Eozinofilie, idiopatický,hypereozinofilní syndrom/chronická eozinofilní leukémie

Zvýšený počet eozinofilů může provázet četné choroby a dále zvýšený počet eozinofilů může být přítomen, aniž by byla zjistitelná etiologie. V těchto případech jde o takzvanou idiopatickou eozinofilii…

1Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., 1MUDr. Miroslav Tomíška, 2MUDr. Jiří Kubek, 4doc. MUDr. Lubomír Elbl, CSc., 3MUDr. Alena Bulíková, 1MUDr. Zdeněk Fojtík, 1MUDr. Yvona Brychtová, 1prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.

1 Masarykova univerzita v Brně, FN Brno – Bohunice, Interní hematoonkologická klinika

2 Masarykova univerzita v Brně, FN Brno – Bohunice, Infekční klinika

3 Masarykova univerzita v Brně, FN Brno – Bohunice, Oddělení klinické hematologie

4 Masarykova univerzita v Brně, FN Brno – Bohunice, Oddělění funkčního vyšetřování

Klíčová slova:

eozinofilie • hypereozinofilní syndrom

Zvýšený počet eozinofilů může provázet četné choroby a dále zvýšený počet eozinofilů může být přítomen, aniž by byla zjistitelná etiologie. V těchto případech jde o takzvanou idiopatickou eozinofilii, kterou je možno dle tíže poškození organismu rozdělit na idiopatickou asymptomatickou eozinofilii, prognosticky příznivé idiopatické eozinofilní syndromy a prognosticky nepříznivý idiopatický hypereozinofilní syndrom.

Podle zahraničních pramenů je incidence zvýšeného počtu eozinofilů řádově 100/100 000 obyvatel, incidence prognosticky nepříznivého hypereozinofilního syndromu se udává 0,5/100 000 obyvatel.

Úvod

Idiopatický hypereozinofilní syndrom je ve srovnání s ostatními myeloproliferativními chorobami podstatně méně častý a snad proto je o něm v českém odborném písemnictví velmi málo informací. V literární databázi Bibliomedica čechoslovaca jsme pod heslem hypereozinofilní syndrom našli jen dvě publikace(34, 71), ačkoliv jiným myeloproliferativním chorobám je jich věnováno podstatně více. Proto jsme se rozhodli pro obsáhlejší článek o tomto problému. Vzhledem k tomu, že pro starší pojmy se v medicíně používají klasické latinské názvy, zatímco pro nové se mezinárodně používají anglické termíny, uvádíme je také.

Cílem je poskytnout veškeré informace důležité pro diferenciální diagnózu eozinofilie, tedy nejen informovat o závažném stavu označovaném Světovou zdravotnickou organizací (SZO) klasifikací jako idiopatický hypereozinofilní syndrom/chronická eozinofilní leukémie. Tato jednotka je SZO klasifikací přiřazována k myeloproliferativních chorobám.

Známými příčinami vzestupu počtu eozinofilů jsou alergie, parazitární choroby, autoimunitní zánětlivé nemoci pojiva, vaskulitidy a také maligní choroby, a to jak solidní tumory (obvykle v pokročilém stadiu), tak maligní krevní choroby, kdy eozinofilie vzniká v začátku či může předcházet jejich vzniku. Pokud nenalezneme ani jednu z uvedených příčin, uzavírá se diagnóza jako idiopatická eozinofilie. Případy idiopatické eozinofilie lze didakticky rozdělit do třech kategorií (3, 5, 11, 69, 70, 78, 85).

===== Klasifikace eozinofilie =====
n Idiopatická asymptomatická eozinofiliie bez poškození tkání či orgánů. Může být časově omezená i déletrvající.

n Idiopatické eozinofilní sydromy (prognosticky příznivé), kdy dochází k reverzibilnímu poškození pouze jednoho orgánu a infiltrace eozinofily nepřesahuje tento orgán.

n Idiopatický hypereozinofilní syndrom (prognosticky nepříznivý) s poškozením vícerých orgánů, nejčastěji s poškozením srdce a CNS.

Epidemiologie

Údaje o incidenci eozinofilie v české či slovenské populaci jsme nenalezli, a proto uvádíme výsledky epidemiologického šetření v Britské Kolumbii a v USA. Byly vyhodnoceny diferenciální obrazy celkem 38 086 pacientů. Zvýšený počet eozinofilů (> 0,7x 109/l) byl nalezen u 60 pacientů s jinak normálním počtem krvinek. Eozinofilie byla očekávaná u 17 pacientů (alergie a parazitární choroby), neočekávaným byl objev eozinofilie u 43 pacietů. Tito pacienti byli podrobně vyšetřeni s následujícím závěrem: 23 případů s neobjasněnou etiologií, 7 případů s astmatem, 5 případů s ekzémem, 3 případy s parazitární nemocí, 2 případy s lékovou alergií, 1 případ s nádorovým onemocněním, 1 případ s kolagenní chorobou. Incidence eozinofilie u pacientů s jinak normálními počty krvinek byla
===== Struktura =====

===== a funkce eozinofilů =====
Lidské eozinofily jsou řazené mezi polymorfonukleární granulocyty. Jejich jádro je nejčastěji bilobální. Nejvýraznějším odlišovacím znakem jsou eozinofilní granula. Poločas eozonofilů v krevním oběhu před migrací do tkání, kde je jich minimálně stokrát více než v krvi, se pohybuje od 6 do 12 hodin. Nejvíce eozinofilů lze nalézt v orgánech s epiteliálním povrchem, který se dostává do styku se zevními alergeny (respirační, gastrointestinální a distální genitouretrální trakt). Zde mohou eozinofily přežívat řádově týdny.

Počet eozinofilů v krvi kolísá v závislosti na věku pacienta, denní době, námaze a na vlivech okolního prostředí se sezónními alergeny. Počet eozinofilů je nejnižší ráno a nejvyšší v noci. Tyto rozdíly, které jsou reciproční k aktuální sérové hladině kortizolu, mohou dosahovat až 40 %. Horní hranice normálního počtu eozinofilů se pohybuje kolem 0,65x 109/l. Za jejich patologický vzestup lze považovat počet eozinofilů >– 0,7x 109/l. Absolutní počet eozinofilů se dnes považuje za podstatně důležitější údaj než jejich relativní četnost.

Tvorba eozinofilů v kostní dřeni je regulována četnými faktory. Stimulována je cytokiny produkovanými T lymfocyty, z nichž nejúčinnější je interleukin-5. Ten je také jedním z chemotaktických faktorů stimulujících migraci eozinofilů do tkání. Eozinofilie je tedy reakce na specifickou T buněčnou imunitní odpověď, obvykle na zevní alergeny nebo na parazitární (helmintickou) infekci, výjimečně na jiné infekce (mykotické nebo bakteriální).

Hlavní funkcí eozinofilů je cytotoxická reakce namířená hlavně proti parazitárním (helmintickým) infekcím. V přítomnosti parazita dochází k takzvané „degranulaci eozinofilů“. To znamená, že z granulí eozinofilů se uvolní toxické proteiny. V centru granulí je uložen hlavní bazický protein eozinofilů a v jeho okolí další bazické proteiny eozinofilů, takzvaný kationický protein eozinofilů, eozinofilní neurotoxin, eozinofilní peroxidáza a jiné – major basic protein eosinophil cationic protein , eosinophil-derived neurotoxin (Obr. 1). Tyto proteiny po uvolnění do okolí poškozují či přímo zabíjejí parazita v larválním stadiu. Bohužel, tytéž bílkoviny mohou poškozovat i zdravé tkáně hostitele. Například, v případě idiopatického hypereozinofilního syndromu jsou ukládány produkty eozinofilních granulí k přiléhajícím srdečním myocytům, způsobují zánět a trombózu, což nakonec způsobí endomyokardiální fibrózu a restriktivní kardiomyopatii. Dále eozinofily obsahují plazminogen, s jehož pomocí mohou odstraňovat fibrinová depozita(58, 84).



Eozinofily mohou fagocytovat baktérie, kvasinky a prvoky, ve srovnání s neutrofily je však jejich fagocytární aktivita podstatně slabší. Eozinofily obsahují také antiinflamatorní enzymy, které pomáhají regulovat na mastocytech závislou okamžitou hypersenzitivní reakci. Vznik eozinofilie s následným zničením parazita či poškozením tkáňe zobrazuje Obr. 2(58, 84).



===== Přehled příčin eozinofilie =====
Paraziti jsou celosvětově nečastější příčinou eozinofilie, jen v Evropě a v Severní Americe jsou nejčastější příčinou alergické reakce. Dalšími příčinami eozinofilie jsou některé plicní choroby a také autoimunitní a maligní choroby.

Pacienti s eozinofilií, u nichž byly vyloučeny tyto známé vyvolávající příčiny, mají takzvanou „idiopatickou eozinofilii“. Tuto jednotku člení někteří autoři na prognosticky nepříznivý „idiopatický hypereozinofilní syndrom“ a na prognosticky příznivé „specifické eozinofilní syndromy (choroby)“.

Prognosticky příznivé eozinofilní syndromy se vyznačují infiltrací a poškozením pouze jednoho orgánu (mimo srdce a CNS) s normálním či zvýšeným počtem eozinofilů v periferní krvi.

Prognosticky nepříznivý hypereozinofilní syndrom se projevuje eozinofilií, poškozením srdce a CNS nebo jiným multiorgánovým poškozením.

Jiní autoři řadí všechny pacienty s idiopatickou eozinofilií a s poškozením jednoho i více orgánů či tkání do kategorie idiopatického hypereozinofilního syndromu. Vzhledem k prognostické informaci, která je obsažena v dělení na specifické eozinofilní syndromy a na idiopatický hypereozinofilní syndrom, se této klasifikace přidržíme, i když je zcela jasné, že z hlediska etiopatogeneze je možno považovat tyto vzácné speciální eozinofilní syndromy (choroby) za příznivou část z celého spektra idiopatického hypereozinofilního syndromu .

Mezi prognosticky příznivé idiopatické eozinofilní syndromy jsou řazeny následující choroby: idiopatický epizodický angioedém s eozinofilií, hypereozinofilní dermatitida, eozinofilní celulitida (Wellsův syndrom), eozinofilní myozitidy, eozinofilní fascitida, eozinofilní gastroenteritidy, eozinofilní pneumonie. Jak již výše uvedeno, tyto relativně benigní nemoci s eozinofilií obvykle poškozují jen jeden orgán a počet eozinofilů v krvi může a nemusí být zvýšený.

Pro diferenciální diagnostiku příčin eozinofilie je užitečná její stratifikace dle počtu eozinofilů do tří kategorií: mírná 0,7–1,5x 109/l, střední 1,5–5,0x 109/l, vysoká > 5x 109/l. Tab. 1 sumarizuje všechny možné etiologie a Tab. 2 je dělí na více a méně pravděpodobné s přihlédnutím k absolutnímu počtu ezinofilů v periferní krvi. Pravděpodobnost ireverzibilního orgánového postižení však nezávisí na absolutním počtu všech eozinofilů, ale na počtu metabolicky aktivních eozinofilů s toxickými granulacemi(5, 11).

Alergické choroby

V průmyslových zemích jsou alergie nejčastější příčinou eozinofilie (senná rýma, alergická rýma, astma, reakce na léky či jiné látky). Tyto alergie však způsobují nejčastěji jen mírný (0,5–0,7x 109/l), výjimečně střední vzestup počtu eozinofilů(5, 11).

===== Alergická rýma =====
Je nejčastější příčinou mírné eozinofilie. Pacienti jsou si vědomi sezónnosti potíží. Počet eozinofilů v krvi odpovídá závažnosti potíží. Vyšetření nosního sekretu a biopsie nosní sliznice (časté polypy) prokáže eozinofilní infiltraci(5, 11).

Astma

U většiny pacientů s astmatem dochází občas ke vzestupu počtu eozinofilů, ať je příčina astmatu jakákoliv. Eozinofilie je však obvykle nízká, kolem 0,8x 109/l. U pacientů, jejichž astma je vyvoláváno zevními látkami organického charakteru (rizikové pracovní provozy), je eozinofilie obzvláště častá.

Pozor, pokud u pacienta s astmatem přesáhne počet eozinofilů hranici 1,5x 109/l, je nutné podrobnější vyšetření s cílem vyloučit alergickou bronchopulmonální aspergilózu nebo Churgův-Straussové syndrom (5, 69, 70).

===== Léková alergie, lékový hypersenzitivní syndrom (drug rash with eosinophilia and systemic symptomes – DRESS syndrome) =====
Léky mohou pro některé pacienty představovat alergeny a iniciovat velmi pestrou škálu různých nežádoucích projevů. Naštěstí tyto reakce nejsou časté, incidence eozinofilií způsobených lékovou alergií je menší než 0,1 %, ačkoliv vybraná léčiva mohou způsobovat eozinofilii poměrně často (preparáty zlata, hydantoináty). Formy lékových alergických reakcí demonstruje Tab. 3.

Eozinofilie byla popsána po četných lécích: antibiotika, antituberkulotika, antimykotika, antiflogistika, antipsychotické léky, fenothiaziny, chlorpromazin, antiepileptika, hydantoináty, barbituráty, antidiabetika, antikoagulancia a protinádorové léky. Dále uvádí literatura jako příčinu eozinofilie také allopurinol, halotan i metyldopu. Z cytostatik vyvolává eozinofilii převážně jen fludarabin nebo kladribin. Nejvyšší počet eozinofilů během léčby fludarabinem dosáhl 7,9x 109/l(66). Mezi uvedenými léčivy, která vyvolávají eozinofilii, není patrná jakákoliv podobnost.

Incidence lékové eozinofilie není vyšší u pacientů s alergií či s familiárním výskytem atopických chorob, ale je vyšší u pacientů s nedostatečnou funkcí jater či ledvin, podobně jako je tomu u pomalých alkylátorů.

Nejčastějšími reakcemi doprovázejícími lékovou alergickou reakci je kožní raš, makulopapulózní exantém, výjimečně jiná forma postižení kůže až exfoliativní dermatitida a často teplota s bolestmi kloubů a svalů. Méně častá je hmatná lymfadenopatie. Výrazná lymfadenopatie (nazývané též pseudolymfom) je nejčastěji popisována po antikonvulzívech. V některých případech odpovídal histologický obraz exstirpovaných uzlin premaligním změnám a také lze najít popisy případů, kdy lymfadenopatie po antikonvulzívech přešla v maligní lymfoproliferaci(62). Dále bylo v rámci lékové alergie popsáno poškození jater, ledvin, srdce nebo plic, někdy následované úmrtím pacienta. Jiné prameny uvádějí, že pokud dojde k poškození vnitřních orgánů, zejména jater, tak mortalita tohoto DRESS syndromu se pohybuje kolem 40 %. Paradoxní je, že po allopurinolu, který má snižovat koncentraci kyseliny močové v séru a tedy chránit ledviny před urátovou litiázou, bylo popsáno těžké poškození ledvin se závažnou renální insuficiencí a erytrodermií. Allopurinol má relativně široké spektrum projevů hypersenzitivních reakcí, jak uvádí Raymond(57).

Interval mezi zahájením užívání léku a vznikem polékové alergické reakce je nejčastěji 2–6 týdnů. V některých případech byl tento interval delší a dosahoval až 3 měsíců. Pokud je lék příčinou eozinofilie, vysazení léku navodí ústup potíží. Pokud však tato poléková alergie již vyvolala závažnější klinické problémy, je nutné ústup potíží urychlit přidáním glukokortikosteroidů. Počet eozinofilů se může po vysazení léku normalizovat řádově ve dnech až týdnech. V literatuře lze však najít popisy případů s výraznými kožními projevy a s poškozením ledvin dávané do souvislosti s allopurinolem, u nichž se ještě po 100 dnech počet eozinofilů nenormalizoval i přes trvající glukokortikoidní léčbu, byť se jejich počet po aplikaci glukokortikoidů výrazně zmenšil. Lze z toho usoudit, že léky mohou někdy indukovat dlouhodobější zvýšení specifické T buněčné populace, která nevymizí ihned s vysazením léků a kdy eozinofilie tedy přetrvává déle.

Pokud je požadován průkaz etiologické souvislosti, je možné souvislost mezi lékem a eozinofilií prokázat obnovením podávání léku. Eozinofilie nebo jiné forma alergické reakce se v tomto případě objeví do 10 dnů.

Vzhledem k tomu, že klinický obraz polékových alergických reakcí je velmi pestrý, je navržen termín lékový hypersenzitivní syndrom (drug hypersensitivity syndrome) nebo též léková kožní reakce s eozinofilií a systemovými příznaky (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS syndrome) pro celé spektrum těchto problémů. Jeho kritéria uvádí Tab. 4(47, 57, 73, 79).

Eozinofilní cystitida

Je velmi vzácnou jednotkou, nejčastěji alergického původu, způsobující dysurii, hematurii, suprapubickou bolest a někdy retenci moče. Často se dává do souvislosti s exogenními příčinami a i s lékovou alergií(80).

===== Parazitární choroby =====
Parazitární choroby lze nomenklaturně rozdělit na parazitující prvoky (protozoa) a na parazitující červy (vermes), pro které se v lékařství používá termínu helminti.Nejčastějšími protozoárními parazitózami v našich zemích jsou toxoplazmóza (Toxoplasma gondii), trichomonáza vaginální přenosná sexuálně (Trichomonas vaginalis) a z alimentárních přednosných nemocí je to giardióza (Giardia lablia, synonymem Giardia intestinalis). Ostatní jsou v našich podmínkách výjimečné či jsou vázány na imunokompromitované pacienty. Infekce parazitujícími prvoky může probíhat zcela bez eozinofilie nebo může dojít k dočasnému a nízkému vzestupu počtu eozinofilních leukocytů s výjimkou trichomonázy, u níž se počet eozinofilů nezvyšuje. Mírná eozinofilie v případě závažné gastroduodenální infekce prvokem Giardia lamblia se připisuje více poruše permeability kapilár a vstřebávání alergenů z potravy než vlastním prvokům.

Parazitární infekce helminty lze rozdělit na infekce dutinové (z nichž převažují infekce střevní) a infekce tkáňové. Toto dělení má význam z hlediska diagnostiky i z hlediska provázejícího počtu eozinofilů. Pokud je přítomnost hlístů omezena jenom na střevní dutinu, kde se hlíst vylíhne i dospívá, nebývá eozinofilie vysoká, na rozdíl od tkáňových parazitů. V případech helmintů, kteří migrují cévním oběhem do alveolů, odkud se s hlenem dostávají do laryngu, jsou spolykány a ve střevě dospívají, dochází k výraznému vzestupu počtu eozinofilů právě v době migrace parazita přes plicní tkáň. Výše eozinofilie kopíruje aktivitu tkáňových parazitů, je vysoká při migraci parazitů tkáněmi a klesá po jejich opouzdření. Parazitární choroby, které lze získat v České republice (takzvané autochtonní infekce), zobrazuje Tab. 5, kde je uvedena i jejich hlavní charakteristika a způsob diagnózy.

Při vyšetřování přítomnosti parazitární infekce je extrémně důležitá přesná cestovatelská anamnéza. Netýká se to jen cest mimo kontinent, ale i v Evropě jsou endemické oblasti pro určité parazitární choroby. Například v některých přímořských zemích Evropy (Nizozemí, bretaňské pobřeží, Skotsko, Německo, Belgie a Dánsko) lze při konzumaci nevařených mořských ryb získat parazitární infekci nazývající se anisakóza (Anisaka simplex). Ve Francii lze získat při konzumaci salátu z řeřišnice potoční helmintózu vyvolanou motolicí Fasciola hepatica.

Proto konzultace odborného parazitologa je vhodná u všech pacientů s eozinofilií, kteří se v předchozí době pohybovali mimo území naší republiky.

Základním vyšetřením je opakovaný odběr stolice na vyšetření přítomnosti vajíček helmintů či jejich částí. Dále se vyšetřuje krev na sérologický průkaz titru protilátek proti nejčastějším nebo z anamnézy suspektním parazitům. Výjimečně se vyšetřuje moč a případně tkáňová biopsie. V určitých případech jsou přínosem také zobrazovací metody, například ultrazvuk a CT v diagnostice echinokokózy.

Rozsah sérologického vyšetření člověka, který neopustil naši republiku, by měl zahrnovat: larvární toxokarózu, trichinelózu, hidatidózu (echinokokózu) a při nejasných kožních příznacích lze prokazovat sérologicky cerkáriovou dermatitidu způsobenou ptačími motolicemi. Ta má však jen kožní příznaky. V případě, že vyšetřovaný pacient cestoval, je vhodné na žádanku vypsat data a místa pobytu nebo přímo s parazitologem domluvit rozsah požadovaných sérologických vyšetření(3, 5).

Neparazitární infekce

Fungální infekce, hlavně kokcidiomykóza a aspergilóza, mohou způsobit eozinofilii. Eozinofilie může být patrná i v některé fázi infekční nemoci (nejčastěji při brucelóze, mykobakteriální infekci a chlamydiální pneumonii). U záškrtu dosahuje počet eozinofilů maxima ve 3. týdnu a pak se rychle snižuje.

U pacientů s eozinofilií na podkladě alergické reakce způsobí akutní bakteriální nebo virová infekce pokles počtu eozinofilů(40).

===== Maligní choroby =====
Mnoho maligních chorob včetně systémové mastocytózy je provázeno mírným vzestupem počtu eozinofilů (Tab. 6) a většina pacientů s tímto nálezem má již metastázy a špatnou prognózu. Eozinofilie asociovaná s maligními chorobami je jen výjimečně výrazná. Nejčastěji je nalézána u pacientů s plicními tumory nebo hematologickými chorobami (Hodgkinův lymfom, nehodgkinské lymfomy obzvláště T typu, akutní lymfatická leukémie). Eozinofilie dále provází metastatické nebo nekrotické solidní karcinomy (uteru, cervixu, tlustého střeva, plic či štítné žlázy). Počet eozinofilů doprovázejících maligní onemocnění může stoupat a klesat v závislosti na průběhu nemoci. V případech maligních lymfoproliferativních onemocnění může eozinofilie předcházet roky jejich manifestaci(72). Po úspěšné léčbě maligního lymfoproliferativního onemocnění může eozinofilie vymizet a relabovat řádově měsíce před zřetelným relapsem maligní choroby(20, 44).

Eozinofilní syndromy s plicní manifestací a další plicní choroby

Kombinace eozinofilie provázené respiračními příznaky, často astmatického charakteru, spolu s plicními infiltráty představuje nevelké spektrum nozologických jednotek, které jsou zahrnovány do kategorie plicních eozinofilních syndromů shrnutých do Tab. 7. Popisy respiračních chorob provázených eozinofilií se překrývají s alergickými příčinami, neboť mezi nimi není ostrá hranice. Eozinofilní syndromy s plicní manifestací představují zatím neúplně vysvětlené změny, kdy zdánlivě nepříbuzné příčiny způsobují eozinofilii. Typickými a nejznámějšími jednotkami je Löfflerův syndrom, alergická bronchopulmonální aspergilóza, chronická eozinofilní pneumonie, akutní eozinofilní pneumonie a alergická granulomatózní vaskultitida (angiitida), zvaná též Churgův-Straussové syndrom(1, 22, 25, 33, 75).

===== Löfflerův syndrom =====
Löfflerův syndrom představuje přechodné, samoustupující onemocnění s plicními infiltráty a eozinofilií u asymptomatických či minimálně symptomatických pacientů. Toto onemocnění mizí řádově v týdnech. Löfflerův syndrom má obvykle zevní příčiny, nejčastěji parazity migrující přes plicní parenchym (Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis, Toxocara canis, Toxocara cati) nebo některé léky či chemikálie. Krátké trvání (

Alergická bronchopulmonální aspergilóza

Alergická bronchopulmonální aspergilóza musí být odlišena od astmatu. Charakteristické jsou pro ni infiltráty patrné na snímku plic, okamžitá kožní hypersenzitivní reakce na antigeny z mikroba Aspergillus fumigatus, zvýšené sérové koncentrace IgE, přítomnost precipitujících protilátek a případné bronchiektázie. Tato mykotická choroba může také způsobovat eozinofilii > 0,7x 109/l, ale jen u 20 % těchto pacientů přesahují eozinofily hodnotu 1,5x 109/l(1, 22).

Churgův-Straussové syndrom

U nekomplikovaného astmatu naprosto výjimečně přesahuje počet eozinofilů 2x 109/l. Vyšší počet eozinofilů spojený se zhoršením plicních funkcí může ohlašovat nejen výše uvedenou alergickou bronchopulmonální aspergilózu, ale také Churgův-Straussové syndrom, zvaný též alergická granulomatózní vaskulitida (angiitida).

Churgův-Straussové syndrom je považován též za variantní formu polyarteriitis nodosa. Je charakterizován plicními infiltráty s eozinofilí a systémovou vaskulitidou. Často předcházejí sinusitidy a astmatické potíže. Nejvýraznější abnormalitou Churgova- -Straussové syndromu je výrazná eozinofilie, která často přesahuje 5x 109/l eozinofilů. Pacienti mívají závažné projevy astmatu, v 10 % problémy s paranazálními dutinami a také poškození dvou či více mimoplicních orgánů na podkladě vaskulitidy. Nejčastěji se jedná o mononeuropatii nebo polyneuropatii, ale může jít také o postižení gastrointestinálního traktu vaskulitickými změnami připomínajícími projevy eozinofilní gastroenteritidy.

Stanovení diagnózy Churgova-Straussové syndromu není jednoduché, a proto je vhodné držet se publikovaných diagnostických kritérií (Tab. 8). Churgův-Straussové syndrom lze diagnostikovat na základě klinických nálezů, jeho potvrzení biopsií se však považuje za neopominutelné. Histologický obraz zahrnuje nekrotizující vaskulitidu malých artérií a vén s extravaskulárními granulomy.

V rámci diferenciální diagnostiky Churgova-Straussové syndromu je nutno uvést, že u některých pacientů jej nelze odlišit od idiopatického hypereozinofilního syndromu.

Podobný plicní obraz jako Churgův- -Straussové syndrom může způsobit také Wegenerova granulomatóza s vysokým titrem antineutrofilních cytoplazmatických protilátek (ANCA), ta je však eozinofilií provázena jen výjimečně. Naproti tomu eozinofilie velmi často provází takzvaný „polyangiitis overlap syndrome with eosinophilia“, neboli smíšený polyangiitický syndrom s eozinofilií, který se dominantně projevuje vaskulitidou v různých částech těla. Do této jednotky by bylo možné zařadit také publikované případy eozinofilní vaskulitidy s kožními projevy, bez projevů plicních.

Churgův-Straussové syndrom se léčí glukokortikoidy. Byly popsány případy nedostatečně reagující na glukokortikoidy, u nichž došlo k zásadnímu zlepšení po aplikaci interferonu alfa. Prognóza pacientů s neléčeným Churgovým-Straussové syndromem je fatální(5, 11, 15, 19, 22, 23, 35, 36, 39, 43, 74).

===== Chronická plicní eozinofilní pneumonie =====
U některých pacientů s eozinofilií a plicními infiltráty se nenalezne žádná vyvolávající příčina. Mnoho těchto případů je řazeno do kategorie chronické plicní eozinofilní pneumonie. Její příčina je neznámá. Na rentgenovém snímku plic jsou patrné periferní infiltráty, které byly popsány jako fotografický negativ snímku plicního edému. Tento nález, spolu s nálezem eozinofilie a dobrou léčebnou odpovědí na glukokortikosteroidy, je dostatečným kritériem pro tuto jednotku.

Chronické i akutní eozinofilní pneumonie jsou nepravidelně provázeny zvýšeným počtem eozinofilů nad hodnotu 1,5,x 109/l. Eozinofilie v periferní krvi je pouze malé kritérium eozinofilní pneumonie. Velká kritéria této choroby jsou odvozena od postižení plicního parenchymu, jde o kašel, horečku, dušnost, rentgenologicky patrné zastínění způsobené plicními infiltráty. Pro stanovení diagnózy je zásadní průkaz eozinofilních krvinek v těchto infiltrátech pomocí bronchoalveolární laváže. Tuto jednotku lze také považovat za prognosticky příznivý eozinofilní syndrom(11, 22, 33, 49).

Akutní eozinofilní pneumonie

Akutní eozinofilní pneumonie je vzácná choroba s akutním horečnatým průběhem s masívními eozinofilními plicními infiltráty, ale nezvýšeným počtem eozinofilů v periferní krvi. Její diagnózu lze stanovit opět z bronchoalveolární laváže(22, 33, 75).

===== Eozinofilní kožní syndromy a další kožní choroby =====
Kožní choroby, které by provázela výrazná eozinofilie, jsou vzácné. Atopická dermatitida, eozinofilní celulitida, pemfigoid, dermatitis herpetiformis a psoriáza mohou být spojené s eozinofilií. Může jít také o epizodický angioedém s eozinofilií a s urtikou. Bulózní pemfigoid může být také provázen eozinofilií. Dále také některé vzácné kožní choroby (vaskulitida a granulomatózní choroby) mohou být provázeny hypereozinofilií a eozinofilní kožní infiltrací(26, 50, 78).

Eozinofilní celulitida (Wellsův syndrom)

Eozinofilní celulitida (Wellsův syndrom) je vzácná kožní choroba z kategorie prognosticky příznivých eozinofilních syndromů, která je v 50 % případů provázena také výraznou eozinofilií. Wellsův syndrom se projevuje postižením kůže a podkoží formou podobající se flegmóně. Kožní projevy začínají pruritem, následuje zarudnutí a kopřivkové morfy, které přecházejí ve velké erytematózní plochy. Morfy postupně mění barvy ze světle červené do červenohnědé. Histologické vyšetření prokáže infiltraci koria lymfocyty a granulocyty, mezi nimiž převažují eozinofily.

Podobně jako u idiopatického hypereozinofilního syndromu byly i u pacientů s eozinofilní celulitidou popsány atypické klonální populace T lymfocytů a zvýšená koncentrace interleukinu-5 v séru.

Eozinofilní celulitida (Wellsův syndrom) se léčí glukokortikosteroidy, případně Dapsonem(31, 51, 54).

===== Eozinofilní pojivové syndromy a autoimunitní nemoci pojiva =====

Revmatoidní artritida a jiné kolagenní choroby

V případě revmatoidní artritidy se eozinofilie vyskytuje jen u pacientů s těžkým průběhem a závažnými komplikacemi (pleurálním a perikardiálním výpotkem). Výrazná eozinofilie je spíše výjimečným doprovodným příznakem revmatoidních chorob(17).

===== Speciální eozinofilní syndromy s infiltrací pohybového aparátu eozinofily =====
V literatuře jsou popsány četné speciální a velmi vzácné syndromy, jejichž podstatou je infiltrace některé části pohybového aparátu eozinofily s následujícím poškozením. Jak je výše uvedeno, postihuje-li infiltrace pouze jeden typ tkáně, jsou tyto nemoci řazeny do prognosticky příznivějších eozinofilních syndromů. U většiny těchto jednotek není známa vyvolávající příčina. Důležité je odlišit tyto eozinofilní myopatie od běžnějších zánětlivých chorob pojiva, jako jsou polymyozitida, dermatomyozitida a systémový lupus erythematodes(77).

Odborná literatura popisuje takzvanou eozinofilní myopatii, kterou člení na tři podtypy, fokální eozinofilní myozitidu, eozinofilní polymyozitidu a eozinofilní perimyozitidu. Podstatou všech těchto chorob je zánětlivá infiltrace uvedených tkání s převahou eozinofilů. Projevuje se abnormalitami elektromyografické křivky, zvýšením aktivity kreatinfosfokinázy v séru a různě intenzívně vyjádřenou eozinofilií. V některých případech eozinofilní polymyozitidy je normální počet eozinofilů v periferní krvi.

Syndrom eozinofilní fascitidy (Schulmanův syndrom) je příbuzný sklerodermii, které se značně podobá makroskopickým postižením kůže a podkoží a odlišuje se eozinofilií, infiltrací podkoží eozinofily a přítomností hypergamaglobulinémie. Někteří autoři jej označují jako variantu sklerodermie. Histologické vyšetření tkáně prokáže eozinofilní infiltraci fascie, která může přesahovat i na sval. Počet eozinofilů v periferní krvi nemusí být u eozinofilní fascitidy vysoký, pouze 15 % postižených má počet eozinofilů nad hranicí hypereozinofilního syndromu. Choroba odpovídá na kombinovanou léčbu glukokortikoidy a imunosupresívy, nepříklad cyklofosfamidem(17, 32, 53).

Eozinofilní syndromy s manifestací v oblasti trávicího ústrojí a autoimunitní choroby střeva

Z klasických autimunitních střevních chorob může někdy Crohnova choroba a ulcerativní kolitida způsobovat mírnou eozinofilii(60, 83).

===== Eozinofilní gastroenteritida =====
Nápadná eozinofilie se objevuje o osob s eozinofilní gastroenteritidou, často provázenou atopickou anamnézou. Eozinofilní gastroenteritida může být součástí multisystémového a prognosticky nepříznivého idiopatického hypereozinofilního syndromu, nebo může být samostatnou, prognosticky příznivější jednotkou. Etiopatogenetickým mechanismem je infiltrace gastrointestinálního traktu eozinofily. Eozinofilní gastroenteritida může způsobit abdominální bolesti bez průjmů a bez obstrukčních příznaků. Závažnější stavy provází nevolnost, zvracení, křeče, bolesti kolem pupku, malabsorpce a obstrukce. Eozinofilní gastroenteritida může způsobit i akutní příhodu břišní a vést k probatorní laparotomii.

Eozinofilní gastroenteritida se dělí na tři podtypy. Mukózní podtyp se projevuje průjmy, ztrátou bílkovin, anémií a malabsopcí. Subtyp s infiltrací muscularis mucosae se může projevit obstrukcí až ileózním stavem. Nejvzácnější je subserózní forma, která způsobuje ascites a difúzní bolesti břicha. U tohoto posledního subtypu jsou popisovány nejvyšší počty eozinofilů v krvi.

Eozinofilní gastroenteritidu lze diagnostikovat jedině histologickým vyšetření biopsie z patologicky změněné části trávicí trubice. Histologie prokáže eozinofilní infiltraci. Postiženou část trávicí trubice, vhodnou k bioptickému vyšetření, lze znázornit radiografickým vyšetřením. To může prokázat granulomy nebo rigiditu stěny. Pomoci může i endosonografie. Zvýšený počet eozinofilů v krvi může provázet tuto jednotku, není však podmínkou, podobně jako u eozinofilní fascitidy (Schulmanova syndromu). Samostatná eozinofilní gastroenteritida obvykle dobře reaguje na glukokortikoidy.

V rámci diferenciální diagnózy abdominálních bolestí se zvýšeným počtem eozinofilů v periferní krvi připadá v úvahu také vaskulitida (Churgův-Straussové syndrom, polyarteriitis nodosa), ulcerózní kolitida, Crohnova choroba, kolagenní choroby (systémová skleróza, dermatomyozitida, polymyozitida), mastocytóza, maligní lymfomy a adenokarcinomy trávicího ústrojí, potravinová alergie, parazitární onemocnění, sarkoidóza, infekce TBC nebo HIV a vzácná multiviscerální eozinofilní fibróza(3, 5, 7, 27, 30, 60).

Eozinofilní syndromy související s toxickou stravou

Zvláštním případem byla epidemie syndromu toxického oleje, která postihla 19 000 španělských konzumentů stolního oleje kontaminovaného denaturovaným řepkovým olejem a způsobila 315 úmrtí. Tento syndrom se také projevoval eozinofilií, generalizovanou lymfadenopatií, plicními infiltráty, postižením svalů a  trávicího ústrojí.

S konzumací závadné potravy je také spojen syndrom eozinofilie-myalgie související s L-tryptofanem, který mimo eozinofilii způsobuje také myalgie, neuropatie a dlouhodobou svalovou slabost(3, 5).

===== Imunologické příčiny eozinofilie =====
Imunologické příčiny eozinofilie zahrnují hyper-IgE syndrom, izolovaný deficit IgA, Wiskottův-Aldrichův syndrom, systémový lupus erythematodes a další kolagenní choroby. Vzácně může být eozinofilie projevem reakce štěpu proti hostiteli u transplantovaných pacientů(64, 70).

Vyšetřovací postup

u pacientů s eozinofilií

Rozsah vyšetřování u pacientů s mírnou či střední eozinofilií není jednotně definován. Někteří autoři doporučují velmi agresívní postup zahrnující vyšetření kostní dřeně a biopsii kůže a svalů u všech pacientů. Ostatní považují tento přístup za extrémní. Základní vyšetřovací postup by se měl usměrňovat dle anamnestických údajů a dle celkového klinického stavu, což znázorňuje Obr. 3. Při novém, překvapivém zjištění zvýšeného počtu eozinofilů v periferní krvi si lékař musí položit současně dvě otázky: 1) co je příčinou eozinofilie, 2) poškozují eozinofily tkáně či orgány? Odpovědi na tyto otázky musí být hledány také současně. Nalezení odpovědi na první otázku může trvat několik týdnů, pokud ne měsíců, zatímco odpověď na druhou otázku musí být získána během velmi krátké doby.

Základní vyšetření jsme rozdělili do dvou skupin, vždy po jednom tuctu otázek. Vyšetření 1–12 pomohou hledat odpověď na první otázku. Druhý tucet vyšetření (body 13–24) informuje o případném poškození orgánu či tkáně eozinofily.

Kolagenní choroby, zánětlivé střevní nemoci a kožní choroby jsou dobře známou příčinou eozinofilie. Jejich přítomnost by měla být zřejmá z anamnézy. Je třeba pečlivě se dotazovat na příznaky alergie včetně alergické rýmy, senné rýmy, astmatu a atopických chorob, a to jak u pacientů samotných, tak u jejich pokrevních příbuzných. Anamnestické otázky je nutno také cílit na možný kontakt s alergeny v práci i ve volném čase. Dalším důležitým tématem anamnézy je užívání léků. Důležité skupiny léků jsou uvedeny v předchozím textu. Nutné je získat také informace o cestách nemocného, obzvláště do exotických tropických zemí s možností kontaminace vody a jídla. U těchto lidí je nutno další vyšetřovací postup konzultovat s lékaři specializovanými na tropické nemoci.

Při fyzikálním vyšetření je nutno věnovat pozornost respiračnímu traktu, dále kůži, lymfatickým uzlinám a břichu. Slezina může být zvětšená při některých parazitárních chorobách, při lékové alergii a při maligních krevních chorobách. Ložiska vaskulitidy na kůži, spojivce nebo sliznici úst mohou být příznakem kolagenních chorob.

Důležitějším cílem vyšetřování – než samotné rozpoznání příčiny – je rozpoznání momentu, kdy je indikována léčba. Indikací k léčbě není totiž počet eozinofilů sám o sobě, ale přítomnost eozinofilního poškození tkání, přičemž pro perspektivu pacienta je zásadní včasné zahájení léčby při vznikající endomyokardiální eozinofilní chorobě, neboť změny na srdci jsou nevratné(3, 5, 10, 11, 69, 70).

===== Vyšetření možných příčin eozinofilie =====
1. Sledování dynamiky výsledků diferenciálního krevního obrazu, a to jak přístrojového, tak mikroskopického. Zásadní je mikroskopické hodnocení velmi zkušeným morfologem, který je schopen dobře rozeznat zralé eozinofily od nezralých a také eozinofily s projevy aktivace (degranulace, vakuolizace, snížení denzity a hypersegmentace jádra). Počty jednotlivých typů eozinofilních krvinek by se měly uvést podobně jako se uvádí rozpočet jednotlivých buněk neutrofilní řady. Morfolog muzí znát možnosti cytochemického rozlišení patologických eozinofilů od fyziologických a také tato vyšetření opakovaně provádět. Pečlivé zhodnocení morfologie eozinofilů umožňuje určit pravděpodobnost kardiotoxických změn.

2. Základní koagulační vyšetření včetně vyšetření hyperkoagulačního stavu a případně aktivované fibrinolýzy: PT podle Quicka, aPTT, fibrinogen, TČ, ProCglobal, lýza euglobulinového koagula a D-dimery kvantitativně (DD), etanolgelifikační test, antitrombin III, antifosfolipidové protilátky.

3. Běžná biochemická vyšetření: CRP, urea, kreatinin, kyselina močová, ionty, bilirubin, jaterní enzymy (ALT, AST, ALP, GMT, LD) a kardiální enzymy (CK, CK- -MB), moč + sediment, případně podrobnější vyšetření moče (kvantitativní proteinurie, Hamburgerův sediment).

4. Speciální biochemická vyšetření: kvantitativní vyšetření imunoglobulinů, včetně imunoglobulinu IgE. Četná zahraniční pracoviště doporučují ještě vyšetřit koncentraci eozinofilního kationického proteinu a koncentraci interleukinu-5 v séru. Tato poslední dvě vyšetření však u nás nejsou běžně dostupná. Zvýšená koncentrace IgE je prognosticky příznivý faktor, který snižuje pravděpodobnost eozinofilní leukémie.

5. Vyšetření stolice na parazity (minimálně 3 vzorky odebírané ob den). Tato vyšetření by se měla opakovat v měsíčních intervalech, neboť například infekce škrkavkami je ve stolici prokazatelná až po několika týdnech až měsících, když hlísti po průchodu přes plíce ve střevě dospějí a začnou tvořit vajíčka.

6. Sérologické vyšetření na endemické parazity, které nelze diagnostikovat při vyšetření stolice. Je-li první sérologické vyšetření negativní, je vhodné je opakovat po 4–6týdenní pauze, která je nutná k sérokonverzi. Výjimečně může sérokonverze trvat i déle. Dvě specializovaná pracoviště sídlí v Praze: Parazitologický ústav při Institutu pro postgraduální vzdělávání a Laboratoř tropických parazitóz při 1. LF.

7. Hledání souvislosti s podávanými léky. Vhodné je vysazení léků, které nejsou vitálně indikované.

8. Při podezření na alergickou etiologii testy na atopii s vhodným spektrem alergenů.

9. Pátrání po přítomnosti maligní lymfoproliferativní choroby: CT či MR zobrazení mediastinálních i abdominálních uzlin a sonografické zobrazení periferních uzlin s následujícím histologickým vyšetřením zvětšených uzlin, dále cytologické a flowcytometrické vyšetření periferní krve. Při podezření na klonální lymfoproliferaci v periferní krvi pak i komplexní vyšetření kostní dřeně zahrnující nejen cytologii a histologii, ale také imunofenotypizaci dřeňových buněk a jejich cytogenetické vyšetření.

10. Pátrání po přítomnosti myeloproliferativního onemocnění pečlivým cytologickým a flowcytometrickým vyšetřením periferní krve a vyšetřením koncentrace vitamínu B12. V rámci cytologického vyšetření periferní krve se standardně používají dvě cytochemické reakce, průkaz naftol-chloracetátesterázové aktivity a index alkalické fosfatázy. Buňky chronické eozinofilní leukémie dávají pozitivní naftol-chloracetátesterázovou reakci a mají abnormální (zvýšený nebo snížený) index alkalické fosfatázy. Při suspektním nálezu se opět vyšetřuje kostní dřeň ve stejném rozsahu, jak je uvedeno v bodu 9.

11. Vyšetření přítomnosti chorob pojiva a vaskulitid: protilátky proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů (ANCA), cirkulující imunokomplexy (CIK) C3, C4 složky komplementu, revmatoidní faktor (RF), protilátky proti endoteliálním buňkám (AECA), antinukleární faktor (ANA), soubor protilátek proti extrahovatelným nukleárním antigenům (ENA). V budoucnu se možná v této indikaci budou vyšetřovat adhezívní molekuly, intracelulární a vaskulární, ICAM a VCAM.

12. Sérologické vyšetření na HIV (human immunodeficiency virus 1) a u lidí pobývajících v endemických oblastech humánní lymfotropní virus 1 (HTLV-1), případně humánní herpesvirus 6.

Vyšetření prokazující poškození orgánů (tkání) eozinofily

Mimo vyšetření srdce nelze ostatní další uvedená vyšetření považovat za obligátní, ale spíše za fakultativní, která se volí cíleně dle anamnestických potíží. Pokud vznikne podezření na poškození určitého orgánu či tkáně, je na místě nejdříve provedení zobrazovacích vyšetření a následně odebrání bioptického vzorku na histologické (případně cytologické) zhodnocení.

13. Za nejdůležitější považujeme ta vyšetření, která umožní včasně potvrdit či vyloučit myokardiální eozinofilní poškození, neboť jak je dále uvedeno, pouze včasná léčba může zabránit nezvratným změnám. Základem je echokardiografické vyšetření, které by se dle ostatních ukazatelů svědčících pro možnost poškození myokardu mělo opakovat v 1–6měsíčním intervalu. Vyšetřující kardiolog musí zvážit, zda provede také transezofageální echokardiografii (TEE).

14. Se stejným účelem se opakovaně vyšetřují kardiální enzymy, CK, CK-MB i troponin a dále AST, ALT, LD. Délka intervalů mezi vyšetřeními závisí na morfologii eozinofilů.

15. Doporučuje se sledování vývoje EKG křivky.

16. Některá zahraniční pracoviště stanovují koncentraci kationického proteinu eozinofilů v séru. Jeho přítomnost v periferní krvi koreluje se vznikem myokardiálního poškození.

17. Při hraničních nálezech lze provést endomyokardiální biopsii, která může jednoznačně prokázat počátek eozinofilní myokardiální choroby. Na endokardu a v myokardiálním intersticiu jsou degranulované eozinofily. Imunohistochemicky lze prokázat depozita eozinofilního kationického proteinu monoklonální protilátkou EG2 (Kabi Pharmacia Diagnostics, Tokyo), která rozeznává společný epitop eozinofilního kationického proteinu a eozinofilního proteinu- -X. Vyšetření materiálu elektronovou mikroskopií dává také typický diagnostický obraz.

18. Scintigrafie plic při podezření na plicní mikroembolizaci provázející hyperkoagulační stav doložitelný výsledky koagulačních vyšetření nebo při podezření na embolizaci plynoucí z anamnézy.

19. Rentgenový snímek plic k průkazu plicních eozinofilních syndromů – tento se provádí obligátně.

20. Scintigrafie značenými granulocyty. V poškozených tkáních se kumulují nejen eozinofily, ale také granulocyty, a proto může vyšetření značenými neutrofilními granulocyty pomoci toto ložisko identifikovat.

21. Odborné neurologické vyšetření při podezření na poškození CNS.

22. Odborné oční vyšetření (pozadí i hodnocení perimetru) při podezření na poškození CNS.

23. Vyšetření ledvin (clearence, kvantitativní proteinurie, Hamburgerův sediment).

24. Rozsáhlé pátrání po solidním tumoru, který vyvolal eozinofilii, obvykle není nutné, neboť většina případů eozinofilie asociované se solidními tumory se vyskytuje u pokročilé metastatické choroby, na rozdíl od hematologických malignit, u nichž se může objevovat v jejich počátku nebo předcházet jejich vzniku řádově o měsíce až roky.

===== Idiopatický =====

===== hypereozinofilní syndrom =====

===== chronická eozinofilní =====

===== leukémie =====

Definice

Idiopatický hypereozinofilní syndrom není podle starší FAB klasifikace zařazován mezi maligní nemoci, ačkoliv pro jeho léčbu jsou běžně používána cytostatika a interferon alfa. Podle návrhu SZO klasifikace se idiopatický hypereozinofilní syndrom řadí do skupiny myeloproliferativních nemocí. V této klasifikaci je označen jako hypereozinofilní syndrom/chronická eozinofilní leukémie. Idiopatický hypereozinofilní syndrom je definován následujícími třemi podmínkami:

n Počet eozinofilů v periferní krvi je >– 1,5x 109/l po dobu 6 měsíců nebo do smrti způsobené důsledky eozinofilie.

n Není přítomna jiná rozpoznatelná příčina hypereozinofilie.

n Jsou příznaky orgánového poškození, například kardiomyopatie, hepatosplenomegalie, plicní poruchy, horečky, anémie, ale i neurologické poruchy.

Eozinofily mají při této poruše prodloužený poločas života. Klonalita eozinofilů bývá prokazatelná jen v některých případech(28, 85).

===== Epidemiologie =====
Incidence hypereozinofilního syndromu je poměrně malá. Chorobou průměrně ročně onemocní jeden člověk z 200 000 obyvatel. Muži jsou postiženi 9x častěji než ženy. Nejvíce se manifestuje u lidí ve věku 20–50 let(28, 85).

Etiologické faktory a patogeneze nemoci

Názory na etiologii hypereozinofilního syndromu nejsou jednotné. Dlouho nebylo jasné, zda lze hypereozinofilní syndrom řadit k maligním hematologickým nemocem nebo ne. Starší hypotéza vzniku nemoci předpokládala poruchu regulace vývoje eozinofilní řady. V roce 2001 je přijata představa, že v podstatě existují dva etiopatogenetické mechanismy, které vyústí do klinicky neodlišitelného obrazu hypereozinofilního syndromu. Výsledný efekt neboli míra poškození tkání může být shodná, ať se jedná o eozinofilii na pokladě maligní myeloidní proliferace s výslednou eozinofilií, nebo na podkladě patologické reakce nebo patologické proliferace T lymfocytů, viz Obr. 2.

Na závažnost stavu lze usuzovat z morfologie eozinofilů. Eozinofily pacientů se závažnými problémy (kardiálními) vykazují četné funkční a biochemické odchylky, které signalizují, že eozinofily jsou aktivované. Tyto změny zahrnují zvýšenou metabolickou aktivitu, sníženou denzitu, zvýšenou protilátkami mediovanou cytotoxicitu, zvýšenou tvorbu leukotrienu C4 a morfologické alterace (cytoplazmatickou vakuolizaci, změny v počtu a velikosti granulí). Míra cytoplazmatické vakuolizace a hypogranularity koreluje se závažností kardiálního poškození(85).

===== Maligní transformace pluripotentní hemopoetické buňky =====
Maligní transformací pluripotentní buňky, která zvýšeně proliferuje a diferencuje se v eozinofilní granulocyty, je prvním etiopatogenetickým mechanismem eozinofilie. Výsledky této maligní transformace lze zařadit do několik jednotek: chronické eozinofilní leukémie, chronické eozinofilní leukémie s blastickou transformací a chronické myelomonocytární leukémie s eozinofilií. Uvedená etiopatogeneze eozinofilie je důvodem, proč je celý hypereozinofilní syndrom přiřazován k myeloproliferativním chorobám(13, 85).

Polyklonální proliferace eozinofilů s případnou migrací do jednotlivých tkání mediovaná cytokiny T lymfocytů

Polyklonální eozinofilie následkem proliferace určitého typu T buněk (Th2 lymfocytů), které produkují interleukin-5 a některé další cytokiny, je druhým etiopatogenetickým mechanismem eozinofilie. Interleukin-5 specificky stimuluje proliferaci a diferenciaci buněk eozinofilní řady a inhibuje jejich apoptotický zánik. Zvýšená produkce interleukinu-5 Th2 lymfocyty byla opakovaně prokázána v četných případech eozinofilie, včetně parazitárních i alergických nemocí a Omennova syndromu. Th2 buňky také zvýšeně produkují Il-4 a Il-13, které jsou zodpovědné za hyperprodukci imunoglobulinu IgE. Výsledkem je vzestup počtu polyklonálních eozinofilů.

Za fyziologických okolností dochází k této  T lymfocyty mediované eozinofilii při parazitárních infekcích. Za patologických okolností dochází k této reakci u alergických stavů, autoimunitních onemocnění a nakonec i u maligních lymfomů, obzvláště T typu.

Příčina patologické eozinofilie mediované T lymfocyty však často zůstává i přes veškeré úsilí neodhalena a v těchto případech hovoříme o idiopatické eozinofilii.

Příčiny, které směrují eozinofily do určitých tkání, které po aktivaci poškozují, a to jak v případě chronické eozinofilní leukémie, tak v případech T lymfocyty mediované eozinofilie, zatím zůstávají neobjasněny(67, 85).

===== Příznaky hypereozinofilního syndromu =====
Jak jsme již uvedli v úvodu, pro idiopatický hypereozinofilní syndrom je charakteristická eozinofilie s poškozením srdce (58 %), případně mozku a periferních nervů (54 %) nebo také poškození vícerých orgánů eozinofilními infiltráty. Pokud v rámci eozinofilie dochází k poškození pouze jednoho orgánu mimo srdce a CNS, lze tento stav nazvat eozinofilním syndromem (chorobou) s poškozením jednoho orgánu. Tyto stavy jsou uvedeny výše.

Více než polovina pacientů s idiopatickým hypereozinofilním syndromem má některý z následujících klinických příznaků: teplota neinfekčního původu, váhový úbytek, noční pocení. Dále bývají přítomny abnormality v krevním obraze, anémie, trombocytopenie, morfologicky abnormální eozinofily s výraznou vakuolizací, degranulací. Jsou také zjevné morfologické odchylky jádra, buď může segmentace (lobulace) chybět, nebo naopak dochází k hypersegmentaci (hyperlobulaci). Důležitým diagnostickým znakem idiopatického hypereozinofilního syndromu je masívní infiltrace vícerých orgánů zralými eozinofily. Může být přítomna i arteriitida při histologickém vyšetření srdce, plic, mozku či ledvin. Kardiopulmonální dysfunkce je hlavní příčinou morbidity a mortality.

Dále vyjmenujeme nejčastější formy orgánového poškození při idiopatickém hypereozinofilním syndromu(85).

Eozinofilní endomyokardiální choroba

U idiopatického hypereozinofilního syndromu bývá srdce postiženo poměrně často. Právě poškození srdce je hlavní příčinou mortality u tohoto syndromu. K poškození srdečního svalu dochází ve třech stadiích: 1) akutní nekrotické, 2) pozdější trombotické, 3) pozdní fibrotické stadium. První zánětlivé stadium je charakterizováno eozinofilní infiltrací endomyokardu. Tromby často postihují jednotlivé cípy mitrální a trikuspidální chlopně, nacházejí se na nástěnném endokardu a v hrotu obou komor. Ovlivňují funkci cípatých chlopní tím, že mohou vést k obstrukci vtoku, nebo vedou naopak ke vzniku nedomykavosti chlopně. Velmi častým nálezem je ztluštění a porucha funkce zadního cípu mitrální chlopně. Vznik endomyokardiální fibrózy je posledním stadiem poškození komor. Vede k vývoji restriktivního typu kardiomyopatie. Poškozena může být jen jedna i obě dvě komory. Stažlivost komor bývá zpočátku zachována, hlavní příčina ve vzniku symptomů srdečního selhání je v odporu tuhé komory vůči plnění v diastole – vzniká obraz diastolického srdečního selhání. Při postižení levé komory dominuje plicní kongesce, vzniká významná insuficience dvojcípé chlopně, je dilatovaná levá síň. Při postižení pravé komory jsou přítomny známky městnání před pravým srdcem: hepatomegalie, ascites, otoky dolních končetin až anasarka – je přítomna významná trikuspidální insuficience a dilatovaná pravá síň. Endomyokardiální poškození nakonec vede i k selhání systolické funkce komor.

Poškození srdce se projevuje známkami srdečního selhávání nebo komplikacemi charakteru trombembolické příhody do CNS nebo periferního řečiště. Velmi často nás na srdeční poškození upozorní i síňové arytmie, především výskyt fibrilace síní.

EKG nálezy jsou nespecifické a zahrnují inverze T vlny (35 % nálezů) a upozorní na dilataci síně (28 % nálezů). Stejně nespecifický je i rtg nález. Hlavní diagnostickou metodou je echokardiografie. Ultrazvukové abnormity zahrnují zesílení stěny komor, zhrubění endokardu, dilataci obou síní. Echokardiografie stanoví význam poškození cípatých chlopní (především nedomykavost), funkci komor. K diagnostice trombů musíme často provést jícnovou echokardiografii. Právě echokardiografické studie prokázaly, že 40–50 % pacientů s hypereozinofilním syndomem má zároveň poškození srdce.

Postižení kardiovaskulárního systému je velmi častou příčinou úmrtí, a to i v situacích, kdy je nález v periferní krvi již normalizován léčbou. Pro přesné stanovení diagnózy je nejcitlivější metodou histologické vyšetření vzorku získaného endomyokardiální biopsií. K tomuto vyšetření sáhneme v diagnostických nejasnostech. Domníváme se, že pokud je hypereozinofilní syndrom diagnostikován a echokardiograficky zjištěna restriktivní kardiomyopatie, není o vzájemné souvislosti mnoho pochyb. Echokardiografii používáme k monitorování nemocných. Obvykle opakujeme vyšetření ve 3–6měsíčních intervalech. K monitorování kardiálního poškození lze také použít sledování koncentrací troponinu T (63).

Vznik poškození srdce není závislý na počtu eozinofilů, vzniká pouze v případech přítomnosti degranulovaných eozinofilů s vakuolami v cirkulaci, kdy lze v séru detekovat eozinofilní kationický protein, který někteří autoři považují za spolehlivý indikátor diagnózy eozinofilní myokarditidy a efektu léčby.

Léčba kardiální insuficience je symptomatická. Opírá se o podání diuretik, digitalisu, inhibitorů ACE, za přítomnosti trombů je nutná antikoagulační léčba. Chirurgický přístup spočívá v endomyokardektomii, trombektomii, případně v náhradě chlopně nebo plastice chlopně.

Je zajímavé, že podobné kardiální příznaky byly popsány při eozinofiliích, jejichž příčiny byly považovány za benigní, jako jsou parazitární choroby nebo kolagenní choroby, u nichž byly pozorovány také pleurální infiltráty a výpotky. Onemocnění srdce provázené eozinofilií je známo již více než 60 let. Bylo popsáno Löfflerem, a proto nese název Löfflerova endomyokardiální fibróza. Onemocnění je histologicky totožné s tropickou endomyokardiální fibrózou. Původně se myslelo, že jde jen o nemoc srdce, ale nyní je již zřejmé, že se jedná o projevy stejného etiopatogenetického původu(2, 14, 24, 52, 77, 85).

===== Postižení centrálního nervového systému =====
Postižení nervového systému je u hypereozinofilního syndromu běžné, neboť nervový systém je v tomto případě poškozován dvojím mechanismem:

n Mikroemboly ze srdce nebo mikrotromby při hyperkoagulačním stavu.

n Toxickými produkty uvolňovanými z eozinofilů.

Výsledkem je buď difúzní, nebo celkové poškození funkce CNS, projevující se úpadkem intelektu, zapomnětlivostí, zmateností, ataxií, encefalopatií či špatnou koordinací pohybů. U hypereozinofilie jsou popisovány i periferní neuropatie manifestující se jako senzorické deficity a bolestivé parestézie(24).

Trombembolická nemoc

Pacienti s idiopatickým hypereozinofilním syndromem mají zvýšený sklon k trombembolickým příhodám, které postihují malý i velký krevní oběh. Trombembolické příhody jsou častou příčinou smrti nemocných s hypereozinofilií. Běžně je u těchto nemocných nutná trvalá antikoagulační léčba. Příčinou trombotických a embolizačních příhod je aktivace trombocytů proteiny uvolňovanými z granulí eozinofilů. Poruchy koagulace však mohou také vyústit v diseminovanou intravaskulární koagulaci a z toho následující koagulopatii(24, 85).

===== Plicní projevy =====
Při hypereozinofilním syndromu mohou být rentgenovými vyšetřeními odhaleny plicní infiltráty, které jsou prchavé, trvají od několika hodin do několika dní. Projevují se přechodnou dušností a suchým kašlem. Jsou vyvolány sekvestrací eozinofilů v plicní tkáni. Kombinace hypereozinofilního syndromu a astmatu nejsou časté. Plíce jsou postiženy u 40 % nemocných s hypereozinofilním syndromem(24, 85).

Postižení trávicího ústrojí

Hypereozinofilní syndrom bývá často provázen pocitem dyskomfortu v trávicím ústrojí. Jen výjimečně mají nemocní s hypereozinofilním syndromem poruchy vstřebávání a průjmy. Příčinou postižení je infiltrace trávicí trubice a zvětšení mezenteriálních uzlin, může se vyskytnout eozinofilní kolitida a gastritida. Ačkoliv játra i ledviny bývají často zvětšené, nedochází k poškození jaterních funkcí(24, 85).

===== Postižení pohybového aparátu =====
Mnoho nemocných s idiopatickým hypereozinofilním syndromem si stěžuje na bolesti ve svalech a svalovou slabost. V séru mají tito pacienti zvýšenou aktivitu svalových enzymů. Při bioptickém vyšetření svalů jsou patrné eozinofilní infiltráty kolem cév. Pro tyto projevy je někdy používán termín eozinofilní myozitida. Idiopatický hypereozinofilní syndrom též někdy zasáhne klouby s kloubními pouzdry a vyvolá příznaky budící podezření na revmatologické onemocnění(24, 53, 85).

Kožní postižení

Součástí hypereozinofilního syndromu jsou změny na kůži, obvykle ve formě kopřivkového výsevu nebo různě velkých makul, papulí a dokonce i uzlíků. Histologickým podkladem těchto kožních útvarů jsou eozinofilní infiltráty soustředěné kolem kožních cév. U nemocných s hypereozinofilií byl popsán i Raynaudův fenomén(24, 50, 85).

===== Postižení ledvin =====
Zhruba u jedné pětiny pacientů s hypereozinofilním syndromem se objeví proteinurie a sekundární hypertenze při postižení ledvin. Předpokládá se, že vyvolávajícím momentem je poškození ledvinných cév(24, 85).

Postižení zraku

U nemocných s hypereozinofilním syndromem byly popsány suché konjuktivitidy, episkleritidy a abnormality cév sítnice. Nemocný tyto změny vnímá nejčastěji jako rozmazané vidění(24, 85).

===== Imunologické poruchy =====
U pacientů s hypereozinofilním syndromem jsou zjišťovány někdy extrémně zvýšené hladiny imunoglobulinu E. Také hladiny ostatních imunoglobulinů bývají vyšší (24, 85).

Diagnóza a diferenciální diagnóza

===== Diagnostická kritéria idiopatického hypereozinofilního syndromu =====
Hypereozinofilní syndrom není jednotnou chorobou, ale je označením širokého spektra poškození s velmi variabilní závažností. Výstižně je charakterizuje Tab. 9, i když se jednotlivé uvedené jednotky značně překrývají.

Hypereozinofilní syndrom má následující kritéria:

n Počet eozinofilů v periferní krvi musí přesahovat 1,5x 109/l.

n Časové kritérium – uvedená eozinofilie musí trvat nejméně 6 měsíců.

n Jiná možná etiologie hypereozinofilie je vyloučena.

n Je přítomno orgánové poškození způsobené infiltrací eozinofilů.

V kostní dřeni nemocných s hypereozinofilním syndromem náleží většinou 20–80 % všech jaderných buněk eozinofilní řadě, někdy s posunem doleva ve vývojové řadě. Počet blastů nepřesahuje 10 % dřeňových buněk. Histologicky lze zjistit zvýšenou fibrotizaci.

Hypereozinofilní syndrom je definován per exclusionem, tedy vyloučením jiných známých příčin eozinofilie. Pak zůstávají poslední dvě možnosti zvýšeného počtu eozinofilů, klonální proliferace hemopoetické buňky a její diferenciace v eozinofily, nebo neklonální proliferace stimulovaná cytokiny T buněk. Velmi často nelze tyto dvě možnosti běžnými vyšetřovacími postupy odlišit, a proto jsou výsledné stavy obou etiopagenetických mechanismů řazeny do společné kategorie hypereozinofilního sydromu(24, 85).

Klonální eozinofilie, neboli chronická eozinofilní leukémie

U některých pacientů, kteří splňují kritérium idiopatického hypereozinofilního syndromu, lze navíc stanovit diagnózu chronické či jiné eozinofilní leukémie.

Jako kritéria eozinofilní leukémie se uvádějí: 1) zvýšený počet nezralých eozinofilů v krvi a v kostní dřeni, která obsahuje > 10 % blastů, 2) infiltrace tkání nezralými eozinofily, 3) jsou přítomny hematologické abnormality: degranulace, vakuolizace, hyposegmentace, hypersegmentace eozinofilů, hepatomegalie, splenomegalie, zvýšená koncentrace vitamínu B12, abnormální skóre leukocytární alkalické fosfatázy, které bývá spíše zvýšené než snížené, myelofibróza, myeloidní dysplazie a bazofilie. Pomocným kritériem je pozitivní cytochemická reakce s naftol-chloracetátesterázou, která je častěji pozitivní v neoblastických než v reaktivních eozinofilech. Barví se granula atypických eozinofilů.

V literatuře jsou popsány i odchylky patologických eozinofilů od jejich fyziologických protějšků při vyšetření elektronovou mikroskopií. V případě patologických eozinofilů jsou popisována hemogenní granula kontrastující s jejich fyziologickou (normální) krystalickou strukturou.

Klinický průběh je v případě chronické eozinofilní leukémie s blastickou transformací podobný průběhu akutní leukémie s anémií a trombocytopenií. Bazofilní nebo eozinofilní granula jsou typická pro akutní myeloidní leukémii typu M4EO. Publikovaná kritéria shrnuje Tab. 10.

Vývoj nových molekulárně biologických technik podstatně rozšířil vyšetřovací možnosti, takže nyní lze klonalitu eozinofilů prokázat vícero způsoby.

Za průkaz klonality, a tedy chronické eozinofilní leukémie, se považují veškeré chromosomální abnormality v buňkách eozinofilní řady, ale i v dalších buňkách myeloidní řady. V odborné literatuře lze najít jednotlivé popisy i přehledy velkého počtu publikovaných cytogenetických odchylek. Zatím není jednotlivým chromosomálním aberacím přisuzován specifický prognostický význam a přitom každá chromosomální aberace je považována za průkaz klonality. Proto seznam jednotlivých popsaných aberací neuvádíme.

U menší části pacientů s chronickou eozinofilní leukémií byl nalezen filadelfský chromosom a jejich diagnóza byla tedy považována za variantní formu chronické myeloidní leukémie. Nově popsaným odlišovacím znakem je exprese genu Wilmsova tumoru u pacientů s eozinofilní leukémií a jeho absence v případě reaktivní eozinofilie. Gen Wilmsova tumoru je exprimován u všech typů akutních leukémií, zatímco v buňkách fyziologické krvetvorby je exprimován jen minimálně nebo jeho exprese chybí. U pacientů-žen lze použít k průkazu klonality přítomnosti pouze jednoho X chromosomu v patologických buňkách, zatímco v neklonální populaci jsou oba X chromosomy zastoupeny rovnoměrně, a tedy i jejich geny jsou rovnoměrně exprimovány. Jedna z těchto metod analyzuje metylaci humánního genu androgenního receptoru (HUMARA). Tato metoda však není běžně dostupná a mimoto hypereozinofilní syndrom v 90 % postihuje muže(45, 46).

Uvedená cytogenetická a molekulárně genetická kritéria umožní odlišení počátečních stadií chronické eozinofilní leukémie s vyzrálými eozinofily v periferní krvi i v kostní dřeni, kdy se morfologický obraz neliší od polyklonální eozinofilie. Eozinofilní leukémie však postupně progreduje a postupně přibývá blastických buněk a dysplastických eozinofilů v kostní dřeni a periferní krvi. Progrese může být formou klonální evoluce nebo formou blastické transformace (akutní leukémie nebo tumor měkkých tkání z myeloblastických buněk).

**Diagnózu idiopatického hypereozinofilního syndromu způsobeného primární transformací v myeloidní řadě velmi podporuje nedostatečná odpověď na glukokortikoidy a zvýšená koncentrace vitamínu B12. Koncentrace imunoglobulinu IgE může být normální. Mi

Eozinofilie, idiopatický,hypereozinofilní syndrom/chronická eozinofilní leukémie
Ohodnoťte tento článek!
4.7 (93.33%) 3 hlas/ů