Epidemiologie, etiopatogeneze karcinomu děložního hrdla a současné možnosti jeho prevence

Čísla, hovořící o incidenci karcinomu děložního hrdla v České republice, jsou již desetiletí neuspokojivá. Může za to absence organizovaného screeningu. Přitom karcinom děložního hrdla je ze všech gynekologických malignit nejlépe preventabilní a je jediným zhoubným nádorem vůbec, proti kterému lze očkovat. Dostupnost očkování proti HPV, testování na HPV HR DNA a možnosti počítačového modelování nám odkrývají nové cesty, kterými by se v budoucnosti mohla prevence cervikálního karcinomu ubírat.

Summary

Halada, P., Špaček, J. Epidemiology, etiopathogenesis of cervical cancer and present options of its prevention

Figures about the incidence of cervical cancer in the Czech Republic are unsatisfactory for decades. The reason is lack of organized screening. On the other side, cervical cancer is best preventable among all gynecological malignancies and is in general the only cancer, against which we can vaccinate. The availability of vaccination against HPV, testing for HPV HR DNA and the possibility of computer modeling are uncovering us new ways, in which prevention of cervical cancer could develop in the future.

Historie

Uplynulo více než 2000 let od prvního popisu karcinomu děložního hrdla Hippokratem. Aretaeus, jeden z nejoslavovanějších řeckých lékařů působící v prvním století našeho letopočtu, jej popsal jako ulcerace, které později infiltrují dělohu.(1) Italský lékař Domenico Antonio Rigoni-Stern popsal v roce 1842 možnou souvislost karcinomu děložního hrdla s pohlavním stykem. Všiml si, že řádové sestry žijící v celibátu mají toto onemocnění mnohem méně často než zbytek společnosti; v protikladu s tím se onemocnění vyskytovalo častěji u prostitutek. Jeho epidemiologická pozorování předběhla založení první lékařské epidemiologické společnosti, která vznikla v roce 1850 v Londýně. Ačkoliv sám Rigoni-Stern byl zmíněn v 70 pracích publikovaných v letech 20002008,(2) jeho pozorování tehdy upadlo v zapomnění. V roce 1901 publikuje The Lancet pozorování na židovských ženách, u kterých je rakovina děložního hrdla vzácná.

Autor se domníval, že nemoc je způsobena nadměrným solením, protože Židé z náboženských důvodů nesmějí jíst slaninu. Ke stejnému jevu se v roce 1959 ve své práci vrací Dunn, který ale tuto nízkou incidenci dává do souvislosti s obřízkou u Židů.(3) V roce 1970 epidemiologické studie prokázaly, že rakovina děložního hrdla je častější u žen, které mají v anamnéze herpetickou infekci a proto se předpokládalo, že tento nádor je způsoben herpetickým virem. Pátrání po příčině onemocnění se opět dostalo do slepé uličky. Dokonce v roce 1991 (tedy 8 let po zveřejnění prvních prací zur Hausena a Gissmanna o významu infekce HPV virem) Malcolm Griffiths v British Journal of Obstetric and Gynaecology zcela zpochybňuje výzkum Rigoni-Sterna a kategoricky prohlašuje, že provedená šetření byla nedbalá. Podle něj není žádný důvod se domnívat, že jeptišky mají nižší incidenci karcinomu děložního hrdla než zbytek populace. Implikace z tohoto prohlášení je jasná: vznik rakoviny děložního hrdla není spojen se sexuální aktivitou.(4)

Epidemiologické práce z počátku 21. století se znovu vrací k podobné tematice. Jsou publikovány studie, které dokazují, že karcinom děložního hrdla je častější u prostitutek(5) a je také mnohem častější u žen, jejichž muži měli velké množství sexuálních partnerů nebo často využívají služeb prostitutek.(6) Dalšími důležitými milníky v hledání účinné prevence karcinomu děložního hrdla bylo zavedení kolposkopického vyšetřování v roce 1925 Hinselmannem, rozvoj cytologických technik Papanicolauem a Trautem, kteří výsledky své práce zveřejňují poprvé v roce 1941,(7) vývoj a zavedení speciálních spatul pro stěry z děložního hrdla Ayrem.(8) Zájem standardizovat výsledky cytologického screeningu vedl v roce 1988 ke vzniku terminologie Bethesda systém.(9)

V roce 1983 zur Hausenem, Gissmann a jejich spolupracovníci identifikovali HPV 16 v prekancerózách děložního hrdla.(10) V roce 1985 prokázali HPV DNA v buňkách cervikálního karcinomu.(11) To vytvořilo základ pro vývoj a výrobu dvou vakcín, které je dnes možné v prevenci použít: Silgard (ve světě pod obchodním názvem Gardasil) a Cervarix. Silgard byl uveden na trh v roce 2006, Cervarix v roce 2007. Obě vakcíny jsou preventivně účinné proti lézím způsobeným HPV typu 16 a 18, Silgard navíc chrání proti vzniku akuminátních kondylomat (v anglické literatuře: genital warts), které jsou z 90 % způsobeny HPV typu 6 a 11.

Epidemiologie

Význam boje proti cervikálnímu karcinomu podtrhuje skutečnost, že se onemocnění vyskytuje nejčastěji u žen ve věku 35-50 let. Jde tedy o ženy, které jsou často na vrcholu své kariéry nebo jsou zaměstnány péčí o rodinu.(12) Během posledních čtyř desetiletí nastalo dramatické snížení invazívních nádorů děložního hrdla v Severní Americe a západní Evropě zásluhou kvalitního cytologického screeningu. Ten má však omezený efekt na incidenci u žen do 30 let věku.(13) V této věkové kohortě lze výraznější změny incidence očekávat až s nástupem plošné profylaktické vakcinace proti HPV.(14) Pro populaci v USA bylo vypočteno, že celoživotní riziko pro vznik karcinomu hrdla u ženy, u které nikdy nebyl proveden cytologický stěr, je 3,7 %. Při pravidelných cytologických kontrolách klesá riziko vzniku onemocnění na 0,3 %.(15)

Pokud jde o globální data, ročně zaznamenáme 500 000 nových případů karcinomu děložního hrdla, 270 000 žen na tuto diagnózu pak ročně umírá.(16) V Evropě pak jde o 34 000 nových případů ročně a umírá více než 16 000 žen. Mezi zeměmi EU existují veliké rozdíly. Nejvyšší mortalita je hlášena ze zemí, jako jsou Rumunsko či Litva (13,7/100 000 a 10/100 000). Naopak nejnižší zaznamenáváme ve Finsku (1,1/100 000). Naše statistiky uvádějí v roce 2007 mortalitu 7,34/100 000, což představuje úmrtí 389 žen. Pokud jde o hrubou incidenci, hovoří čísla o 18,69/100 000, což v absolutních číslech představuje 990 nových případu ročně.(17) Pro porovnání je uvedena hrubá incidence na 100 000 žen pro Německo – 14,7, Švýcarsko – 10,9, Holandsko – 9,4 a Finsko – 6,2.

Tato čísla volají po zavedení organizovaného screeningu v České republice a zpochybňují náš stávající model založený na ročních preventivních kontrolách, neboť evropské země s nejnižší incidencí dosahují svých záviděníhodných čísel při intervalech preventivních prohlídek 3-5 let. Pokusem řešit tento neutěšený stav je zahájení celorepublikového screeningového programu zaměřeného na včasný záchyt karcinomu děložního hrdla. Program odstartoval na začátku roku 2008. Legislativní rámec projektu je dán vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR (MZ ČR) č. 3/2010 Sb. a Věstníkem MZ ČR, částka 07/2007. Tento projekt pravděpodobně zajistí kvalitní vyšetření cytologických stěrů akreditací laboratoří, které musí splňovat přísná kritéria. Otázkou zůstává, nakolik se opravdu podaří snížit incidenci karcinomu děložního hrdla, pokud se nepovede zajistit účast širšího počtu žen v programu. Podle zatím neoficiálních údajů je totiž „proscreenováno“ pouze okolo 53 % populace.

Etiopatogeneze

V patogenezi onemocnění hraje významnou roli sexuálně přenosné agens – lidský papilomavirus. HPV typu 16, 18, 31, 45 a 58 považujeme za vysoce rizikové. Vysoce rizikové genotypy (high risk, HR) HPV virů byly zařazeny mezi karcinogeny.(14) Žena, která je HR HPV pozitivní, má proti ženě HR HPV negativní 100-400 krát vyšší riziko vzniku karcinomu děložního hrdla.(18) Relativní riziko HR HPV ve vztahu ke karcinomu hrdla je navíc mnohonásobně vyšší než riziko karcinomu plic ve vztahu ke kouření.(19) HPV infekce je nejčastějším sexuálně přenosným onemocněním. Přenos se uskutečňuje především pohlavním stykem, vstupní branou infekce jsou mikrotraumata kůže a sliznic. Kvůli nekoitálním sexuálním praktikám můžeme přítomnost HPV detekovat i u žen, které dosud pohlavní styk neměly. Inkubační doba je průměrně 3 měsíce. HPV infekce nevede k virémii, není provázena typickými známkami zánětu a způsobuje naopak down regulaci lokální tvorby cytokinů.

Roční prevalence HPV infekce je 14-40 %, s vrcholem v časné dospělosti (18-25 let). Celoživotní populační prevalence dosahuje až 80 %. Převážná většina infekcí má tranzitorní charakter. V důsledku působení přirozených imunitních mechanismů hostitele dochází ke spontánní clearance – očištění se od infekce.(20) Díky tomu prevalence infekce po třicátém roce věku klesá na 3-5 %. Přibližně u 10 % žen se následně vyvíjejí dysplastické změny, u méně než 1 % vývoj pokračuje do stadia carcinoma in situ (CIS) a u méně než 0,2 % se dále vyvine invazívní karcinom. Pro maligní transformaci je totiž důležitá perzistence infekce, definovaná jako infekce detekovaná více než jednou v období 6 a více měsíců. Bohužel, neexistuje žádný způsob jak předpovědět, že dojde k perzistenci infekce.(21) Interval mezi akvizicí infekce a rozvojem maligního nádoru je minimálně 10 let. Nejkratší popsaná doba od přenosu infekce k invazívnímu nádoru je 2 roky. Významnou roli v procesu maligní transformace hraje řada podpůrných faktorů. Kofaktory kancerogeneze jsou imunodeficience, imunosuprese, kouření (u dlaždicobuněčných změn), promiskuita, nízký věk koitarche, přítomnost dalších STD, dlouhodobé užívání kombinované hormonální antikoncepce, pluriparita, špatné socioekonomické podmínky.(20)

Screening

Průkaz prekanceróz děložního hrdla je možný pomocí prebioptických metod a cílené biopsie. Triáda prebioptických vyšetřovacích metod je tvořena kolposkopií, vyšetřením cytologického stěru a HPV testem. Ve vybraných případech suspektních z invaze má své opodstatnění i expertní onkogynekologické ultrazvukové vyšetření využívající kromě transabdominálního a transvaginálního i transrektální přístup. Onkologická cytologie je základní prebioptickou metodou a zároveň je hlavní metodou screeningovou. Rozlišujeme konvenční cytologický odběr s nátěrem na sklo a cytologický odběr do tekutého média (liquid based cytology). V České republice je používaná reevaluovaná cytologická klasifikace, tzv. Bethesda, z roku 2001. Jejím přínosem je komplexní zhodnocení preparátu. Korelace cytologie s reálným nálezem je závislá na řadě faktorů, jako jsou správný odběr a včasná fixace, přesná anamnestická data, správné vyhodnocení a interpretace nálezů. Výsledky jednotlivých laboratoří jsou též závislé na způsobu vnitřních kontrolních mechanismů.(20) Onkologická cytologie je vysoce specifická (97 %), ale při jednorázovém odběru relativně málo senzitivní (60 %). Falešná negativita pro detekci epitelových abnormalit se u jednotlivého cytologického stěru pohybuje mezi 15-40 %. Citlivost narůstá až s opakováním. Abnormalita výsledku cytologického stěru je nejčastějším důvodem ke kolposkopickému vyšetření.(14)

HPV HR DNA testování

Vysoká prevalence infekce HPV žen mladého věku u nich snižuje význam HPV testování. Až teprve perzistence HR HPV je asociovaná s premalignímí lézemi. Test zaměřený na biomarkery jako HPV E6/E7 mRNA či onkoprotein p16 může pomoci odlišit infekci perzistující od přechodné.
Pokud jde o HPV HR DNA testy, jsou používány dvě diagnostické metody průkazu HPV infekce: * metody založené na přímé hybridizaci – v testovaném vzorku dochází k hybridizaci HPV DNA pomocí specifických HPV RNA prób (sond), na které je navázána značka, např. biotin nebo digoxigenin; * metody založené na polymerázové řetězové reakci (PCR) s obrácenou hybridizací. Recentně jsou studiemi ověřené i systémy k detekci mRNA HPV s deklarovanou vyšší specifitou. Perzistence HR-HPV infekce je lepším prediktorem budoucí HG léze než aktuální přítomnost CIN 1. Velmi vysoká (97-99 %) je negativní prediktivní hodnota v případě negativního testu. Senzitivita a specificita HR-HPV testu u HG lézí je vysoká. Senzitivita se v případě lézí CIN2+ pohybuje kolem 96 %, specificita u lézí < CIN2 se pohybuje kolem 90 %.

Ta je ale mnohem více variabilní a signifikantně nižší u mladších žen, u nichž se tento fakt vysvětluje vyšší prevalencí přechodných HPV infekcí a zkříženou reaktivitou některých testů. HPV test lze v klinické praxi využívat jako třídící kritérium u hraničních cytologických nálezů či u nálezů v kategoriích ASC-US, ASC-H a AGC-NOS. Pozitivitě či negativitě HPV testu lze přizpůsobit radikalitu případného plánovaného výkonu či zvolit zcela konzervativní postup s dispenzarizací. Test by měl být proveden u žen nejdříve až po 30. roce věku, kdy je schopen zachytit stavy perzistující infekce. U mladších žen se předpokládá vysoká clearance viru, a tudíž HPV HR DNA testování zde nemá takový význam. Kombinace spolu s onkologickou cytologií zvyšuje spolehlivost záchytu premaligních změn nad 97 %. Testování HPV-HR lze také využít u žen po chirurgickém ošetření premaligních změn na děložním hrdle, a to ke zhodnocení perzistence či reinfekce. Jak je na tom HPV HR DNA testování ve vztahu s onkologickou cytologií? Senzitivita klasického cytologického stěru se pohybuje v rozmezí 50-70 %, v případě liquid based cytology je to až 85 %. Ve srovnání s HR-HPV testy je tedy podstatně nižší. Specificita cytologie je ve srovnání s HR-HPV testováním vyšší u žen mladších 35 let a pohybuje se kolem 96 %. U žen starších 35 let nejsou rozdíly ve specificitě mezi cytologií a HR-HPV testováním výrazné. Nižší senzitivita cytologie je příčinou nálezu karcinomů u pravděpodobně adekvátně screenovaných žen.(23)

Imunohistochemická vyšetření a nové molekulární markery prekanceróz děložního hrdla

U nejčastějších, tj. epitelových lézí se v určitých případech používají imunohistochemická vyšetření ke stanovení přítomnosti HPV infekce, stanovení proliferační aktivity a také při bližší charakterizaci invazívních karcinomů, např. jako pomocná metoda při odlišení primárních karcinomů hrdla a prorůstání nádorů jiného primárního zdroje (nejčastěji těla děložního) či v diferenciální diagnostice primárních nádorů. Kromě protilátek proti konkrétním genotypům HPV lze použít protilátky proti proteinu p16 (inhibitoru cyklin-dependentní kinázy). Tento protein je nadměrně exprimován u většiny high-grade CIN a invazívních karcinomů, u low-grade lézí lze jeho nadměrnou expresi detekovat asi u 30-60 %. Pro klinicky relevantní počet p16 pozitivních buněk byla stanovena limitní hranice (cut off level). Pozitivita v nejasných cytologických nálezech navíc vykazuje vysokou senzitivitu pro průkaz nepoznané CIN 3. Využití p16 jako třídícího testu nejasných cytologických nálezů vykazuje vyšší specificitu pro identifikaci CIN 3 než v případě použití HPV HR DNA testu.

Ke stanovení proliferační aktivity se dále používá protilátka proti jadernému proteinu Ki-67, který se vyskytuje během aktivních fází buněčného cyklu. Implementace nových testů musí splňovat řadu požadavků. Podmínkou je jednoduché použití, jednoznačná interpretace a ekonomická dostupnost. Metodika vyšetření by měla být snadno zakomponovatelná do organizační struktury aktuálního screeningu. Detekce HR HPV DNA již byla zmíněna. Dále je možné detekovat některé buněčné markery. Buněčné markery tvoří heterogenní skupinu molekul a biochemických procesů, které jsou spojeny s rizikem progrese a maligní transformace. Patří mezi ně buněčný onkogen MYC, cykliny, sledování telomerázové aktivity, aneuploidita, ale také survivin, laminin 3 a další.(14)

Očkování proti HPV

Aktivní ochrana proti infekci je nejspíše zprostředkovaná především neutralizačními protilátkami v cervikovaginálním hlenu.(24) Po přirozené infekci ~50 % žen nevyvine měřitelnou imunitní odpověď. Ty, které imunitní odpověď vyvinou, mají nízkou hladinu protilátek. Tyto nízké hladiny protilátek nejspíše nemohou chránit proti reinfekci nebo reaktivaci.(25) Cílem profylaktické vakcinace je navodit vysokou a trvalou hladinu sérum neutralizačních protilátek a tak chránit proti HPV infekci.(24, 26, 27) Byla zjištěna velmi silná korelace mezi hladinou protilátek v séru a hladinou protilátek v cervikovaginálním sekretu (CVS) u žen ve věku 15-55 let.(28) V současnosti je na trhu dostupná bivalentní a kvadrivalentní vakcína. Obě jsou namířeny proti HPV typu 16 a 18, se kterými je celosvětově asociováno 70 % cervikálních karcinomů.(29) Kvadrivalentní vakcína je navíc indikovaná pro prevenci lézí, které způsobují viry HPV 6 a HPV 11. To znamená, že brání také vzniku akuminátních kondylomat (genital warts). Bivalentní vakcína je schopna navodit větší protilátkovou odpověď a produkci vyššího množství paměťových buněk.(30, 31)

Dá se předpokládat, že je to použitím zcela originálního adjuvans, které umí napodobit nebezpečné signály, jež jsou normálně patogeny poskytované. Vakcína tak více stimuluje přirozenou imunitu. Nicméně, jak vysoká musí být hladina protilátek, aby zabránila vzniku premaligních a maligních změn, není známo. Co se týče bezpečnosti obou vakcín, jsou obě dvě pro podání bezpečné a zcela srovnatelné. Dalšími zajímavými výstupy studie PApilloma TRIal against Cancer In young Adults (PATRICIA HPV-008), která sleduje vakcínu bivalentní, je zjištění, že v případě očkování bivalentní vakcínou dochází k redukci excizních výkonu na děložním hrdle (konizací) o 69 %.(30)

Závěr

Stav incidence karcinomu děložního hrdla v České republice je trvale neuspokojivý, přitom je to nejlépe preventabilní gynekologický zhoubný nádor a jediné onkologické onemocnění, proti kterému lze preventivně očkovat. Míč na hřišti zůstává na straně zdravotních pojišťoven. Vzhledem ke svým databázím, které obsáhnou všechny pojištěnce, jsou ony jediné schopny zjistit, u které ženy se kód preventivní gynekologické prohlídky řadu let neobjevuje. Takové ženy by pak bylo možné k návštěvě gynekologa vyzvat nebo je dostupnými prostředky k ní jinak motivovat. Vize do budoucnosti přináší obraz nahrazení onkologické cytologie testováním na HPV HR DNA. Některé počítačové modely naznačují, že HPV HR DNA testování s cytologickým stěrem provedeným až v případě HPV HR DNA pozitivity by mohlo přinést další snížení incidence karcinomu děložního hrdla. To vše za stavu, který je dostatečně cost-effective.(31)


O autorovi: MUDr. Petr Halada, doc. MUDr. Jiří Špaček, Ph. D., IFEPAG
Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Porodnická a gynekologická klinika

e-mail: haladapet@fnhk.cz

Ohodnoťte tento článek!