdy metabolity léčiva mají malý nebo žádný farmakologický účinek. Pokud mají metabolity větší účinek, resp. vyšší toxicitu než mateřská látka, může při enzymatické indukci dojít až k projevům intoxikace. Jiné lékové substráty mohou biotransformační procesy inhibovat.

Výsledkem inhibice biotransformačních procesů je většinou prodloužení farmakologického účinku inhibicí vyvolávající látky i současně podávaných léčiv, která se vylučují stejnou biotransformační cestou jako látky vyvolávající inhibici. V případě, že se léčiva metabolicky transferují na aktivní meziprodukty, může inhibice biotransformačních procesů snížit účinek v neaktivní formě podávaného léčiva.

Podrodina CYP1A

Zástupci podrodiny CYP1A, formy CYP1A1 a CYP1A2, se velmi významně podílejí na biotransformačních procesech xenobiotik u člověka. Katalyzují podobné reakce a mají rovněž až ze 70 % shodnou aminokyselinovou sekvenci. Aktivita formy CYP1A2 je lehce ovlivnitelná jak fyziologickými a patologickými pochody v organismu, tak velkým množstvím exogenních faktorů.

Na katalytickou aktivitu formy CYP1A2 má vliv například věk, pohlaví, těhotenství, a dále řada inhibitorů a induktorů. Indukována je heterocyklickými aminy a polycyklickými aromatickými uhlovodíky (v mase upraveném za vyšších teplot na dřevěném uhlí), kouřením a některými druhy zeleniny, například květákem a brokolicí. Inducibilita formy CYP1A1 koreluje s dispozicí vzniku rakoviny plic.

Zcela nedávno bylo prokázáno, že zvýšená aktivita této formy ovlivňuje výskyt nádorů (počet i růst) nejen plic, ale i prsu a kůže. Podobně jako v případě CYP1A1 i přítomnost CYP1A2 ve tkáních koreluje s rizikem vzniku rakoviny. S výskytem formy CYP1A2 souvisí vznik kolorektálních nádorů a nádorů močového měchýře. Jedince bílé rasy (tzv. kavkazská populace) můžeme podle metabolické aktivity této formy rozdělit na pomalé metabolizátory (cca 12 %), středně rychlé metabolizátory (51 až 67 %) a rychlé metabolizátory (20 až 37 %).

U japonské populace byly popsány pouze dva způsoby metabolizace (pomalí a rychlí metabolizátoři, z toho pomalých metabolizátorů je přibližně 14 %). Celkem bylo do dnešního dne popsáno 13 mutací této formy. Příčinou rychlé metabolizace je mutace pojmenovaná CYP1A2*1F, popsaná u 68 % rychlých metabolizátorů kavkazské populace. Příčinou pomalé metabolizace jsou mutace pojmenované CYP1A2*1C, CYP1A2*1K, CYP1A2*7 a CYP1A2*11. Léčiva, která jsou substráty, induktory, případně inhibitory podrodiny CYP1A jsou v přehledu v Tab. 4.

Podrodina CYP2C

Z podrodiny CYP2C jsou u člověka zastoupeny formy CYP2C8, CYP2C9, CYP2C10, CYP2C18 a CYP2C19. Je velmi zajímavé, že není známa žádná toxická látka, která by byla touto podrodinou aktivována. Na rozdíl od zbývajících forem podrodiny CYP2C není forma CYP2C18 inducibilní. Velmi známý je polymorfismus zejména u formy CYP2C19, pomalými metabolizátory je 3-5 % kavkazské populace a téměř 20 % populace asijské, na ostrovech v Pacifiku může tento typ polymorfismu dosáhnout až 75 %.

V současné době je kromě divoké alely CYP2C19 popsáno 18 mutantních alel. V kavkazské populaci bylo z celkové populace nalezeno 2-6 % pomalých metabolizátorů, v orientální populaci bylo popsáno 14-22 % pomalých metabolizátorů. Údaje o výskytu pomalých metabolizátorů v africké populaci jsou značně variabilní, od 1 % Afroameričanů z USA po 7,5 % u obyvatel Tanzánie. Mezi důsledky polymorfismu formy CYP2C19 počítáme nevolnost (omeprazol) a zvýšenou sedaci (diazepam).

Příčinou pomalé metabolizace u formy CYP2C9 je mutace pojmenovaná CYP2C9*3, popisovaná přibližně u 9 % jedinců kavkazské populace. Častěji popisovanou alelou u kavkazské populace je CYP2C9*2, popisovaná přibližně u 13 % jedinců. Příčinou pomalé metabolizace je u formy CYPC19 mutace pojmenovaná CYP2C19*2A a CYP2C19*2B, která v důsledku výskytu předčasného stop kodonu kóduje inaktivní enzym.

Zmíněná varianta alely byla popsána u 83 % pomalých metabolizátorů kavkazské populace a u 75 % pomalých metabolizátorů japonské populace, celkově se tato alela vyskytuje u 13 % jedinců kavkazské populace. Byly popsány i jiné alely nazvané CYP2C19*3, CYP2C19*4, CYP2C19*5A, CYP2C19*5A, CYP2C19*6 a CYP2C19*8, avšak s mnohem menším procentem výskytu mezi pomalými metabolizátory.

Polymorfismus CYP2C19 a téměř 20% výskyt pomalých metabolizátorů v orientální populaci vysvětluje nižší clearance diazepamu, než je tomu u kavkazské populace. Proto lékaři rutinně předepisují pro Asiaty nižší dávky diazepamu než pro příslušníky kavkazské populace. Nejvíce studií bylo prováděno s alelickými variantami CYP2C9*2 a CYP2C9*3, jejichž metabolická aktivita se pohybuje v rozmezí 5-12 % metabolické aktivity divoké alely CYP2C9*1.

Obě tyto varianty významně snižují clearance warfarinu, losartanu a fenytoinu. To má za následek zvýšenou metabolickou odpověď u homozygotů s CYP2C9*2 a CYP2C9*3 po „normální“ farmakologické dávce warfarinu. Mezi důsledky polymorfismu CYP2C9 počítáme krvácení (warfarin), hypotenzi (losartan), ataxii (fenytoin) a hypoglykémii (tolbutamid).

Léčiva, která jsou substráty, induktory, případně inhibitory formy CYP2C9, jsou shrnuta v Tab. 5, léčiva, která jsou substráty, induktory, případně inhibitory formy CYP2C19, v Tab. 6. Zpodr odiny CYP2D je u člověka nejvíce skloňována zejména forma CYP2D6. Popsány jsou i další dvě formy CYP2D7 a CYP2D8. Forma CYP2D6 byla vůbec prvním formou cytochromu P450, u kterého byl popsán polymorfismus.

Zhlediska polymorfismu se jedná o jednu z nejvíce prostudovaných forem cytochromu P450. Enzymový defekt projevující se změnou v metabolické aktivitě je v populaci přenášen autosomálně recesivně, projevy jsou proto nejvýraznější u homozygotů pro defektní gen, tito jedinci jsou nazýváni pomalí metabolizátoři (poor metabolizer, PM), výsledná enzymatická aktivita je u nich velmi nízká nebo žádná.

Naopak duplikace nebo amplifikace funkčního genomu se klinicky projeví urychlením metabolismu, v tomto případě mluvíme o ultrarychlých metabolizátorech (ultrarapid metabolizer, UM). Většinu populace tvoří homozygoti pro normální gen s dostatečnou metabolickou funkcí, nazývaní rychlí metabolizátoři (extensive „normal“ metabolizer, EM).

Z této skupiny se vyčlenila podskupina heterozygotů s jednou defektní a jednou fyziologickou alelou v genomu, normální gen u těchto jedinců zabezpečuje dostatečnou metabolickou aktivitu, ta však nedosahuje úrovně rychlých metabolizátorů a zástupce této skupiny nazýváme intermediární metabolizátoři (intermediate metabolizer, IM).

Zatímco jedinci s fenotypem pomalých metabolizátorů vykazují po podání per os vysoké plazmatické hladiny podaného léčiva a nízké plazmatické hladiny metabolitů podaného léčiva, jedinci s fenotypem ultrarychlých metabolizátorů mají podstatně nižší plazmatické hladiny podaného léčiva a vyšší plazmatické hladiny příslušných metabolitů. Mezi důsledky polymorfismu počítáme u formy CYP2D6 kardiotoxicitu (tricyklická antidepresiva), parkinsonismus (haloperidol) a arytmie (antiarytmika).

Na konci roku 1996 bylo popsáno 18, v roce 2002 již 75 alelických variant formy CYP2D6, z nichž některé působí ztrátu aktivity enzymu, a tím i fenotyp pomalého metabolizátora. Alely způsobující předčasné ukončení proteinu (CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*6, CYP2D6*8, CYP2D6*11, CYP2D6*15, CYP2D6*19, CYP2D6*20, CYP2D6*38, CYP2D6*40, CYP2D6*42, CYP2D6*44), alely kódující nefunkční enzym normální délky (CYP2D6*7, CYP2D6*12, CYP2D6*14, CYP2D6*18), deleci celého genu (CYP2D6*5) a vznik hydridního genu CYP2D6/ CYP2D7 (CYP2D6*13, CYP2D6*16).

Frekvence výskytu pomalých metabolizátorů je v kavkazské populaci 6-10 %, zatímco v asijské populaci je to pouze 0-1 %. Africká populace vykazuje velkou variabilitu ve výskytu pomalých metabolizátorů v rozmezí od 2 do 5 %. Na druhé straně byly popsány i varianty, které biotransformační aktivitu této formy zvyšují (např. CYP2D6*2A či CYP2D6*2B).

Jedinci s těmito alelami mají více kopií CYP2D6 a jsou klasifikováni jako ultrarychlí metabolizátoři, v kavkazské populaci je to 1-7 %, v asijské populaci pouze 1-2 %. U těchto lidí je pak potřeba podávat extrémně vysoké dávky léčiv, které jsou substráty formy CYP2D6. Gen pro formu CYP2D6 byl nalezen na 22. chromosomu. V kavkazské populaci jsou nejvíce zastoupeni jedinci spadající do skupiny rychlých metabolizátorů (přibližně 50 %). Léčiva, která jsou substráty, případně inhibitory formy CYP2D6, jsou v Tab. 7.

Podrodina 2E

U člověka je definována pouze jedna forma patřící do podrodiny CYP2E, a to CYP2E1. Je zodpovědná i za biotransformaci jiných xenobiotik, jedná se většinou o malé, neutrální a relativně hydrofilní molekuly, jako jsou acetaminofen, izoniazid, halogenovaná anestetika, aceton, benzen a styren. Forma CYP2E1 je často nazývána též jako etanolem indukovatelná forma, chronické užívání etanolu totiž vede k její indukci.

Důsledkem zvýšené metabolické aktivity je u chronického alkoholismu rychlejší biotransformace léčiv. Forma CYP2E1 je zodpovědná za tvorbu hepatotoxických metabolitů, při indukci tak dochází ke zvýšené tvorbě těchto organismus ohrožujících metabolitů. U vzorků z jaterních biopsií bylo prokázáno, že lidé, kteří pravidelně pijí alkohol, mají až trojnásobný obsah jaterní formy CYP2E1.

Při těžké cholestatické cirhóze u těžkých alkoholiků pak ovšem dochází k poklesu aktivity všech forem systému cytochromu P450, formu CYP2E1 nevyjímaje. Zvýšená aktivita formy CYP2E1 může vést k řadě patologických stavů, nejvýznamnějším je asi zvýšení rizika vzniku rakoviny tlustého střeva, plic, nosohltanu a jater.

Genotyp formy CYP2E1 byl studován zejména v souvislosti s výskytem karcinomu plic. Do dnešního dne však ohledně souvislosti s polymorfismem této formy cytochromu P450 zůstává hodně nejasností. Podrodina CYP2E rozděluje populaci na pomalé, rychlé a ultrarychlé metabolizátory, rozdělení se týká a bylo prokázáno u japonské populace, kavkazské populace a mexických Američanů.

V těchto populacích bylo prokázáno, že přítomnost alelické varianty CYP2E1*1C u pacientů 14násobně zvyšuje riziko výše zmíněného nádorového onemocnění. Mezi nejčastěji popisované mutace počítáme CYP2E1*5, CYP2E1*6, mutace je nejčastěji popisována u poslední jmenované alely a vyskytuje se s frekvencí 10 % v populaci kavkazské a 26 % v populaci asijské. Léčiva, která jsou substráty, induktory, případně inhibitory formy CYP2E1, jsou v Tab. 8.

Podrodina CYP3A

Tato rodina se jeví jako nejdůležitější z celého systému cytochromu P450, protože figuruje jak v biotransformačních procesech xenobiotik, tak i endogenních substrátů. U člověka jsou zastoupeny formy CYP3A4, CYP3A5 a CYP3A7. Forma CYP3A7 je fetální formou CYP3A4, nacházíme ji též v placentě.

Široká substrátová specifita naznačuje skutečnosti, že se tato podrodina vyvinula v průběhu evoluce zejména z toho důvodu, aby chránila živé organismy před škodlivinami z vnějšího prostředí, které se do těla dostávají potravou (má velký význam v procesu presystémové eliminace).

Metabolizuje více než 150 běžně užívaných léčiv, například antiarytmika, statiny, fibráty, opioidy, antidepresiva, makrolidová antibiotika a řadu dalších. Jedná se však o velmi nestabilní formu, tato skutečnost do značné míry omezuje i práci v in vitro podmínkách.

U této podrodiny nebyl polymorfismus popsán jednoznačně. Vzhledem ke značné strukturální variabilitě v expresi proteinu se však předpokládá určitá forma regulativního polymorfismu genové exprese formy CYP3A4. Léčiva, která jsou substráty formy CYP3A4, jsou v Tab. 9 a v Tab. 10 je přehled léčiv, která jsou induktory, případně inhibitory formy CYP3A4.

Závěr

Uvedený stručný přehled dokumentuje, jak důležitou úlohu má enzymatický systém cytochromu P450 na zdraví člověka. Vedle biodegradačních či bioaktivačních reakcí xenobiotik se podílí na potenciálně nebezpečných aktivačních reakcích protoxinů a prokancerogenů. Poznání biotransformačních procesů, na nichž se enzymatický systém cytochromu P450 podílí, může významně přispět k zefektivnění a pokroku ve farmakoterapii mnohých chorob.

Doc. MUDr. Miroslav Dostálek

e-mail: dostalek@biont.sk

Masarykova univerzita v Brně, LF,

Farmakologický ústav PET Centrum BIONT a. s., Bratislava

*

Literatura

1. GARFINKEL, D. Studies on pic liver microsomes. I. Enzymic and pigment compositin of different microsomal fractions. Arch Biochem Biophys, 1958, 77, p. 493-509.

2. KLINGENBERG, M. Pigments of rat liver microsomes. Arch Biochem Biophys, 1958, 75, p. 376-386.

3. OMURA, T., SATO, R. A new cytochrome in liver microsomes. J Biol Chem, 1962, 237, p. 1375-1376.

4. ESTABROOK, RW., COOPER, DY., ROSENTHAL, O. The light reversible carbon monoxide inhibition of the steroid C21-hydroxylase system in the adrenal cortex. Biochem Z, 1963, 338, p. 741-755.

5. OMURA, T., SATO, R. The carbon monoxide-binding pigment of liver microsomes. I. Evidence for its hemoprotein nature. J Biol Chem, 1964, 239, p. 2370-2378.

6. NELSON, DR. Metazoan cytochrome P450 evolution. Comp Biochem Physiol C Pharmacol Toxicol Endocrinol, 1998, 369, p. 15-22.

7. COON, MJ., VAZ, DA., BESTERVELT, LL. Cytochrome P450 2: peroxidative reactions of liver isozymes. Faseb J, 1996, 10, p. 428-434.

8. NELSON, DR. Cytochrome P450 and the individuality of species. Arch Biochem Biophys, 1999, 369, p. 1-10.

9. ANZENBACHER, P., ANZENBACHEROVA, E. Cytochrome P450 and metabolism of xenobiotics. Cell Mol Life Sci, 2001, 58, p. 737-747.

10. NELSON, DR., KOYMANS, L., KATAMAKI, T., et al. P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers and nomenclature. Pharmacogenetics, 1996, 6, p. 1-42.

11. GUENGERICH, FP. Role of cytochrome P450 enzymes in drug-drug interactions. Adv Pharmacol, 1997, 43, p. 7-35.

12. RENDIC, S., DO CARLO, FJ. Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors. Drug Metab Rev, 1997, 29, p. 413-580.

13. EDWAEDS, RJ., ADAMS, DA., WATTS, PS., et al. Development of a comprehensive panel of antibodies against the major xenobiotic metabolising forms of cytochromes P450 in humans. Biochem Pharmacol, 1998, 56, 377-387.

14. GUENGERICH, FP. Human cytochrome P450 enzymes. In ORTIZ DE MONTELLANO, PR. (Ed.), Cytochrome P450: Structure mechanism and biochemistry. New York : Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005, p. 377-530.

15. LEWIS, DF., LAKE, BG., DICKINS, M. Substrates of human cytochromes P450 from families CYP1 and CYP2: analysis of enzyme selectivity and metabolism. Drug Metabol Drug Interact, 2004, 20, p. 111-142.

16. WRIGHTON, SA., SCHUETZ, EG., THUMMEL, KE., et al. The human CYP3A subfamily: practical considerations. Drug Metab Rev, 2000, 32, p. 339361.

**

Ohodnoťte tento článek!