Epidemiológia a rizikové faktory PCP v hematológii

infekce vyvolané Pneumocystis jirovecii

Súhrn

P. jirovecii je významným patogénom u imunokompromitovaných pacientov, vrátane hematoonkologických chorých. Najčastejšou formou infekcie je pneumocystová pneumónia (PCP). Infekcia je následkom reaktivácie latentnej infekcie a/ alebo de novo získanej infekcie z prostredia. Riziko infekcie závisí od intenzity a hĺbky imunodeficitu vyvolaného samotným hematologickým ochorením alebo jeho liečbou. Kortikoidy v terapii a lymfoproliferatívne ochorenia patria medzi najvýznamnejšie rizikové faktory vzniku PCP. Mortalita sa dá významne ovplyvniť profylaxiou rizikových pacientov.

Kľúčové slová
Pneumocystis jirovecii * pneumocystová pneumonia * imunokompromitovaný pacient

Úvod – všeobecné poznámky

Pôvodný objav tohoto mikroorganizmu učinil Chagas v roku 1909 a domnieval sa, že ide o druh trypanozómy. Neskôr ho Delanoes okrem pomenovania podľa Dr. Cariniho vyčlenil ako špeciálny druh mikroorganizmu. O. Jírovec sa podstatným spôsobom podieľaľ na výskume a spoznaní klinických súvislostí pneumocysty, keď identifikoval tohto patogéna ako etiologické agens intersticiálnej pneumónie podvýživených, predčasne narodených alebo defektných detí. V 60-tych rokoch 20. storočia bola dokumentovaná spojitosť medzi pneumocystou a pneumóniami imunokompromitovaných pacientov, ktorá sa potvrdila v súvislosti s nárastom morbidity a mortality PCP (PneumoCystovej Pneumónie) u HIV-pozitívnych pacientov. V tomto období narástol záujem o pneumocystu aj v iných, non-HIV skupinách imunokompromitovaných pacientov.
Názov P. jirovecii odlíšil aj patogéna vyvolávajúceho infekciu u ľudí od patogéna typického pre pneumocystózu zvierat (P. carinii).
Podobnosť s protozoárnymi mikroorganizmami z hľadiska rastu a bunkovej steny bola príčinou zaradenia tohoto patogéna medzi protozoa (do roku 1988) ale analýza DNA zaradila P. jirovecii medzi huby – jadro, mRNA a organely sú podobné mykotickým, podobne ako iné huby sa dobre sa farbí dľa Grocotta ale na druhej strane je pneumocysta bez ergosterolu v bunkovej stene, zle rastie v médiách vhodných pre mykotické patogény, typická je inefektivita štandardných antimykotík.(1, 2) P. jirovecii je patogén vyskytujúci sa globálne. K primoinfekcii alebo kolonizácii dochádza u človeka v prvých mesiacoch po narodení, zvyčajne po prirodzenom úbytku materských imunoglobulínov. Primoinfekcia má u imunokompetentného jedinca asymtomatický alebo oligosymptomatický priebeh. Sérologické údaje ukazujú, že väčšina ľudí sa 1x infikuje v období medzi 2. a 4 . rokom života. Vedú sa diskusie ohľadom vývoja pneumocystózy z kolonizácie do infekcie; niektoré údaje podporujú tzv. rezidentnú koexistenciu P. jirovecii v ľudskom organizme, na druhej strane sa popisuje mechanizmus tranzientnej reinfekcie P. jirovecii u vnímavých jedincov. Subklinická infekcia bola detekovaná u HIV-pozitívnych pacientov pomocou PCR mesiace pred objavením sa PCP. Zdá sa, že väčšina PCP je spôsobená získaním nového kmeňa. Bol dokázaný prenos rôznych kmeňov PJ medzi jedincami/pacientami, zdrojom môžu byť deti alebo dospelí ľudia s aktívnou PCP alebo subklinickou kolonizáciou. V prípade možnosti získania PCP nozokomiálnou cestou (kolonizovaný zdravotnícky pracovník – imunokompromitovaný pacient) nie je jednoznačný názor na potvrdenie tohto prenosu.(3)

Rizikové skupiny pacientov a rizikové faktory PCP

Medzi všeobecné rizikové skupiny pacientov a rizikové faktory patria: – HIV infekcia, – defekt bunkovej imunity (lymfopénia, deficit CD4+), – osoby s primárnymi poruchami imunity, vrátane hypogamaglobulinémie a ťažkým kombinovaným imunodefic itom (SCID), – osoby s ťažkou malnutríciou, – pacienti užívajúci dlhodobú imunosupresívnu liečbu, – dlhodobá liečba kortikoidmi, – pacienti s hematologickými a nehematologickými malignitami, – iné oportunistické infekcie, – nepodávanie profylaxie (v prípade rizikových skupín pacientov). V prípade hematologických pacientov sa stretávame s komplexnou poruchou imunity, najčastejšie so sekundárnym imunodeficitom po chemoterapii, imunoterapii (napr. monoklónové protilátky), po transplantáciách krvotvorných buniek. Osobitne rizikoví sú pacienti dlhodobo užívajúci imunosupresívnu liečbu (po alogénnej transplantácii) vrátane kortikoidov.
Prevalencia PCP pred érou HIV sa pohybovala medzi 0–8 % v rizikových skupinách pacientov. So vzostupom HIV/AIDS bol zjavný nárast počtu infekcií v 90. rokoch 20. storočia, ktorý sa dramaticky znížil po zavedení efektívnej antivírusovej liečby (HAART). Porovnanie incidencie PCP na jednotkách intenzívnej starostlivosti u pacientov HIV-pozitívnych a HIV-negatívnych potvrdzuje, že v tomto storočí sú na JIS častejšie ošetrovaní pacienti s PCP bez HIV infekcie.(4) Závislosť medzi počtom CD4+ lymfocytov a výskytom oportunistických infekcií (vrátane PCP) je dobre dokumentovaná, s klesajúcim počtom CD4+ lymfocytov stúpa riziko vzniku PCP. Za bezpečnú hranicu sa považuje hodnota > 200 CD4+ buniek/ mm3, pacienti s hodnotami pod touto hranicou sú vhodní/ indikovaní na profylaxiu.
Výskyt PCP po transplantácii krvotvorných buniek sa bez profylaxie pohybuje medzi 5–15 %, s profylaxiou je incidencia nízka – 1–2 %. Vplyv profylaktického podávania kotrimoxazolu v období pred 2. mesiacom po transplantácii je marginálny, neskôr je profylaxia významným faktorom znižujúcim incidenciu PCP.(5)

Šešťročná retrospektívna analýza na pracovisku alogénnych transplantácií mapovala výskyt PCP, zaznamenali incidenciu 2,5 %, z 13 prípadov traja pacienti dostali PCP napriek profylaxii, 10 pacientov malo PCP po skončení profylaxie. Všetci pacienti s PCP mali lymfopéniu (medián CD4+ 131/mm3). Následne v centre zmenili odporúčania, všetci pacienti s liečenou GvHD a s lymfopéniou < 200/mm3 dostávali profylaxiu kotrimaxazolom a výskyt PCP poklesol (1 prípad za 2 roky).(6) Poulsen a spol. publikovali 13 prípadov PCP u 71 detí (18,3 %) liečených pre akútnu lymfoblastovú leukémiu počas udržiavacej liečby 6-merkaptopurínom/metotrexátom. PCP profylaxia bola síce podávaná počas indukčnej a konsolidačnej liečby ale neskôr už podávaná nebola. Najvyššie kumulatívne riziko vzniku PCP mali deti s vysokorizikovou ALL (70 %) v porovnaní s intermediálnou alebo nízkorizikovou ALL (11/8 %). Vysvetlením je pravdepodobne výraznejšia T-deplécia v závislosti od trvania indukčnej a konsolidačnej liečby – pri vysokorizikovej ALL trvala indukcia/konsolidácia 15 mesiacov, inak 3–8 mesiacov.(7) Pacienti s lymfoproliferatívnymi malígnymi ochoreniami (non-Hodgkinove lymfómy, CLL) sú potenciálne rizikovou skupinou z hľadiska vzniku PCP. Zvýšené riziko bolo spojené najmä s podávaním kortikoterapie ako súčasti režimov protinádorovej liečby. Riziko sa zvyšuje s dĺžkou podávania a dávkou kortikoidu; napríklad režimy typu MACOP B s 12týždňovým podávaním prednisonu boli vzhľadom k riziku PCP automaticky spojené s profylaxiou kotrimoxazolom. V súčasnosti dominuje podávanie režimu R- CHOP (rituximab, cyklofosfamid, adriamycín, vinkristín, prednison), pri ktorom sa incidencia PCP bez profylaxie pohybuje medzi 2–4,5 %; väčšina sa objavila po 4. cykle chemoimunoterapie a pri vyššom počte neutrofilov ako v kontrolnej skupine pacientov bez PCP.(8) Riziko vzniku PCP u pacientov liečených pre NHL režimom R- CHOP je vyššie ak sa použije intenzívnejší 14dňový režim. Podľa porovnania v rokoch 2004–2010 mali pacienti liečení terapiou R-CHOP-14 výskyt PCP 6, 6 % na rozdiel od pacientov liečených R-CHOP-21, kde bol výskyt PCP 2,6 %.(9) Podobnú skúsenosť popisuje aj ďaľšia práca s 15 % výskytom PCP po režime R-CHOP-14.(10) Najpravdepodobnejším vysvetlením sú intenzívnejšie prednisonové pulzy v rámci R-CHOP-14.

Mortalita pacientov s PCP

V 80. rokoch 20. storočia bola mortalita pacientov bez ohľadu na základné ochorenie zhruba polovičná. Nástupom efektívnej liečby HIV infekcie a stratégiou profylaxie u tejto skupiny pacientov sa dosiahlo zníženie mortality PCP na 7–12 % na konci minulého storočia; mortalita non-HIV pacientov však zostávala vysoká (39 %). Príčinami vyššej mortality non-HIV pacientov s PCP boli najmä komplexná porucha imunity, chýbajúca alebo nevyužívaná laboratórna predikcia rizika PCP a v neposlednom rade aj viac možností v rámci diferenciálnej diagnostiky pneumónie (napríklad u neutropenických hematoonkologických pacientov).(11) Mortalita hematoonkologických pacientov s PCP sa podľa údajov z dlhodobejších sledovaní pohybuje okolo 30 % (Tab.). Pacienti mali nepriaznivejšiu prognózu v prípade dlhodobej liečby kortikoidmi, hospitalizácie na JIS, vysokých hodnôt C-reaktívneho proteínu a laktátdehydrogenázy, vysokej dychovej a tepovej frekvencie a v prípade umelej pľúcnej ventilácie.(12, 13)

Záver

PCP je aj v súčasnosti závažnou infekčnou komplikáciou s vysokou mortalitou. Poznanie epidemiológie, rizikových faktorov umožňuje uplatnenie cielených stratégií v diagnostike, profylaxii a liečbe.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. Literatúra

1. FRENKEL, JK. Pneumocystis pneumonia, an immunodeficiency-dependent disease (IDD): a critical historical overview. J Eukaryot Microbiol, 1999, 46, 89S–92S.
2. STRINGER, JR., BEARD, CB., MILLER, RF., et al. A new name (Pneumocystis jiroveci) for Pneumocystis from humans. Emerg Infect Dis, 2002, 8, p. 891–896.
3. STRINGER, JR. Pneumocystis. Int J Med Microbiol, 2002, 292, p. 391–404.
4. MONNET, X., VIDAL-PETIOT, E., OSMAN, D., et al. Critical care management and outcome of severe Pneumocystis pneumonia in patients with and without HIV infection. Crit Care, 2008, 12, R28.
5. SAITO, T., SEO, S., KANDA, Y., et al. Early onset Pneumocystis carinii pneumonia after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. Am J Hematol, 2001, 67, p. 206–209 .
6. De CASTRO, N., NEUVILLE, S., SARFATI, C., et al. Occurrence of Pneumocystis jiroveci pneumonia after allogeneic stem cell transplantation: a 6-year retrospective study. Bone Marrow Transplant, 2005, 36, p. 879–883.
7. POULSEN, A., DEMENY, AK., BANG PLUM, C., et al. Pneumocystis carinii pneumonia during maintenance treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol, 2001, 37, p. 20–23.
8. KIM, T., CHOI, SH., KIM, SH., et al. Point prevalence of Pneumocystis pneumonia in patients with non-Hodgkin lymphoma according to the number of cycles of R-CHOP chemotherapy. Ann Hematol, 2013, 92, p. 231–238.
9. HARDAK, E., OREN, I., DANN, EJ., et al. The increased risk for pneumocystis pneumonia in patients receiving rituximab-CHOP-14 can be prevented by the administration of trimethoprim/sulfamethoxazole: a single-center experience. Acta Hematol, 2012, 127, p. 110–114.
10. KAMEL, S., O’CONNOR, S., LEE, N., et al. High incidence of Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients receiving biweekly rituximab and cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, and prednisone. Leuk Lymphoma, 2010, 51, p. 797–801.
11. MANSHARAMANI, NG., GARLAND, R., DELANEY, D., et al. Management and outcome patterns for adult Pneumocystis carinii pneumonia, 1985 to 1995: comparison of HIV-associated cases to other immunocompromised states. Chest, 2000, 118, p. 704–711.
12. PAGANO, L., FIANCHI, L., MELE, L., et al. Pneumocystis carinii pneumonia in patients with malignant haematological diseases: 10 years’ experience of infection in GIMEMA centres. Br J Haematol, 2002, 117, p. 379–386.
13. ROBLOT, F., LE MOAL, G., GODET, C., et al. Pneumocystis carinii pneumonia in patients with hematologic malignancies: a descriptive study. J Infect, 2003, 47, p. 19–27.
e-mail: lubos.drgona@nou.sk

Tab. Výskyt podľa diagnóz a mortalita PCP u hematonkologických
pacientov
Pagano 1 Roblot 2
55 PCP/10 rokov 60 PCP/5 rokov (EU)
(GIMEMA group)
NHL 18 18
CLL 4 13
AML/ALL 8/10 10/0
CML 5 4
WM/MM 0 9
mortalita 29 % 33 %
NHL – non-Hodginov lymfóm; CLL – chronická lymfocytová leukémia;
AML – akútna myeloblastová leukémia; ALL – akútna lymfoblastová leukémia;
CML – chronická myelocytová leukémia; WM – Waldenstromova makroglobulinémia;
MM – mnohopočetný myelóm

Summary

Drgona, L. Epidemiology and risk factors of PCP in haematology P. jirovecii is a significant pathogen in immunocompromised patients, including those with haematological malignancies. The most common form of infection is pneumonia (pneumocystis pneumonia – PCP). Infection is a sequalae of reactivation of the latent infection and/or it is a new infection gained from the community. Risk of infection is dependent on the intensity and depth of immune deficiency caused by haematological disease or the treatment of it. Corticosteroids used in the course of the treatment and lymphoproliferative diseases are the most prominent risk factors for PCP. Prophylaxis of the population of the groups of high risk patients is a viable way to decrease the mortality of PCP.

Key words
Pneumocystis jirovecii * pneumocystis pneumonia * immunocompromised patient

O autorovi| Doc. MUDr. Ľuboš Drgoňa, CSc. Univerzita Komenského v Bratislave, Lekárska fakulta a Národný onkologický ústav, Oddelenie klinickej hematológie

1)
R
Ohodnoťte tento článek!