Eskalační léčba roztroušené sklerózy

Souhrn

Roztroušená skleróza je chronické zánětlivé demyelinizační onemocnění CNS postihující především mladé lidi. V její patogenezi zpočátku dominují zánětlivé procesy, postupně nabývá na převaze neurodegenerace. Terapeuticky je dosud možné ovlivnit pouze fázi zánětu, proto je nezbytné zahájit léčbu co nejdříve. Základem terapie roztroušené sklerózy je včasné podávání léků schopných ovlivnit průběh onemocnění, tzv. disease modifying drugs (DMD) 1. linie, k nimž patří interferon beta a glatiramer acetát. V případě jejich inefektivity je indikována eskalační terapie. V současnosti spočívá především v léčbě DMD 2. linie – natalizumabem nebo fingolimodem. Pokud není jejich podávání možné, pak je variantou léčba pulzy cyklofosfamidu nebo mitoxantronu, podávání pulzů intravenózních kortikoidů či intravenózních imunoglobulinů.

Klíčová slova

roztroušená skleróza • natalizumab • fingolimod Summary

Sladkova, V., Mares, J. Escalation treatment of multiple sclerosis Multiple sclerosis is a chronic inflammatory demyelinating disease of the CNS affecting young people in particular. In its pathogenesis, inflammatory processes dominate at first, only to be gradually overtaken by neurodegeneration. At present it is only possible to therapeutically influence the inflammatory phase, which means that treatment should be commenced as soon as possible. The basis of the treatment is timely dosage of the 1st line disease modifying drugs (DMD), among which belongs interferon beta and glatiramer acetate. In the case where they prove inefficient, escalation therapy is indicated. At present this consists primarily of treatment with 2nd line DMDs – natalizumab or fingolimod. If these are not an option, then the patient can be created with cyclophosphamide or mitoxantron, or they can be given pulses of intravenous corticoids or intravenous immunoglobulins.

Key words multiple sclerosis • natalizumab • fingolimod Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS) je chronické zánětlivé demyelinizační onemocnění centrální nervové soustavy (CNS) vedoucí k demyelinizaci nervových vláken a jejich následné ztrátě. Patří mezi autoimunitní onemocnění, kde cílovými antigeny jsou antigeny myelinové pochvy nervových vláken v CNS.(1) Postihuje především mladé lidi ve věku 20–40 let, ženy 2krát častěji než muže. Prevalence onemocnění RS u nás je udávána 170 nemocných na 100 000 obyvatel, incidence 11,7 nemocného na 100 000 obyvatel za rok.(2) Na jeho rozvoji se patrně podílí celá řada environmentálních a genetických vlivů.
Patogeneze RS je charakterizována procesem zánětu a neurodegenerace. Typický je nález mnohočetných infiltrátů v bílé hmotě mozkové, ve kterých se nacházejí aktivované T-lymfocyty a makrofágy, v menší míře B-lymfocyty.(3) K poškození axonů a demyelinizaci dochází již od počátku, ale jeho rozsah odpovídá intenzitě zánětu.
V současné době umíme terapeuticky ovlivnit pouze zánětlivý proces, tedy časnou fázi onemocnění. Proto je nezbytné včasné podávání léků schopných ovlivnit průběh onemocnění, tzv. disease modifying drugs (DMD) 1. linie, k nimž patří interferon beta-1a, interferon beta-1b a glatiramer acetát. Tyto léky mají potenciál snížit počet relapsů o 30–40 %.
V případě jejich inefektivity je indikována eskalační terapie, tzn. terapie DMD léky 2. linie, kterými jsou v současnosti natalizumab (preparát Tysabri) a fingolimod (preparát Gilenya). Neúčinnost léků první volby (linie) je definována přetrvávající klinickou aktivitou, kdy i přes terapii lékem 1. volby nedojde k poklesu počtu relapsů pod dva za rok, a progresí klinického deficitu. Laboratorně ji lze podpořit přítomností neutralizačních protilátek (NAbs), které se po letech terapie tvoří u 10–30 % nemocných v závislosti na typu preparátu, a stanovením aktivity myxovirus rezistence proteinu A (MxA). Známkou aktivity nemocnění na MR je nárůst počtu a objemu demyelinizačních lézí a enhancement gadolinia (Gd) v lézích.
Natalizumab je první humanizovaná monoklonální protilátka používaná k léčbě relabující-remitující formy RS (RRMS). Patří do skupiny selektivních inhibitorů adhezívních molekul. Je selektivním antagonistou ?4ß1 a ?4ß7-podjednotek integrinů exprimovaných na leukocytech. Inhibuje jejich vazbu na VCAM-1 receptory buněk cévního endotelu, čímž výrazně omezuje leukocyto-endoteliální adhezi, a následně migraci aktivovaných leukocytů přes hematoencefalickou bariéru (HEB). VCAM-1 receptory se za fyziologických podmínek v CNS nenacházejí. Působením prozánětlivých cytokinů dochází k jejich expresi i na buňkách cévního endotelu v CNS a na neuroglii.(4) Natalizumab je svou vazbou na VCAM-1 receptory schopen potlačit i zánětlivé procesy probíhající v CNS(5) – Obr. 1.
Natalizumab byl již v listopadu 2004 schválen FDA (US Food and Drug Administration) k léčbě RRMS, a to na podkladě velmi dobrých jednoletých výsledků právě probíhajících klinických studií, fáze III – AFFIRM a SENTINEL.
V klinické studii AFFIRM (Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis) sledující pacienty v průběhu dvouletého podávání natalizumabu došlo k 68% snížení počtu relapsů, 92% redukci počtu nových Gd-enhancujících lézí a 83% snížení počtu či objemu T2hyperintenzívních lézí na MR. Kromě toho byl zaznamenán o 42 % nižší nárůst neurologického deficitu vyjádřeného Kurtzkeho škálou EDSS (Expanded Disability Status Scale) ve srovnání s placebem(6) – Obr. 2 Výrazný efekt natalizumabu dokumentují i údaje získané z registrů nemocných. Poukazují především na výrazné snížení počtu relapsů za rok a stabilizaci klinického stavu, kdy nedochází k progresi invalidity dané stupněm EDSS. Je dokonce patrné lehké snížení neurologického deficitu (pokles hodnoty EDSS), což je v léčbě RS zcela výjimečné.
Jeho vysoká účinnost je ovšem vykoupena rizikem rozvoje progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). PML vzniká reaktivací a mutací endogenně přítomného polyoma DNA viru – JCV.(7) První dva případy byly zaznamenány v roce 2005 v rámci studie SENTINEL (Safety and Efficacy of Natalizumab in Combination with Interferon Beta-1a in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis), kdy byl natalizumab podáván současně s interferonem (IFN) beta-1a. Proto bylo přechodně podávání natalizumabu pozastaveno a jeho bezpečnost byla zpětně ověřována. V červnu 2006 byla opět povolena terapie tímto preparátem s podmínkou sledování všech pacientů v národních či nadnárodních registrech.(5) Nemocní léčení v ČR jsou evidováni v registru TOP, kam jsou zadávány údaje také o pacientech z dalších evropských zemí, Kanady a Argentiny.
Léčba natalizumabem je dle úhradové vyhlášky MZČR indikována k monoterapii nemocných s RRMS: • se známkami nepříznivé prognózy onemocnění, u kterých nedošlo navzdory léčbě interferonem beta nebo glatiramer acetátem k poklesu počtu relapsů pod dvě ataky ročně anebo tři ataky za dva roky; • nebo u pacientů s rychle progredující závažnou formou RRMS, kteří prodělali nejméně dva relapsy v jednom roce a současně vykazují jednu nebo více gadolinium vychytávajících lézí nebo zvýšení objemu T2-hyperintenzívních lézí na MRI mozku ve srovnání s předchozím MRI vyšetřením.
Natalizumab (Tysabri) se podává v dávce 300 mg v jednohodinové intravenózní infúzi. Hodinu po podání je vhodné pacienta observovat pro případ alergické reakce, která je více pravděpodobná po znovuzahájení terapie natalizumabem po jejím přechodném přerušení v počátcích léčby.(4) Na výskyt alergické reakce má vliv především přítomnost neutralizačních protilátek (NAbs), jejichž hladinu je vhodné vyšetřit před znovuzahájením terapie. Tvorba NAbs způsobuje snížení klinické účinnosti preparátu, proto je opakovaný průkaz NAbs indikací k ukončení terapie natalizumabem. K dalším možným nežádoucím účinkům natalizumabu patří hepatotoxicita, kterou monitorujeme opakovanými laboratorními vyšetřeními (každé 3–6 měsíců). Přítomnost akutní infekce je důvodem k odložení aplikace. V případě chirurgického zákroku je vhodné podat natalizumab v odstupu 4–7 týdnů od výkonu.(4) Terapie natalizumabem je kontraindikována u nemocných se známou alergií na natalizumab nebo u nemocných suspektních z progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), dále u imunosuprimovaných nemocných s rizikem oportunních infekcí, u nemocných s aktivním nádorovým onemocněním – kromě bazocelulárního karcinomu, u dětí a dospívajících. Natalizumab nelze podávat současně s interferonem nebo glatiramer acetátem, není vhodná současná dlouhodobá perorální kortikoterapie. Není nutný žádný časový interval bez léčby při přechodu mezi těmito preparáty. Pokud byl nemocný léčen imunosupresivy, je doporučována „washout“perioda, na jejíž délku se názory u jednotlivých preparátů různí. Obecně je to interval do normalizace imunitních funkcí.(8) Data o vlivu natalizumabu na těhotenství nejsou známa, u zvířat ale byla prokázána teratogenita. V případě gravidity je doporučováno léčbu natalizumabem ukončit, lze jej podávat jen výjimečně při stálé aktivitě onemocnění. Jeho podávání během laktace rovněž není vhodné.
Jak již bylo zmíněno výše, nejzávažnějším nežádoucím účinkem terapie natalizumabem je rozvoj PML. Jejím původcem je JC virus patřící k polyomavirům. Séroprevalence protilátek proti tomuto viru mezi dospělou populací ve věku 20–29 let dosahuje 50 %, ve věkové skupině 50–59 let až 68 %. Virus perzistuje především v ledvinách a je vylučován močí. Aktivované JCV napadají oligodendrocyty a dochází k jejich nekróze. Mechanismus rozvoje PML u nemocných léčených natalizumabem popisuje tzv. teorie „dvousečného meče“. Blokádou HEB natalizumab omezuje vstup imunitních buněk do CNS, čímž brání zánětlivému poškození tkáně, ale současně limituje imunitní dohled nad cizími antigeny.(5) Riziko rozvoje PML u nemocných s přítomností anti-JCV protilátek bylo stanoveno přibližně na 1,66 : 1000 nemocných tímto preparátem léčených. Jeho výše je závislá na počtu podaných infúzí. Předchozí terapie imunosupresivy se jeví jako nezávislý rizikový faktor zvyšující riziko PML 2–4krát, přítomnost protilátek proti JCV viru v séru pacienta pak představuje další dvojnásobný nárůst rizika(6, 9) – Obr. 3.
V rámci farmakovigilance se před začátkem terapie natalizumabem provádí vstupní MR mozku sloužící ke srovnání s následujícími MR vyšetřeními během terapie (k časnému rozpoznání změn typických pro PML) a vyšetření séra na přítomnost protilátek proti JC viru. Jde o dvoustupňový ELISA test (Stratify JCVTM). Testování pacientů se provádí ještě před zahájením terapie, retestování JCV negativních pacientů 1krát za 6 měsíců.(10) Od března 2012 byl zaveden test 2. generace Stratify JCV Dx Select, který je více senzitivní i selektivní. Z klinických pozorování pravděpodobnost rozvoje PML přímo závisí na hodnotě indexu anti-JCV protilátek. Při suspekci na PML se stanovuje přítomnost DNA JCV v likvoru metodou PCR (polymerase chain reaction).(8) K typickým příznakům PML patří převážně psychické změny, změny osobnosti a kognitivní deficit. K nim se přidávají parézy, poruchy zraku ve smyslu hemianopsie, senzitivní příznaky, cerebelární ataxie nebo záchvaty. Na rozdíl od RS se tyto symptomy rozvíjejí pozvolna. Při MR vyšetření jsou v T2- a FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) sekvencích přítomny difúzní hyperintenzní změny lokalizované především subkortikálně, periventrikulární léze jsou vzácné. Léze mají nepravidelný tvar, jejich okraje jsou vůči bílé hmotě mozkové špatně ohraničené, šedá hmota je naopak ostře ohraničena. Asi u poloviny lézí lze pozorovat mírné vychytávání kontrastní látky, a to především na okrajích lézí, ale bylo pozorováno i ostrůvkovité sycení.(9) Vzhledem k závažnosti PML s nutností její včasné diagnostiky a terapie byl v rámci farmakovigilance vypracován algoritmus pro diagnostiku PML (Obr. 4).
Pokud je potvrzena diagnóza PML, je nutné podávání natalizumabu ihned ukončit a provést plazmaferézu nebo imunoadsorpci k jeho odstranění z organismu. Specifická antivirová terapie proti JCV dosud neexistuje. V poslední době byly publikovány nadějné výsledky experimentálního podávání antidepresiva mirtazapinu, který se stejně jako JCV váže na 5-HT2A serotoninový receptor buněk a je schopen blokovat vazbu JCV na tento receptor.(11) V odstupu několika dnů až týdnů po eliminaci natalizumabu z organismu může dojít k výraznému zhoršení klinického stavu nemocného, které je spojeno s restitucí imunitního systému. Imunorestituční zánětlivý syndrom (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) je způsoben vstupem aktivovaných CD4+ a CD8+ T-lymfocytů do CNS. Na MR nacházíme charakteristický Gd-enhancement PML lézí. Jedinou dosud osvědčenou terapií IRIS je intravenózní podávání kortikoidů.(7) Dalším lékem patřícím do kategorie DMD 2. volby je fingolimod (Gilenya). Je prvním perorálním lékem z této skupiny určeným k léčbě dospělých pacientů trpících RRMS. V září 2010 byl v USA schválen k použití jako lék první volby, pro státy Evropské unie je fingolimod lékem druhé volby pro nemocné s rychle progredující RS.
Fingolimod je derivátem endogenního sfingozinu, moduluje tedy funkci sfingozin-1-fosfátového (S1P) receptoru. V organismu existuje pět variant tohoto receptoru: S1P1-3 receptory se nacházejí na buňkách imunitního systému, v CNS a kardiovaskulárních orgánech, S1P4 v lymfatických uzlinách a S1P5 v bílé hmotě CNS. Fingolimod je v organismu fosforylován sfingozin-kinázou na aktivní metabolit fingolimod-fosfát, který je strukturálním analogem endogenního S1P. Komplex S1P receptor/fingolimod je buňkou internalizován a degradován na rozdíl od komplexu S1P receptor/sfingozin 1-fosfát, kdy je tento komplex rozštěpen a S1P receptor resenzitizován a opětovně vystaven na buněčný povrch (Obr. 5). Fingolimod má afinitu především k S1P1 receptorům exprimovaným na T-lymfocytech, čímž působí jejich depleci.(12, 13) Zabraňuje tak vycestování potenciálně encefalopatických T-lymfocytů do periferní cirkulace a jejich infiltraci do CNS. Takto sekvestrovány jsou také lymfocyty Th17, které hrají ústřední roli v patogenezi RS produkcí interleukinu 17 (Obr. 6).(13) Dle literárních údajů přináší léčba fingolimodem určitý stupeň neuroprotekce. Po překročení HLB se váže na S1P receptory oligodendrocytů, prekurzorových buněk oligodendrocytů, astrocytů a mikroglie, čímž spouští remyelinizační procesy.(14) Jeho účinnost a klinická bezpečnost byly studovány ve dvou velkých klinických studiích. První z nich byla studie FREEDOMS (FTY Research Evaluating Effects of Daily Oral therapy in Multiple Sclerosis), která porovnávala účinnost léčby fingolimodem v dávce 1,25 mg a 0,5 mg s placebem. Ukázalo se, že silnější dávka nemá významně vyšší účinnost, proto byl v extenzi této studie podáván již jen fingolimod 0,5 mg, který měl také lepší bezpečnostní profil. Dávka 0,5 mg byla nakonec také registrována FDA, EMA a lékovými agenturami v dalších zemích. Fingolimod v dávce 0,5 mg způsobil snížení počtu relapsů za rok o 54 % a o 38 % menší mozkovou atrofii oproti placebu po dvou letech terapie. Vliv na rozvoj atrofie mozku byl časný a trvalý, což svědčí o neuroprotektivních vlastnostech fingolimodu. Rovněž bylo patrná menší progrese klinického deficitu daného hodnotou škály EDSS o 6,5 % ve srovnání s placebem (Obr. 7).(15) Druhou studií bylo jednoleté klinické hodnocení TRANSFORMS (Trial Assessing Injectable Interferon versus FTY720 Oral in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis), které porovnávalo účinnost fingolimodu a interferonu beta-1a podávaného 1krát týdně intramuskulárně. Nemocní léčení fingolimodem vykazovali snížení ročního počtu relapsů o 52 %, 40% redukci progrese mozkové atrofie a snížení počtu a velikosti T2-hyperintenzívních a Gd-enhancujících lézí oproti interferonu beta-1a. Nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v rychlosti progrese invalidity, tedy hodnoty EDSS.(16) Dle úhradové vyhlášky MZČR je léčba fingolimodem stejně jako natalizumabem indikována k monoterapii nemocných s RRMS: • se známkami nepříznivé prognózy onemocnění, u kterých nedošlo navzdory léčbě interferonem beta nebo glatiramer acetátem k poklesu počtu relapsů pod dvě ataky ročně anebo tři ataky za dva roky; • nebo u pacientů s rychle progredující závažnou formou RRMS, kteří prodělali nejméně dva relapsy v jednom roce a současně vykazují jednu nebo více gadolinium vychytávajících lézí nebo zvýšení objemu T2-hyperintenzívních lézí na MRI mozku ve srovnání s předchozím MRI vyšetřením; navíc • u nemocných s intolerancí injekční terapie preparáty DMD, hodnota EDSS nemocných nepřesahuje 5,5 (jsou schopni chůze 100–200 m bez dopomoci).
Podávání fingolimodu je kontraindikováno u nemocných s malignitou, imunodeficitem, jaterním selháváním, akutní či chronickou infekcí, těžkou respirační insuficiencí a závažným kardiovaskulárním onemocněním (sick sinus syndrom, AV blok II. a III. stupně, ICHS).
Většina nežádoucích účinků fingolimodu vyplývá z mechanismu jeho účinku a působení na S1P receptory. Terapie je vždy spojena s lymfopenií v periferní krvi, což je způsobeno depozicí lymfocytů v lymfatických uzlinách. Pokud počet lymfocytů poklesne pod 0,2krát 109/l, stoupá riziko infektů a je nutno terapii přerušit. Relativně časté jsou infekty horních či dolních cest dýchacích. Velmi nebezpečná je infekce viry herpes zoster a herpes simplex, která byla příčinou úmrtí dvou pacientů v důsledku herpetické encefalitidy. Proto před zahájením terapie fingolimodem vyšetřujeme protilátky proti těmto herpes virům v séru. Pokud nemocný nemá IgG, tedy anamnestické protilátky, je indikována aplikace monovakcíny a zahájení terapie je odloženo, dokud nedojde ke konverzi v séropozitivitu IgG protilátek. Rozvoj PML v souvislosti s terapií fingolimodem nebyl dosud zaznamenán. Zpomalení tepové frekvence je navozeno vazbou na S1P3 receptory kardiálních myocytů v sinoatriálním uzlu. Proto je při podání 1. tablety nezbytný EKG monitoring v trvání 6 hodin. Pokud dojde ke snížení tepové frekvence pod 40/min nebo o 20 tepů oproti vstupní hodnotě, dojde k rozvoji AV bloku II. nebo III. stupně, je doporučen další monitoring při hospitalizaci. Stejný monitoring je nezbytný i v případě vynechání jedné dávky léku v průběhu prvních 14 dní terapie, na více než týden v průběhu 3. a 4. týdne terapie nebo na více než dva týdny během 1. měsíce terapie. Z důvodu tohoto bradykardizujícího efektu je rovněž současná terapie betablokátory či antiarytmiky I. a III. třídy kontraindikována.(14) Nicméně díky degradaci S1P receptorů je jich při podání dalších dávek fingolimodu na buněčném povrchu mnohem méně, a buněčná odpověď je tak neustále oslabována. Při pokračování jeho podávání se srdeční frekvence vrací k výchozím hodnotám do jednoho měsíce.(13) Mezi méně časté nežádoucí účinky postihující především diabetiky patří makulární edém projevující se rozostřením vizu, proto je doporučováno u všech pacientů po 3–4 měsících terapie provést oční vyšetření k detekci této anomálie a v případě jejího výskytu léčbu přerušit anebo ukončit. Mezi nejčastější nežádoucí účinky kromě bolestí hlavy, kašle, průjmu a artralgií patří zvýšení hladin jaterních enzymů, především ALT. Pokud dojde k pětinásobné elevaci jaterních enzymů nad normu, je nutné léčbu přerušit do úpravy stavu. Pokud se tato elevace opakuje, pak je vhodné zvážit ukončení léčby.
Pro riziko reprodukční toxicity fingolimodu je potřeba vyloučit těhotenství a poučit pacientky o nutnosti používání účinné antikoncepce. Přeje-li si pacientka otěhotnět, doporučuje se užívat antikoncepci ještě alespoň dva měsíce po ukončení léčby fingolimodem.(14) V minulosti eskalační terapie spočívala pouze v podávání imunosupresiv a pulzů cytostatik mitoxantronu či cyklofosfamidu. Tuto terapii lze použít i dnes v případě nedostatečného efektu léků 2. volby, nebo pokud nemocný nesplňuje podmínky pro podávání těchto medikamentů.
Dříve se hojně k lékům první volby přidávala klasická imunosupresiva – azathioprin nebo metotrexát. Azathioprin je imidazolový derivát merkaptopurinu, který je běžně užíván k léčbě řady autoimunitních onemocnění, lymfatické leukémie a v transplantologii. U nemocných s RS je schopen snížit počet relapsů o 20 %. Inkorporací do DNA zastavuje buněčný cyklus, čímž brání proliferaci lymfocytů. Je degradován enzymem thiopurinmetyltransferázou (TPMT). Asi 0,3 % populace vykazuje velmi nízkou aktivitu tohoto enzymu, což má za následek akutní těžký dřeňový útlum. Proto je před zahájením této terapie doporučováno molekulárněgenetické vyšetření k detekci event. mutace genu pro TPMT. K nežádoucím účinkům léčby azathioprinem patří nauzea, vomitus, bolesti břicha, pancytopenie, anémie, trombocytopenie, hepatotoxicita, alopecie, alergické reakce, vzácněji idiosynkratická reakce. Doporučená terapeutická dávka je 2 mg/kg/den, tedy 100–150 mg/den.
Metotrexát nezaznamenal v léčbě RS větší uplatnění. V dávce 20 mg týdně v kombinaci s IFN beta byl schopen snížit počet Gd enhancujících lézí a počet atak. Mykofenolát mofetil v terapii RS nenašel očekávané uplatnění.
Další možností je aplikace pulzů metylprednizolonu intravenózně (Zivadinovo schéma: IFN beta + 5krát 1 g metyprednizolonu každé čtyři měsíce).
U nemocných s agresivním průběhem onemocnění špatně reagujícím na terapii lze podávat pulzy metylprednizolonu s cyklofosfamidem (Harvardské schéma: 1 g metylprednizolonu + 800 mg/m2 cyklofosfamidu první rok 1krát měsíčně, druhý rok po 6 týdnech a další dva roky po dvou měsících) nebo pulzů metylprednizolonu s mitoxantronem (Edanovo schéma: 1 g metylprednizolonu + 20 mg mitoxantronu; Hartungovo schéma: 1 g metylprednizolonu + 5 nebo 12 mg mitoxantronu co dva měsíce). Cílem této terapie je stabilizace onemocnění se zastavením progrese deficitu. Vzhledem k mnohdy výrazné leukopenii navozené touto terapií jsou nutné kontroly krevního obrazu, pátrání po infektech a jejich přeléčování. K nežádoucím účinkům terapie cyklofosfamidem patří alopecie, nauzea, hemoragická cystitida, karcinom močového měchýře a gonadální toxicita. Pro kardiotoxicitu mitoxantronu se musí provést transtorakální echokardiografie s určením ejekční frakce levé komory před zahájením i v průběhu terapie.(1) U imunosuprimovaných nemocných s častými infekty nebo lymfopenií je doporučováno podávání intravenózních imunoglobulinů (IVIG) v dávce 0,15–0,4 g/l/den. Jejich účinnost je ale srovnatelná s účinností DMD 1. linie.
Pokud ani tato terapie není efektivní, lze přistoupit k u nás dosud experimentální léčbě: autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Tato metoda je založena na imunoablaci vysokými dávkami imunosupresiv následované restaurací imunitního a hematopoetického systému autologní HSCT, čímž by mělo dojít k tzv. „resetu“ imunitního systému.(17) Od roku 1995 dosud bylo touto metodou ve světě léčeno přes 400 pacientů. Dle publikovaných studií po ní dochází ke snížení aktivity onemocnění o 33–64 % a 36–95 % pacientů je zcela bez progrese deficitu. Indikací k HSCT je vysoce aktivní RS s délkou trvání choroby do pěti let a zachovalou schopností chůze bez opory alespoň 100 m. Myšlenka alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk byla inspirována pacienty s RS, kteří podstoupili HSCT z důvodu hematologické malignity, a následně došlo k výraznému snížení aktivity onemocnění. Alogenní HSCT je schopna nahradit autoagresivní imunitní systém zdravými alogenními imunitními buňkami, ale za cenu možné reakce štěpu proti hostiteli a vyšší mortality. Pro velmi závažné nežádoucí účinky s rizikem mortality nenašla tato metoda širšího uplatnění v terapii RS.(18) Jak bylo konstatováno úvodem, umíme terapeuticky ovlivnit pouze zánětlivé procesy uplatňující se v patogenezi RS. Z tohoto důvodu je nutné eskalovat terapii včas, v době, kdy začíná selhávat terapie léky 1. volby. Protože čím dříve zvolíme účinnější léčbu, tím větší máme naději na zastavení progrese neurologického deficitu nebo dokonce zlepšení stavu nemocného.

Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsících nespolupracovali s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. HAVRDOVÁ, E. a kol. Neuroimunologie. Praha : Maxdorf, 2001.
2. HAVRDOVÁ, E., PIŤHA, J. Klinický standard pro dg. a léčbu RS a NMO, březen 2012. 3. HAVRDOVÁ, E. Roztroušená skleróza. Praha : Maxdorf, 2005.
4. CETAB (Středoevropský poradní sbor pro přípravek TYSABRI). Listopad 2010. Expertní sdělení. Použití natalizumabu v léčbě roztroušené sklerózy. Čes Slov Neurol N, 2011, 74/107, s. 4–14.
5. LYSANDROPOULOS, AP., DU PAQUIER, RA. Demyelination as a complication of new immunomodulatory treatments. Curr Opin Neurol, 2010, 23, p. 226–233.
6. RUDICK, RA. Multiple sclerosis, natalizumab, and PML: Helping patiens decide. Cleve Clin J of Med, 2011, 78, p. 18–23.
7. JOHNSON, T., NATH, A. Zánětlivý syndrom podmínění imunitní rekonstitucí a centrální nervový systém. Curr Opin Neurol/CZ, 2012, 3, p. 18–24.
8. HAVRDOVÁ, E. Vývoj nových léků v oblasti RS – změnila se prognóza pacienta? Neurol pro praxi, 2011, 12, s. 170–174.
9. SORENSEN, PS., BERTOLOTTO, A., EDAN, G., et al. Risk stratification for progressive multifocal leukoencephalopathy in patiens treated with natalizumab. Mult Scler, 2012, 17(Suppl 10), S217.
10. HORÁKOVÁ, D., HAVRDOVÁ, E. Protilátky proti JC viru a stratifikace rizika progresivní multifokální leukoencefalopatie u pacientů s roztroušenou sklerózou. Doporučení k použití nového testu STRATIFY JCVTM. Čes a Slov Neurol N, 2011, 74/107, s. 3–5.
11. LIMA, MA. Progressive multifocal leukoencephalopathy: new concepts. Arq Neuropsiquiatr, 2013, 71, p. 699–702.
12. FAZEKAS, F. Fingolimod in the treatment algorithm of relapsing remittiing multiple sclerosis: a statement of the Central and East European (CEE) MS Expert Group. Wien Wochenschr, 2012, 162, p. 354–366.
13. SCOTT, LJ. Fingolimod. A review of its Use in the Management of RelapsingRemitting Multiple Sclerosis. CNS Drugs, 2011, 25, p. 637–698.
14. CRZ, VT., FONSECA, J. Central effects of fingolimod. Rev Neurol, 2014, 59, p. 121–128.
15. KAPPOS, L., RADUE, EW., O´CONNOR, P., et al. A Placebo-Controlled Trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med, 2010, 362, p. 387–401. 16. COHEN, JA., BARKHOF, F., COMI, G., et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med, 2010, 362, p. 402–415.
17. PIŤHA, J. Imunosupresiva v léčbě neurologických onemocnění. Neurol pro praxi, 2011, 12, s. 389–393.
18. KRASULOVÁ, E., TRNĚNÝ, M., KOZÁK, T., et al. Autologní transplantace kmenových krvetvorných buněk a její současná role v léčbě roztroušené sklerózy. Cesk Slov Neurol N, 2009, 72/105, s. 227–234.
e-mail: sladkovav@centrum.cz

O autorovi| MUDr. Vladimíra Sládková, Ph. D., prof. MUDr. Jan Mareš, Ph. D. Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Neurologická klinika

Obr. 1 Mechanismus účinku natalizumabu
Obr. 2 Grafické znázornění výsledků klinické studie AFFIRM
Obr. 3 Odhadovaná incidence PML stratifikovaná podle rizikového faktoru(11)
Obr. 4 Algoritmus vyšetření při podezření na PML *Podávání natalizumabu může být znovu zahájeno, je-li vyloučena diagnóza PML, a pokud je považováno za vhodné pro další léčbu RS. PML – progresivní multifokální leukoencefalopatie, RS – roztroušená skleróza, MRI – zobrazení pomocí magnetické rezonance, JCV – JC virus Podle KAPPOS, L., et al. Lancet Neurol, 2011, 10, p. 745–758.
Obr. 5 Fingolimod snižuje počet S1P1 receptorů(16)
Obr. 6 Koncentrace S1P reguluje vycestování lymfocytů z lymfatických uzlin během imunitní odpovědi – přirozený průběh. Fingolimod zabraňuje lymfocytům vycestovat z lymfatických uzlin.(16)
Obr. 7 Výsledky studie FREEDOMS(17)

Ohodnoťte tento článek!