Etiologie a patofyziologie atopického ekzému

Souhrn

Atopický ekzém je chronické zánětlivé onemocnění kůže s charakteristickou morfologií a distribucí projevů. Na vzniku choroby se podílejí četné genetické odchylky, které zvyšují náchylnost imunitního systému ke vzniku přecitlivělosti, dále ovlivňují regulaci imunitní odpovědi či produkci látek s antimikrobiálním účinkem. Některé z těchto odchylek mohou přispívat k rozvoji dalších atopických onemocnění. Na patogenezi atopického ekzému se významně podílejí také poruchy bariérové funkce kůže nebo dysbalance autonomního nervstva. Komplexnost patogeneze atopického ekzému je důvodem obtížnosti léčby tohoto onemocnění a její pochopení je tedy nezbytným předpokladem zlepšení péče o pacienty s touto chorobou.

Klíčová slova

atopický ekzém • patogeneze • přecitlivělost • alergen • kožní bariéra

Jako atopický ekzém (AE) označujeme chronicky relabující zánětlivé onemocnění kůže s charakteristickou morfologií a distribucí projevů, jež bývá často spojeno s atopií, má genetický základ a není infekční.(1) Atopií přitom rozumíme genetickou predispozici jedince vytvářet IgE protilátky v reakci na expozici běžným alergenům.
K charakteristickým projevům AE patří svědění, erytém, papuly, vezikuly, mokvání, krusty a lichenifikace, přičemž distribuce projevů se typicky mění podle věku pacienta. Při stanovení diagnózy AE se užívá řada diagnostických kritérií postihujících typické klinické známky onemocnění. Nejznámější a nejčastěji užívaná jsou kritéria, které v roce 1980 stanovili Hanifin a Rajka.(2) AE se nejčastěji vyskytuje v dětském věku, směrem k dospělosti jeho incidence klesá. Podle rozsáhlé epidemiologické studie výskytu atopických onemocnění v České republice postihuje AE 6–8,2 % dětí mezi 5–17 lety věku.(3) AE se často sdružuje s jinými atopickými onemocněními, zejména průduškovým astmatem, alergickou rinokonjunktivitidou, případně projevy potravinové alergie. Může rovněž provázet některé vrozené poruchy imunitního systému.

Současné poznatky o etiologii a patofyziologii atopického ekzému

Na rozvoji projevů AE se podílí celá řada činitelů. Mezi ně patří faktory genetické, imunologické, poruchy bariérové funkce kůže, faktory neurogenní, výživové, mikrobiální a další. Nejvýznamnější z nich budou probrány v následujícím textu.

GENETICKÉ FAKTORY

AE má genetický podklad. Ze studií rodin vyplývá, že u 51 % dětí s pozitivní rodinnou anamnézou atopie se do pěti let věku vyvine atopické onemocnění ve srovnání s 19 % dětí s negativní rodinnou anamnézou atopie.(4) Pokud mají oba rodiče AE, zvyšuje se prevalence ekzému u jejich dětí na 81 %.(5) AE je v současnosti považován za komplexní onemocnění, které vzniká jednak na podkladě interakcí mezi určitými geny navzájem, jednak mezi geny a zevním prostředím. Ke vzniku AE mohou přispívat geneticky podmíněné poruchy kožní bariéry a různé defekty nespecifického imunitního systému.
Narušení funkce epidermální bariéry může být způsobeno mutací genu pro filagrin (FLG) v chromosomální oblasti 1q21. Porucha funkce této bílkoviny s klíčovým významem pro hydrataci pokožky vede k narušení formování stratum corneum a zvýšení transepidermálních ztrát vody.(6) Mutace FLG vedoucí k poruše funkce filagrinu bývá spojena např. s vyšším výskytem senzibilizací na nejrůznější alergeny, které snadněji pronikají narušenou pokožkou a indukují vznik alergických reakcí.(7) U pacientů se změnami FLG je patrný dřívější nástup AE a častější výskyt jeho těžších forem i alergického astmatu. Porucha funkce kožní bariéry může souviset i s polymorfismem genu SPINK5, kódujícího inhibitor serinové proteázy LEKTI (Lymphoepitelial Kazal-Type-related Inhibitor), který hraje klíčovou roli v regulaci kalikreinu 7 (KLK7). Jeho dysregulace vede ke ztrátě soudržnosti a integrity stratum corneum, a v důsledku toho k narušení bariérové funkce kůže.(8) Výskyt variant genu C11orf30 bývá rovněž spojen s AE (Obr. 1).(9) Sklon jedince ke vzniku AE mohou podmiňovat také odchylky v genech kódujících některé složky nespecifického imunitního systému. Prokázala se souvislost mezi polymorfismem genu pro Toll-like receptor 2 (TLR2) a těžkými formami AE spojenými s recidivujícími bakteriálními infekcemi.(10) Silná asociace byla prokázána mezi polymorfismem genu NOD1, kódujícím cytosolový senzor pro obranu proti baktériím a AE.(12) Nižší produkce antimikrobiálních peptidů, jako jsou alfa-defenziny a katelicidin epiteliální buňky a keratinocyty, je spojena s vyšší náchylností ke vzniku AE,(13) stejně jako bakteriálních a virových onemocnění kůže.(14) Na poklesu produkce těchto peptidů mají negativní vliv zejména interleukin 10 (IL-10) a Th2-cytokiny.(15) Má se za to, že vliv na patogenezi AE mohou mít i některé geny ovlivňující funkce specifického imunitního systému. Prokázala se vazba mezi některými formami AE a genetickými odchylkami chromosomu 5q31-33 obsahující geny pro Th2-cytokinů, jako jsou interleukiny IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 a faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor, GM-CSF).(16, 17) V dalších studiích se prokázala spojitost AE s odchylkami genové oblasti kódující IL-13, funkčními mutacemi oblasti promotéru pro chemokin RANTES (Regulated on Activation, Normal T cell Expressed and Secreted = chemokin označovaný jinak jako CCL5, který působí jako chemotaktický faktor pro T-lymfocyty, eozinofily a bazofily a hraje významnou roli při vycestování leukocytů do místa zánětu – pozn. autora) (17q11) a gain-of-function polymorfismy (zvyšující funkci výsledného proteinu – pozn. autora) genu IL4RA (16q12).(16–18) Polymorfismy v oblasti IL4RA se navíc vyskytují u typu AE s nízkými hladinami IgE a bez senzibilizace.(18) Polymorfismus genu pro IL-18 je spojen s dysbalancí Th1/Th2, převahou Th2-odpovědí a výskytem AE.(19, 20)

IMUNITNÍ FAKTORY

Patogeneze AE se účastní různé součásti specifického i nespecifického imunitního systému.

Odchylky nespecifického imunitního systému

Produkce antimikrobiálních peptidů Antimikrobiální peptidy jako alfa-defenziny nebo katelicidiny se účastní obrany povrchu kůže a sliznic. Tyto látky působí proti celé řadě mikroorganismů, jako jsou grampozitivní a gramnegativní baktérie nebo plísně. Bylo zjištěno, že pacienti s AE tyto látky méně vytvářejí, což je příčinou vyšší náchylnosti ke vzniku mikrobiálních infekcí.(21, 22)

Odchylky specifického imunitního systému

Polarizace Th2 vs. Th1 Naivní pomocné T-lymfocyty (Th0) se mohou v závislosti na genetické výbavě jedince, typu antigen prezentujících buněk, druhu a síle kostimulačních signálů a charakteru antigenního stimulu vyvíjet v různé fenotypy. Nejdůležitější z nich jsou Th1 a Th2, charakterizované produkcí určitého spektra cytokinů a preferencí určitého typu imunitních odpovědí. Pro Th1-fenotyp je charakteristická produkce cytokinů jako interleukin-12 (IL-12) nebo interferon-gamma (IFN-?) a převaha odpovědí zprostředkovaných fagocytujícími buňkami, které jsou zaměřeny zejména proti baktériím, plísním nebo některým parazitům. Th1-lymfocyty hrají rovněž důležitou roli v reakcích pozdní, buňkami zprostředkované přecitlivělosti (IV. typ imunopatologické reakce dle Coombse a Gella). Th2fenotyp charakterizuje především sekrece interleukinů IL-4 nebo IL-5 a preference protilátkových odpovědí s produkcí imunoglobulinů IgE. Th2-cytokiny hrají významnou roli v imunitních odpovědích u parazitárních infekcí a v imunopatogenezi alergických reakcí I. typu podle Coombse a Gella. Th2-cytokiny indukují izotypový přesmyk B-lymfocytů k syntéze IgE a IgG1 protilátek a rovněž podporují růst, diferenciaci a vyplavení žírných buněk a eozinofilů z kostní dřeně. TH1- a Th2-fenotyp se navzájem potlačují (Obr. 2).(1) U atopických onemocnění převažuje Th2-fenotyp odpovědí, a tím i produkce IgE protilátek. Produkce Th2-cytokinů, především IL-4, IL-5 a IL-13, převažuje v kůži v akutní fázi AE. IL-4 a IL-13 se významně podílejí na indukci tkáňového zánětu a zvyšují expresi adhezívních molekul na endotelu.(23) IL-5 zvyšuje přežití eozinofilů. Právě vysoká eozinofilie a zvýšené hladiny eozinofilního kationického proteinu (ECP) jsou pro akutní fázi AE charakteristické.(24, 25) V chronické fázi AE však význam Th2-odpovědí klesá, naopak začínají převažovat Th1-reakce. Narůstá produkce cytokinů jako IFN-? a IL-12, a také IL-5 a GM-CSF.(26) Na udržení chronické fáze AE se podílejí IL-12 a IL-18 a cytokiny vyvolávající remodelaci tkáně jako IL-11, IL-17 nebo transformující růstový faktor-beta (TGF-ß1).(27) K infiltraci makrofágy, eozinofily a T-lymfocyty v akutní i chronické fázi přispívají chemokiny typu MCP-4 (Monocyte Chemotactic Protein-4 – chemotaktický protein pro monocyty), RANTES nebo eotaxin.(28, 29) Důležité tedy je, že pro AE je charakteristická bifázická imunitní odpověď s úvodní Th2-fází následovanou Th1-typem odpovědi v chronické fázi. To prokázaly studie indukce ekzematózních lézí při epikutánních testech s alergeny (Atopy Patch Test, APT – atopické epikutánní testy), kde prvních 24 hodin od začátku expozice převažuje produkce IL-4, kdežto mezi 48–72 hodinami již exprese IFN-gama.(30) K diferenciaci Th0 v Th2-lymfocyty přispívá cytokin thymový stromální lymfopoetin (Thymic Stromal Lymphopoietin, TSLP), exprimovaný na epiteliích včetně keratinocytů, který přispívá u AE k migraci dendritických buněk do dermis.(31) Jeho expresi indukuje IL-7. TSLP-aktivované kožní dendritické buňky působí na pomocné T-lymfocyty tak, že secernují proalergické cytokiny IL-4, IL-5, IL-13 a faktor nekrotizující nádory (Tumor-Necrosis Factor-alpha, TNF-?).
Aktivitu pomocných T-lymfocytů regulují za normálních okolností regulační T-lymfocyty (Treg), exprimující znaky CD4, CD25 nebo jaderný faktor Foxp3. Bylo dokázáno, že mutace Foxp3 vedou k nadprodukci IgE protilátek, vzniku potravinové alergie a AE. Funkci Treg navíc narušují stafylokokové superantigeny, čímž přispívají ke kožnímu zánětu.(20, 32)

Úloha antigen prezentujících buněk

Dimerickou formu vysokoafinitního receptoru pro IgE (FcgammaRI) exprimují na svém povrchu antigen prezentující buňky (Antigen Presenting Cells, APC), zejména buňky dendritické (Dendritic Cells, DC).(33, 34) Expresi těchto receptorů určují a řídí TGF-beta,(35) přítomnost či nepřítomnost IgE protilátek(36) nebo oxidativní stav jejich mikroprostředí.(37) Exprese FcgammaRI na DC se zvyšuje spolu s nárůstem hladiny sérového IgE nebo po expozici alergenu.(38) V ekzematózních lézích byly nalezeny myeloidní DC (mDC) a plazmocytoidní DC (pDC). Jedním ze subtypů mDC, na nichž je FcgammaRI exprimován, jsou Langerhansovy buňky epidermis, které převažují v kůži pacientů s AE v klidovém stadiu ekzému. Naopak tzv. zánětlivé epidermální dendritické buňky (Inflammatory Dendritic Epidermal Cells, IDEC) se do kůže dostávají v akutní fázi AE a zůstávají zde i v jeho chronické fázi.(39) Langerhansovy buňky s největší pravděpodobností vychytávají alergeny ze svého okolí právě prostřednictvím FcgammaRI, poté migrují do lymfatických uzlin a indukují zde diferenciaci pomocných T-lymfocytů do Th2-subtypu.(40) Ukázalo se, že IDEC v odpovědi na mikrobiální složky nebo alergeny zesilují in vitro alergické zánětlivé reakce, což provází uvolnění celé řady prozánětlivých cytokinů a chemokinů. IDEC navíc stimulují T-lymfocyty a nejspíš se podílejí na přechodu z akutní do chronické fáze ekzému.(41) Plazmocytoidní dendritické buňky (pDC) jsou dalším typem DC exprimujícím FcgammaRI.(42) V epidermis pacientů s AE je jejich počet nižší v porovnání s kůží pacientů s psoriázou nebo kontaktním ekzémem.(43) Prokázalo se totiž, že agregace FcgammaRI na pDC po navázání alergenu vede k uvolnění IL-10 a in vitro zvyšuje IL-10 zprostředkovanou apoptózu pDC. Preaktivace pDC při provokaci alergenem in vitro významně snižuje schopnost pDC produkovat interferon-alfa (IFN-alfa) a interferon-beta (IFN-beta) v odpovědi na následnou stimulaci virovou DNA.(42) Předpokládá se, že to je důvodem větší náchylnosti pacientů s AE k virovým infekcím.

Autoreaktivita zprostředkovaná IgE protilátkami

U AE dochází opakovaně k expozici alergenům z vnějšího prostředí a aktivaci imunitního systému. Díky tomu může vznikat IgE-zprostředkovaná reaktivita proti autoantigenům, které vykazují strukturní homologii s některými alergeny z vnějšího prostředí. Jako příklad poslouží IgE-zprostředkovaná reaktivita proti enzymu mangan-superoxid dismutáze (MnSOD).(44) Prokázalo se, že hladina specifických IgE protilátek proti MnSOD koreluje s aktivitou AE.
U senzibilizovaných pacientů bylo tak možné pomocí MnSOD indukovat ekzematózní reakce zprostředkované T-lymfocyty. Předpokládá se, že to je v důsledku zkřížené reaktivity mezi lidskou MnSOD a MnSOD plísně Malassezia spp., často kolonizující kůži pacientů s AE. Jiným autoantigenem, proti němuž se může vyvinout IgE-zprostředkovaná reaktivita, je polypeptid označovaný jako Hom s 2.(45) In vitro studie prokázaly schopnost Hom s 2 vyvolávat T-lymfocytární odpovědi vedoucí k poškození epitelií a keratinocytů. Autoprotilátky IgE proti autoantigenům byly zjištěny u dospělých i dětí s AE.(20, 46) Zdá se tedy, že část pacientů s těžším průběhem AE může mít sklon k IgE-zprostředkované autoreaktivitě s kořeny již v dětském věku.

KERATINOCYTY

Keratinocyty jsou hlavními buňkami epidermis. Ač jde o epitelie, aktivně se podílejí na imunitních reakcích a produkují celou řadu cytokinů a chemokinů. U AE keratinocyty produkují GM-CSF, podporující růst a přežívání APC, a TNF-alfa, nezbytný pro diferenciaci APC. TNF-alfa rovněž podporuje expresi chemokinu CCL5, který do místa zánětu přitahuje eozinofily.(47) Jejich přežití potom zvyšuje GM-CSF. Keratinocyty exprimují i již zmíněný TSLP, jenž přitahuje do místa zánětu dendritické buňky.(31)

ÚLOHA PŘECITLIVĚLOSTI V PATOGENEZI ATOPICKÉHO EKZÉMU

Reakce zprostředkované IgE protilátkami (reakce časné přecitlivělosti, reakce I. typu)

Extrinsická a intrinsická forma atopického ekzému Zvýšená tvorba IgE protilátek, spojená s prokázanou IgE-zprostředkovanou senzibilizací na jeden či více alergenů, je považována za jeden z charakteristických rysů AE. Již delší dobu je však známo, že ne všichni pacienti s AE toto kritérium splňují. Na základě toho můžeme rozlišit extrinsickou (IgE) formu AE, u níž je přítomna IgE protilátkami zprostředkovaná senzibilizace na různé alergeny a celková hladina IgE protilátek je vysoká, a intrinsickou (non-IgE) formu AE, u níž nenacházíme u pacienta žádnou IgE zprostředkovanou senzibilizaci ani jiné atopické onemocnění a celkový IgE není zvýšený. Tato forma však může být přechodným stadiem, jež časem přejde v extrinsickou (IgE) formu. Extrinsická forma je častější a vyskytuje se podle některých údajů asi u 80 % pacientů s AE.(48) Jiné práce však udávají prevalenci intrinsické formy AE 40 %.(49) Extrinsická forma AE bývá často součástí tzv. atopického pochodu. To znamená, že AE může s vývojem dítěte přecházet v jiné formy atopických onemocnění, jako např. respirační alergie. Burks a kol.(50) prokázali, že se u cca 80 % malých dětí s AE později vyvine alergická rýma nebo průduškové astma. Dle údajů Oranje(51) dojde u 28 % pacientů s AE k rozvoji alergie na inhalační alergeny do tří let věku a u 80 % z nich do puberty. Cantani a kol.(52) zjistili u 54 % dětí, sledovaných původně pro AE a alergii na bílkovinu kravského mléka, v sedmi letech věku výskyt průduškového astmatu.
IgE-zprostředkované reakce přecitlivělosti (reakce časné přecitlivělosti, reakce I. typu) Jak již bylo řečeno, u většiny případů AE bývá častá nadprodukce IgE protilátek spojená s vyšší pohotovostí ke vzniku IgE-zprostředkované reaktivity. Její četnost bývá u extrinsické formy AE vysoká, nicméně klinická relevance ve vztahu k ekzému je poněkud problematičtější. Vzniku IgE-zprostředkované reaktivity předchází proces senzibilizace (Obr. 3). Alergen proniká do organismu a dostává se do kontaktu s imunitními buňkami. V tomto případě má zásadní vliv kontakt s lymfocyty a antigen prezentujícími buňkami (APC), mezi něž patří zejména makrofágy a dendritické buňky. APC antigen zpracují a prezentují naivním pomocným T-lymfocytům (Th0), které se vyvíjejí ve fenotyp Th2. Th2-lymfocyty vytvářejí určité spektrum cytokinů jako např. interleukiny IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 nebo IL-13. Ty podporují vznik a rozvoj IgE-zprostředkované reaktivity. Velký význam má zejména IL-4, který vyvolává u B-lymfocytů přesmyk k tvorbě IgG1, a zvláště IgE protilátek. IgE protilátky jsou potom uvolněny do oběhu, ale podstatná část se jich prostřednictvím vysokoafinitního receptoru Fc gamma RI naváže na povrch žírných buněk a bazofilů. Tím jsou buňky, které původně neměly antigenní specifitu, neboť náleží k nespecifickému imunitnímu systému, senzibilizovány a jsou schopny specificky reagovat na alergen a spustit alergickou reakci.
Pokud po senzibilizaci dojde k navázání alergenu a přemostění IgE protilátek navázaných prostřednictvím vysokoafinitního FcgammaRI na povrchu žírných buněk nebo bazofilů, dojde k aktivaci buňky a intracelulárnímu influxu vápníku. Následně dojde k degranulaci a k aktivaci transkripčních faktorů, čímž se spustí tvorba řady dalších mediátorů a cytokinů. Při degranulaci jsou do okolí buňky uvolněny preformované mediátory přítomné v sekrečních granulích buňky, jako jsou histamin, serinové proteázy nebo proteoglykany. Mezi biologické účinky histaminu patří bronchokonstrikce, sekrece hlenu, vazodilatace, stimulace nervových zakončení, zvýšení cévní permeability a otok tkáně. Serinové proteázy jako tryptáza a chymáza podporují tvorbu kininů a mohou štěpit bronchodilatační peptidy, čímž vyvolávají bronchokonstrikci. Proteoglykany jako heparin a chondroitin sulfát stabilizují granulární proteázy.
Aktivace žírné buňky vede rovněž k uvolnění kyseliny arachidonové z plazmatické membrány. Ta je následně metabolizována na prozánětlivé mediátory, jakými jsou prostaglandiny nebo leukotrieny. Tyto látky mají silné bronchokonstrikční účinky, podporují sekreci hlenu, vyvolávají vazodilataci, zvýšení cévní permeability a některé z nich působí chemotakticky na neutrofily a eozinofily.
Za 4–8 hodin po časné fázi alergické reakce následuje často fáze pozdní. Leukotrieny, prostaglandiny a cytokiny uvolněné v časné fázi reakce přitahují do místa zánětu a aktivují eozinofily, neutrofily, bazofily, makrofágy a Th2-lymfocyty. Tyto buňky podporují produkci dalších mediátorů a povolávají do místa reakce další zánětlivé buňky, čímž může zánět přejít do chronicity (Obr. 3).(1, 20)

Reakce zprostředkované specifickými T-lymfocyty (reakce pozdní přecitlivělosti, reakce IV. typu)

Na rozdíl od IgE zprostředkované alergie je reakce pozdní přecitlivělosti (reakce IV. typu dle Coombse a Gella) zprostředkována antigen-specifickými T-lymfocyty, které reagují stejným způsobem jako při odpovědi na běžný patogen (Obr. 4). Antigen, resp. alergen, je zpracován antigen prezentujícími buňkami a prezentován na jejich povrchu ve spojení s HLA II. třídy cirkulujícím Th1-lymfocytům. Je-li jedinec senzibilizován vůči danému antigenu, dojde ke vzniku silné Th1-lymfocyty zprostředkované zánětlivé reakce. Zpracování antigenu a příliv Th1-lymfocytů trvají 24–48 hodin a jsou příčinou typického oddálení nástupu zánětlivé reakce. Th1-lymfocyty přivolané do místa výskytu antigenu uvolňují chemokiny, které přivolávají do místa zánětu makrofágy a další T-lymfocyty. Th1-lymfocyty aktivují makrofágy pomocí buněčného kontaktu a sekrece Th1-cytokinů. V místě zánětu vzniká v důsledku přílivu buněk a otoku tkáně vyvolaného prozánětlivými cytokiny, jež zvyšují cévní permeabilitu, viditelné zduření. Uvolněné cytokiny s hematopoetickou aktivitou podporují diferenciaci a vyplavování monocytů z kostní dřeně. Pokud expozice antigenu pokračuje, zánětlivá odpověď pokračuje v důsledku dalšího pohlcování a prezentace antigen senzibilizovanému imunitnímu systému. Tato chronická, buňkami zprostředkovaná forma přecitlivělosti vede ke vzniku tkáňového poškození a lymfocytárních infiltrátů. Hypersenzitivní reakce IV. typu se mohou účastnit i CD8+ Th-lymfocyty.

HISTOLOGICKÉ NÁLEZY U ATOPICKÉHO EKZÉMU

Histologické nálezy u extrinsické (IgE) i intrinsické (non-IgE) formy AE jsou velmi podobné nálezům u kontaktní dermatitidy. Vykazují tedy hlavně rysy pozdní T-lymfocyty zprostředkované reakce, nicméně v jistém ohledu i pozdní fáze IgE-zprostředkované reakce. Dokonce i v klinicky klidné kůži pacientů s AE je patrný perivaskulární řídký T-lymfocytární infiltrát, což ukazuje na přítomnost minimálního zánětu.(10) V místě akutních projevů (papuly) bývá značný mezibuněčný edém epidermis (spongióza). Langherhansovy buňky mají v kůži s ekzématózními lézemi (v menší míře i v kůži bez lézí) na povrchu navázané molekuly IgE protilátek. Toto ovšem platí jen u IgE formy AE, ale nikoli u non-IgE AE. Lymfocytární infiltrát se sestává hlavně z aktivovaných paměťových T-lymfocytů. V akutních lézích jsou přítomny také eozinofily, stejně jako žírné buňky v různém stadiu degranulace.
Chronické léze s lichenifikací jsou charakterizovány hyperplastickou epidermis, nápadnou hyperkeratózou a minimální spongiózou. V epidermis je hojné množství dendritických buněk s navázanými IgE, v kožním mononukleárním infiltrátu dominují makrofágy. Zvýšený je i počet žírných buněk, jež jsou plně degranulované. Předpokládá se i podíl eozinofilů na akcentaci zánětlivých změn, neboť se prokázal zvýšený výskyt jejich produktů jako MBP nebo ECP v kůži.(53)

ALERGENY

Jedním z typických rysů AE je zvýšení koncentrace sérových IgE protilátek, přestože u části AE (intrinsická, non-IgE forma) tomu tak není. Současně bývají často zvýšené i hladiny specifických IgE protilátek proti různým alergenům, ovšem u některých nemocných byla prokázána také přítomnost antigen-specifických T-lymfocytů, což svědčí pro přítomnost pozdních T-lymfocytárních reakcí. Přecitlivělosti se mohou podílet na patogenezi AE jako tzv. spouštěče, tedy mohou vyvolávat rozvoj projevů AE nebo jejich zhoršení. Přecitlivělost může v rámci tzv. atopického pochodu současně anebo i převážně spouštět jiné atopické onemocnění, např. alergickou rýmu. K rozvoji dalších atopických onemocnění došlo u 50–80 % dětí s AE,(54, 55) u 65–85 % pacientů s AE byla pozitivní rodinná anamnéza atopie,(56) u 80–90 % dětí s AE mělo zvýšené sérové hladiny IgE(57) a asi u 80 % dětí s AE byl pozitivní výsledek SPT a/nebo vyšetření specifických IgE na nějaký alergen.(58, 59)

Potravinové alergeny

U pacientů s AE nacházíme nejčastěji senzibilizaci na potravinové alergeny; 40–90 % dětí se středně těžkým až těžkým AE mělo pozitivní SPT na jeden nebo více běžných potravinových alergenů (vejce, mléko, arašídy, pšenice, brambory, sója nebo ryba).(60, 61) Nicméně reakce časného nebo pozdního typu byly po provokaci zjištěny pouze u 27–60 % dětí s IgE zprostředkovanou senzibilizací.(62, 63) Uvádí se, že pouze 30–40 % pacientů se středně těžkým až těžkým AE a pozitivním specif. IgE alespoň na jednu potravinu bude mít pozitivní dvojitě zaslepený placebem kontrolovaný expoziční test potravinou (Double-Blind Placebo-Controlled Food Challenge, DBPCFC – provokační test potravinou kontrolovaný placebem; potravina nebo placebo jsou podávány v zaslepené formě, takže ani podávající, ani pacient v době provokace nevědí, co je podáváno; k odkrytí dojde po skončení provokace – pozn. autora).(64) U 33–40 % dětí se středně těžkým až těžkým AE zhoršovala přecitlivělost na potraviny kožní příznaky.(62, 65) Podle studie Eigenmanna a kol.(63) se prevalence potvrzené potravinové alergie pohybovala u pacientů s AE kolem 35 %. Podle větších studií měla přibližně 1/3 dětí s těžkým AE potravinovou alergii zprostředkovanou IgE protilátkami.(62, 66–68) Menší studie s omezeným počtem vybraných pacientů prokázaly, že těžký ekzém může zhoršovat expozice potravinám také v dospělém věku.(69, 70) V souvislosti s AE může orální provokace potravinou vyvolat reakce: 1. neekzematózní, které jsou buď kožní (svědění, urtikarie nebo jiné vyrážky) a/nebo jiné (gastrointestinální nebo respirační příznaky, ev. anafylaxe); 2. izolované ekzematózní reakce (zhoršení AE hodiny až dny

po expozici); 3. kombinované (neekzematózní/ekzematózní) reakce.(71) Hodnocení klinických reakcí po orální provokaci potravinami u dětí s AE ukázalo, že 25 % klinických reakcí se objeví po dvou a více hodinách po provokaci, a nemá tedy charakter IgE-zprostředkované reakce.(72, 73) Při hodnocení za 16 a více hodin po provokaci se u více než 10 % dětí vyvinula po DBPCFC s kravským mlékem, vejcem, pšeničnou moukou nebo sójou izolovaná ekzematózní reakce.(74) Více než 40 % dětí mělo po DBPCFC kombinované reakce.

Inhalační alergeny

Přibývá čím dál více důkazů o úloze inhalačních alergenů v patogenezi AE. Podle Ringa a kol.(75) je možné pacienty s AE rozdělit podle distribuce kožních lézí do dvou skupin: první má projevy ekzému v místech nekrytých oděvem (hlava, krk, předloktí, kotníky a ruce) a 69 % z nich má pozitivní APT na některý inhalační alergen, zatímco druhá skupina tuto distribuci projevů nemá a pouze 39 % z nich má pozitivní výsledek APT. Mezi inhalačními alergeny se od počátku těší největší pozornosti alergeny roztočů. Koncentrace specifických IgE proti roztočům jsou u pacientů s AE podstatně vyšší než u nemocných trpících respiračními alergózami.(76, 77) Testy pozdní přecitlivělosti (APT) jsou na roztoče u pacientů s AE vůbec nejčastěji pozitivní ze všech inhalačních alergenů.(78) T-lymfocyty z lézí AE a ekzematózních lézí vzniklých při APT roztočovými alergeny měly specifitu pro roztočové alergeny, což potvrzuje buňkami zprostředkovanou senzibilizaci na inhalační alergeny u pacientů

s AE.(79) Některé studie potvrdily účinnost eliminačních protiroztočových opatření na rozvoj(80) i klinický stav AE.(81, 82) Dosud panují dohady, zda roztočové alergeny působí na AE spíše po průniku kůží, který je u AE snazší díky narušení epidermální bariéry,(83) anebo po vdechnutí a přestupu přes dýchací cesty.(84) Podobné, i když ne tak konzistentní, jsou i údaje týkající se dalších inhalačních alergenů, které udávají zhoršení AE po expozici pylu, plísním či zvířecí srsti, stejně jako zlepšení AE po jejich eliminaci.(85) Pylové alergeny jsou na druhém místě, pokud jde o četnost pozitivního výsledku APT na inhalační alergeny ve větších studiích.(19, 78) U části pacientů mohou vyvolávat exacerbaci AE v pylové sezóně, tedy v období, kdy bývá stav ekzému obvykle lepší.

Mikrobiální alergeny

Vzhledem k poruchám nespecifického imunitního systému u AE, jako jsou narušená produkce antimikrobiálních peptidů, poruchy receptorů (TLR) nebo narušená epidermální bariéra, je rovnováha mezi imunitním systémem a mikrobiální kolonizací kůže u pacientů s AE narušena. Platí to zejm. o baktérii Staphylococcus aureus. Kolonizace tímto mikroorganismem je u pacientů s AE zvýšená a jeho antigenní produkty se mohou na patogenezi AE významně podílet. Dle studií Leunga a kol.(87, 88) je v porovnání s 5 % kontrol více než 90 % pacientů s AE kolonizováno Staphylococcus aureus, specifické IgE proti stafylokokovým enterotoxinům byly nalezeny u téměř 60 % pacientů se středně těžkým až těžkým AE (u kontrol nikoli). Exotoxiny Staphylococcus aureus jako SEA (stafylokokový enterotoxin A), SEB (stafylokokový enterotoxin B) nebo TSST-1 (toxic shock syndrome toxin-1) mohou podporovat zánětlivé reakce jako tzv. superantigeny, tj. mohou aktivovat polyklonálně velký počet T-lymfocytů. Staphylococcus aureus tak může přispívat k perzistenci zánětu v kůži, což dokazuje skutečnost, že aplikace SEB na kůži vyvolala ekzematózní projevy spojené s infiltrací kůže T-lymfocyty.(88) Podobně se na patogenezi AE mohou podílet alergeny některých plísní kolonizujících kůži jako rod Candida nebo Malassezia. Antigeny těchto plísní vyvolávají u části pacientů s AE IgEa T-lymfocyty zprostředkované reakce, jak prokázala vyšetření specifických IgE a APT.(89) U některých nemocných vedla antimykotická léčba ke zlepšení kožních projevů AE.(90)

Kontaktní alergeny

Výskyt kontaktní alergie u pacientů s AE se uvádí mezi 41–64 %.(91, 92) Mezi nejčastější kontaktní alergeny patří kovy, voňavky, neomycin nebo lanolin. Kontaktní senzibilizace může zhoršovat projevy AE a ovlivňovat průběh atopického onemocnění. Senzibilizovaní pacienti mohou navíc reagovat již na velmi nízké koncentrace kontaktních alergenů díky narušení bariérové funkce kůže a hyperreaktivitě na iritační stimuly, které zesilují kontaktní reakce. Atopičtí pacienti mají značné riziko rozvoje kontaktní dermatitidy, zvláště rukou, pokud jsou v pracovním prostředí vystaveni působení iritačních faktorů, např. chemikálií, vody nebo různých nečistot. Atopie amplifikuje účinky iritancií nebo alergenů u kadeřníků, pracujících v čistírnách nebo ve zpracování kovů, mechaniků nebo zdravotních sester.

VLIV NESPECIFICKÝCH DRÁŽDIVÝCH PODNĚTŮ

Stav AE může zhoršovat celá řada nespecifických dráždivých podnětů, mezi něž patří např. mýdla, saponáty, prací a čisticí prostředky, dezinfekční látky, vlna, neprodyšný oděv, dráždivé látky vyskytující se v pracovním prostředí, šťávy z potravin a další.(93)

PORUCHA KOŽNÍ BARIÉRY

Za normálních okolností brání epidermální bariéra pronikání mikrobů nebo alergenů kůží. Její první linii tvoří stratum corneum, epidermální vrstva tvořená buňkami (keratinocyty) a extracelulární matrix bohatou na lipidy, jako jsou ceramidy, cholesterol nebo volné mastné kyseliny. Tato bariéra za fyziologických poměrů minimalizuje ztráty vody, ale u pacientů s AE je narušena, což se významně podílí na spuštění a udržování kožního zánětu.(94, 95) Pro kůži ekzematika jsou proto typické zvýšené transepidermální ztráty vody a porucha terminální diferenciace keratinocytů, snížená koncentrace ceramidů, filagrinu a antimikrobiálních peptidů.(96) Vznikajícímu zánětu napomáhá zvýšená aktivita endogenních i exogenních proteáz a produkce prozánětlivých cytokinů. Výsledkem je narušení, a posléze faktické zhroucení fyziologické funkce kožní bariéry.

Filagrin

U zdravých lidí se na formování vrstvy zrohovatělých buněk podílí defosforylace a štěpení polyproteinu profilagrinu serinovými proteázami, což vede k uvolnění filagrinu. Filagrin zajišťuje agregaci keratinového cytoskeletu, čímž zajišťuje oploštění keratinocytů v nejvzdálenější vrstvě kůže. Štěpné produkty filagrinu se podílejí na tvorbě přirozeného zvlhčujícího faktoru (Natural Moisturizing Factor, NMF), který přispívá k hydrataci keratinocytů. Deficience filagrinu vede u AE ke snížení hydratace stratum corneum a zvýšeným transepidermálním ztrátám vody. Štěpné produkty filagrinu hrají navíc důležitou roli v acidifikaci stratum corneum. Nižší produkce metabolitů filagrinu proto zvyšuje pH ve stratum corneum, čímž se aktivuje celá řada proteáz, které dále narušují epidermální bariéru.(97) Mutace vedoucí ke ztrátě nebo významnému snížení funkce filagrinu jsou významným rizikovým faktorem vzniku nejen AE, ale také průduškového astmatu.
Mutace vedoucí k úplné ztrátě funkce filagrinu jsou přítomny pouze u malé části nemocných s AE (~10 %). Ke vzniku AE však může disponovat i variabilita počtu kopií v rámci genu pro filagrin (FLG).(98) Expresi FLG negativně ovlivňuje celá řada cytokinů jako např. IL-4, IL-13, TNF nebo IL-25. V místech lézí AE byla prokázána snížená exprese některých proteinů se vztahem ke kožní bariéře (filagrin-2, korneodesmin, desmoglein1, transglutamináza-3) nebo k tvorbě NMF (argináza-1, kaspáza-14) v porovnání s místy bez lézí.(99)

Porucha serinových proteáz

Na poruše epidermální bariéry se může podílet deregulace serinových proteáz v epidermis na podkladě genetického defektu regulátorů SPINK5/LEKTI, anebo zvýšení pH např. účinkem alkalizujících mýdel. V důsledku toho dochází ke zvýšené degradaci enzymů podílejících se na metabolismu epidermálních lipidů a urychlené degradaci korneodezmosomů. Výsledkem je porucha tvorby ceramidů a narušení epidermální bariéry.

Tight junctions

Pod stratum corneum se nachází vrstva korneocytů (stratum granulosum), mezi nimiž jsou těsné spoje, tzv. tight junctions. Tato vrstva tvoří druhou bariéru epidermis. Klíčovou roli v tight junctions hrají adhezívní proteiny, které kontrolují průchod tekutin kolem buněk. Důležitým adhezívním proteinem tight junctions je claudin-1. U atopických onemocnění jako průduškové astma nebo AE jsou tight junctions narušeny, což také vede k poruše epidermální bariéry. Narušení tight junctions podporují některé cytokiny (IL-4, IL-13, IFN-gama, TGF-ß), naopak regulační T-lymfocyty narušení tight junctions brání a podporují jejich uzavření. U pacientů s AE se prokázala nižší koncentrace proteinů, jako jsou klaudin-1 nebo klaudin-23.(20, 100)

Porucha metabolismu nenasycených mastných kyselin

Mastné kyseliny jsou součástí extracelulární matrix ve stratum corneum a kromě toho představují i prekurzory různých látek s imunomodulačním účinkem. Experimenty bylo zjištěno, že nedostatek exogenních esenciálních mastných kyselin může vyvolat u pokusných zvířat příznaky podobné AE, jako jsou zvýšená suchost a zrudnutí pokožky nebo přítomnost abnormálních keratinocytů.(101) U pacientů s AE byl zjištěn rovněž odlišný profil mastných kyselin a snížený metabolismus kyseliny linolenové na podkladě defektu delta-6-desaturázy, který vede ke snížené produkci kyseliny gama-linolenové.(103) Důsledkem je narušení bariérové funkce pokožky a snížení produkce některých imunomodulačních látek. Obojí se může podílet na patogenezi AE.

NEUROGENNÍ FAKTORY

U pacientů s AE nacházíme celou řadu odchylek v reaktivitě autonomního nervového systému. Předpokládá se, že je to způsobeno odlišnou reaktivitou autonomního nervového systému spolu s vrozenou konstitucí ?-adrenergních receptorů a/nebo poruchou metabolismu cAMP. U pacientů s AE vídáme např. bílý dermografismus, rychlou vazokonstrikci/pomalé zahřívání pokožky, odchylné reakce na cholinergní, adrenergní nebo histaminové podněty.
AE se řadí mezi psychosomatická onemocnění, takže stav ekzému může výrazně negativně ovlivnit stres. Stres může sekrecí endogenních glukokortikoidů narušovat homeostázu epidermální bariéry, integritu stratum corneum a inhibicí syntézy lipidů se podílet na narušení bariérové funkce kůže. Stav ekzému může ovlivňovat nejspíš i celá řada neuropeptidů a neurohormonů, které mohou mít v pokožce imunomodulační účinek.(1, 20)

Závěr

Z předchozího textu je patrné, že AE představuje komplexní onemocnění, jehož patogeneze vyplývá z interakce celé řady faktorů vnitřních i zevních. Jedinec si přináší do života jisté dědičné vlohy pro vznik onemocnění atopického typu, které se vlivem interakcí mezi těmito vlohami a zevním prostředím „přetaví“ ve výsledný klinický obraz onemocnění, většinou vsazeného do rámce tzv. atopického pochodu. Častou součástí „atopického pochodu“ bývá právě AE, který se obvykle projeví jako první z atopických onemocnění a později se může kombinovat s dalšími atopickými chorobami nebo v ně přecházet. Na patogenezi AE se podílí celá řada odchylek specifického i nespecifického imunitního systému, stejně jako poruchy bariérové funkce kůže a další. To činí léčbu onemocnění obzvláště svízelnou, důkladné pochopení patofyziologie AE je proto nezbytným předpokladem úspěšného managementu choroby včetně včasného odhalení a eliminace možných rizik, zejména rozvoje průduškového astmatu.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsících nespolupracoval s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. ŠPIČÁK, V., PANZNER, P., et al. Alergologie. Praha : Galén, 2004.
2. HANIFIN, JM., RAJKA, G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol (Stockh), 1980, 92(Suppl), p.44–47.
3. KRATĚNOVÁ, J. Alergická onemocnění u dětské populace v ČR – prevalenční průřezové studie. Alergie, 2002, 4(Suppl. 2), s. 24–31.
4. LUOMA, R., KOIVIKKO, A., VIANDER, M. Development of asthma, allergic rhinitis and atopic dermatitis by the age of five years. A prospective study of 543 newborns. Allergy, 1983, 38, p. 339–346.
5. BRUIJNZEEL-KOOMEN, CA., MUDDE, CG., KAPP, A. Atopic dermatitis. In KAY, AB. (Ed.), Allergy and Allergic diseases. Oxford : Blackwell Science, 1997.
6. McGRATH, JA., UITTO. J. The filaggrin story: novel insights into skin-barrier function and disease. Trends Mol Med, 2008, 14, p. 20–27.
7. WEIDINGER, S., ILLIG, T., BAURECHT, H., et al. Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations. J Allergy Clin Immunol, 2006, 118, p. 214–219.
8. WALLEY, AJ., CHAVANAS, S., MOFFATT, MF., et al. Gene polymorphism in Netherton and common atopic disease. Nat Genet, 2001, 29, p. 175–178.
9. ESPARZA-GORDILLO, J., WEIDINGER, S., FOLSTER-HOLST, R., et al. A common variant on chromosome 11q13 is associated with atopic dermatitis. Nat Genet, 2009,41, p. 596–601.
10. AHMAD-NEJAD, P., MRABET-DAHBI, S., BREUER, K., et al. The toll-like receptor 2 R753Q polymorphism defines a subgroup of patients with atopic dermatitis having severe phenotype. J Allergy Clin Immunol, 2004, 113, p. 565–567.
11. BIEBER, T. Atopic dermatitis. Ann Dermatol, 2010, 22, p. 125–137.
12. WEIDINGER, S., KLOPP, N., RUMMLER, L., et al. Association of NOD1 polymorphisms with atopic eczema and related phenotypes. J Allergy Clin Immunol, 2005, 116, p. 177–184.
13. ONG, PY., OHTAKE, T., BRANDT, C., et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N Engl J Med, 2002, 347, p. 1151–1160.
14. HOWELL, MD., WOLLENBERG, A., GALLO, RL., et al. Cathelicidin deficiency predisposes to eczema herpeticum. J Allergy Clin Immunol, 2006, 117, p. 836–841.
15. HOWELL, MD. The role of human beta defensins and cathelicidins in atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2007, 7, p. 413–417.
16. HOFFJAN, S., EPPLEN, JT. The genetics of atopic dermatitis: recent findings and future options. J Mol Med, 2005, 83, p. 682–692.
17. MAINTZ, L., NOVAK, N. Getting more and more complex: the pathophysiology of atopic eczema. Eur J Dermatol, 2007, 17, p. 267–283.
18. NOVAK, N., KRUSE, S., KRAFT, S., et al. Dichotomic nature of atopic dermatitis reflected by combined analysis of monocyte immunophenotyping and single nucleotide polymorphisms of the interleukin-4/interleukin-13 receptor gene: the dichotomy of extrinsic and intrinsic atopic dermatitis. J Invest Dermatol, 2002, 119, p. 870–875.
19. NOVAK, N., KRUSE, S., POTRECK, J., et al. Single nukleotide polymorphisms of the IL18 gene are associated with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol, 2005, 115, p. 828–833.
20. LIŠKA, M. Epidemiologie přecitlivělosti u pacientů s atopickým ekzémem a její klinický význam. Dizertační práce, 2014.
21. McGIRT, LY., BECK, LA. Innate immune defects in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 2006, 118, p. 202–208.
22. NOMURA, I., GOLEVA, E., HOWELL, MD., et al. Cytokine milieu of atopic dermatitis, as compared to psoriasis, skin prevents induction of innate immune response genes. J Immunol, 2003, 171, p. 3262–3269.
23. HAMID, Q., BOGUNIEWICZ, M., LEUNG, DY. Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic atopic dermatitis. J Clin Invest, 1994, 94, p. 870–876. 24. KIMURA, M., TSURUTA, S., YOSHIDA, T. Correlation of house dust mite-specific lymphocyte proliferation with IL-5 production, eosinophilia, and the severity of symptoms in infants with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 1998, 101(1 Pt 1), p. 84–89.
25. PARK, JH., CHOI, YL., NAMKUNG, JH., et al. Characteristics of extrinsic vs. intrinsic atopic dermatitis in infancy: correlations with laboratory variables. Br J Dermatol, 2006, 155, p. 778–783.
26. GREWE, M., BRUIJNZEEL-KOOMEN, CA., SCHÖPF, E., et al. A role for Th1 and Th2 cells in the immunopathogenesis of atopic dermatitis. Immunol Today, 1998, 19, p. 359–361. 27. TODA, M., LEUNG, DY., MOLET, S., et al. Polarized in vivo expression of IL-11 and IL-17 between acute and chronic skin lesions. J Allergy Clin Immunol, 2003, 111, p. 875–881. 28. HOMEY, B., STEINHOFF, M., RUZICKA, T., et al. Cytokines and chemokines orchestrate atopic skin inflammation. J Allergy Clin Immunol, 2006, 118, p. 178–189.
29. KIM, BE., LEUNG, DY., STREIB, JE., et al. Macrophage inflammatory protein 3alpha deficiency in atopic dermatitis skin and role in innate immune response to vaccinia virus. J Allergy Clin Immunol, 2007, 119, p. 457–463.
30. GREWE, M., WALTHER, S., GYUFKO, K., et al. Analysis of the cytokine pattern expressed in situ in inhalant allergen patch test reactions of atopic dermatitis patients. J Invest Dermatol, 1995, 105, p. 407–410.
31. SOUMELIS, V., RECHE, PA., KANZLER, H., et al. Human epithelial cells trigger dendritic cell mediated allergic inflammation by producing TSLP. Nat Immunol, 2002, 3, p. 673–680. 32. CARDONA, ID., GOLEVA, E., OU, LS., et al. Staphylococcal enterotoxin B inhibits regulatory T cells by inducing glucocorticoid-induced TNF receptor-related protein ligand on monocytes. J Allergy Clin Immunol, 2006, 117, p. 688–695.
33. NOVAK, N., KRAFT, S., BIEBER, T. IgE receptors. Curr Opin Immunol, 2001, 13, p. 721–726.
34. MORAR, N., WILLIS-OWEN, SA., MOFFATT, MF., et al. The genetics of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 2006, 118, p. 24–34.
35. ALLAM, JP., KLEIN, E., BIEBER, T., et al. Transforming growth factor-beta1 regulates the expression of the high-affinity receptor for IgE on CD34 stem cell-derived CD1a dendritic cells in vitro. J Invest Dermatol, 2004, 123, p. 676–682.
36. NOVAK, N., TEPEL, C., KOCH, S., et al. Evidence for a differential expression of the FcepsilonRIgamma chain in dendritic cells of atopic and nonatopic donors. J Clin Invest, 2003, 111, p. 1047–1056.
37. NOVAK, N., KRAFT, S., HABERSTOK, J., et al. A reducing microenvironment leads to the generation of FcepsilonRIhigh inflammatory dendritic epidermal cells (IDEC). J Invest Dermatol, 2002, 119, p. 842–849.
38. KERSCHENLOHR, K., DECARD, S., PRZYBILLA, B., et al. Atopy patch test reactions show a rapid influx of inflammatory dendritic epidermal cells in patients with extrinsic atopic dermatitis and patients with intrinsic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 2003, 111, p. 869–874.
39. WOLLENBERG, A., WEN, S., BIEBER, T. Langerhans cell phenotyping: a new tool for differential diagnosis of inflammatory skin diseases. Lancet, 1995, 346, p. 1626–1627. 40. NOVAK, N., VALENTA, R., BOHLE, B., et al. FcepsilonRI engagement of Langerhans cell-like dendritic cells and inflammatory dendritic epidermal cell-like dendritic cells induces chemotactic signals and different T-cell phenotypes in vitro. J Allergy Clin Immunol, 2004, 113, p. 949–957.
41. STARY, G., BANGERT, C., STINGL, G., et al. Dendritic cells in atopic dermatitis: expression of FcepsilonRI on two distinct inflammation-associated subsets. Int Arch Allergy Immunol, 2005, 138, p. 278–290.
42. NOVAK, N., ALLAM, JP., HAGEMANN, T., et al. Characterization of FcepsilonRI-bearing CD123 blood dendritic cell antigen-2 plasmacytoid dendritic cells in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 2004, 114, p. 364–367.
43. WOLLENBERG, A., WAGNER, M., GÜNTHER, S., et al. Plasmacytoid dendritic cells: a new cutaneous dendritic cell subset with distinct role in inflammatory skin diseases. J Invest Dermatol, 2002, 119, p. 1096–1102.
44. SCHMID-GRENDELMEIER, P., FLÜCKIGER, S., DISCH, R., et al. IgE-mediated and T cell-mediated autoimmunity against manganese superoxide dismutase in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 2005, 115, p. 1068–1075.
45. MITTERMANN, I., REININGER, R., ZIMMERMANN, M., et al. The IgE-reactive autoantigen Hom s 2 induces damage of respiratory epithelial cells and keratinocytes via induction of IFN-gamma. J Invest Dermatol, 2008, 128, p. 1451–1419.
46. MOTHES, N., NIGGEMANN, B., JENNECK, C., et al. The cradle of IgE autoreactivity in atopic eczema lies in early infancy. J Allergy Clin Immunol, 2005, 116, p. 706–709.
47. PASTORE, S., GIUSTIZIERI, ML., MASCIA, F., et al. Dysregulated activation of activator protein 1 in keratinocytes of atopic dermatitis patients with enhanced expression of granulocyte/macrophage-colony stimulating factor. J Invest Dermatol, 2000, 115, p. 1134–1143. 48. SAMPSON, HA. Atopic dermatitis: immunological mechanisms in relation to phenotype. Pediatr Allergy Immunol, 2001, 12(Suppl 14), p. 62–68.
49. SCHMID-GRENDELMEIER, P., SIMON, D., SIMON, HU., et al. Epidemiology, clinical features, and immunology of the „intrinsic“ (non-IgE-mediated) type of atopic dermatitis (constitutional dermatitis). Allergy, 2001, 56, p. 841–849.
50. BURKS, AW., JAMES, JM., HIEGEL, A., et al. Atopic dermatitis and food hypersensitivity reactions. J Pediatr, 1998, 132, p. 132–136.
51. ORANJE, AP., WOLKERSTORFER, A., DE WAARD-VAN DER SPEK, FB. Natural course of cow‘s milk allergy in childhood atopic eczema/dermatitis syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol, 2002, 89(Suppl. 1), p. 52–55.
52. CANTANI, A., MICERA, M. Natural history of cow‘s milk allergy. An eight-year follow-up study in 115 atopic children. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2004, 8, p.153–164.
53. MIHM, MCJR., SOTER, NA., DVORAK, HF., et al. The structure of normal skin and the morphology of atopic eczema. J Invest Dermatol, 1976, 67, p. 305–312.
54. PASTERNACK, B. The prediction of asthma in infantile eczema. J Pediatr, 1965, 66(Suppl.), p. 164–165.
55. STIFLER, W. A twenty-one year follow-up of infantile eczema. J Pediatrics, 1965, 66, p. 166–167.
56. National Institute of Allergy and Infectious Disease Task Force Report. Dermatologic Allergy, asthma and the other allergic diseases. 1979.
57. JOHNSON, E., IRONS, J., PATTEREON, R., et al. Serum IgE concentration in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 1974, 59, p. 94–99.
58. SAMPSON, HA. Atopic dermatitis. Ann Allergy, 1992, 69, p. 469–479.
59. HOFFMAN, DR. Diagnosis of IgE mediated reactions to food antigens by radioimmunoassay. Clin Immunol, 1975, 55, p. 256–267.
60. JOHNKE, H., NORBERG, LA., VACH, W., et al. Patterns of sensitization in infants and its relation to atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol, 2006, 17, p. 591–600.
61. RENNICK, GJ., MOORE, E., ORCHARD, DC. Skin prick testing to food allergens in breast-fed young infants with moderate to severe atopic dermatitis. Australas J Dermatol, 2006, 47, p. 41–45.
62. EIGENMANN, PA., SICHERER, SH., BORKOWSKI, TA., et al. Prevalence of IgE-mediated food allergy among children with atopic dermatitis. Pediatrics, 1998, 101, E8. 63. GARCÍA, C., EL-QUTOB, D., MARTORELL, A., et al. Sensitization in eraly age to food allergens in children with atopic dermatitis. Allergol Immunopathol (Madr), 2007, 35, p. 15–20.
64. SAMPSON, HA. The evaluation and management of food allergy in atopic dermatitis. Clin Dermatol, 2003, 21, p. 183–192.
65. BURKS, AW., MALLORY, SB,, WILLIAMS, LW., et al. Atopic dermatitis: clinical relevance of food hypersensitivity reactions. J Pediatr, 1988, 113, p. 447–451.
66. LEVER, R., MacDONALD, C., WAUGH, P., et al. Randomised controlled trial of advice on an egg exclusion diet in young children with atopic eczema and sensitivity to eggs. Pediatr Allergy Immunol, 1998, 9, p. 13–19.
67. RANCÉ, F. What is the value of allergologic tests for the diagnosis and management of atopic dermatitis? Ann Dermatol Venereol, 2005, 132, p. 1S53–1S63.
68. SICHERER, SH., SAMPSON, HA. Food hypersensitivity and atopic dermatitis: pathophysiology, epidemiology, diagnosis, and management. J Allergy Clin Immunol, 1999, 104, p. S114–S122.
69. REEKERS, R., BUSCHE, M., WITTMANN, M., et al. Birch pollen-related foods trigger

atopic dermatitis in patients with specific cutaneous T-cell responses to birch pollen antigens. J Allergy Clin Immunol, 1999, 104, p. 466–472.
70. WERFEL, T., AHLERS, G., SCHMIDT, P., et al. Milk-responsive atopic dermatitis is associated with a casein-specific lymphocyte response in adolescent and adult patients. J Allergy Clin Immunol, 1997, 99, p. 124–133.
71. WERFEL, T., BALLMER-WEBER, B., EIGENMANN, PA., et al. Eczematous reactions to food in atopic eczema: position paper of the EAACI and GA2LEN. Allergy, 2007, 62, p. 723–728.
72. CELIK-BILGILI, S., MEHL, A., VERSTEGE, A., et al. The predictive value of specific immunoglobulin E levels in serum for the outcome of oral food challenges. Clin Exp Allergy, 2005, 35, p. 268–273.
73. NIGGEMANN, B., SIELAFF, B., BEYER, K., et al. Outcome of double-blind, placebocontrolled food challenge tests in 107 children with atopic dermatitis. Clin Exp Allergy, 1999, 29, p. 91–96.
74. BREUER, K., HERATIZADEH, A., WULF, A., et al. Late eczematous reactions to food in children with atopic dermatitis. Clin Exp Allergy, 2004, 34, p. 817–824.
75. RING, J., DARSOW, U., GFESSER, M., et al. The ‚atopy patch test‘ in evaluating the role of aeroallergens in atopic eczema. Int Arch Allergy Immunol, 1997, 113, p. 379–383.
76. SCALABRIN, DM., BAVBEK, S., PERZANOWSKI, MS., et al. Use of specific IgE in assessing the relevance of fungal and dust mite allergens to atopic dermatitis: a comparison with asthmatic and nonasthmatic control subjects. J Allergy Clin Immunol, 1999, 104, p. 1273–1279.
77. FUIANO, N., FUSILLI, S., INCORVAIA, C. House dust mite-related allergic diseases: role of skin prick test, atopy patch test, and RAST in the diagnosis ofdifferent manifestations of allergy. Eur J Pediatr, 2010, 169, p. 819–824.
78. DARSOW, U., LAIFAOUI, J., KERSCHENLOHR, K., et al. The prevalence of positive reactions in the atopy patch test with aeroallergens and food allergens in subjects with atopic eczema: a European multicenter study. Allergy, 2004, 59, p. 1318–1325.
79. VAN REIJSEN, FC., FELIUS, A., WAUTERS, EA., et al. T-cell reactivity for a peanutderived epitope in the skin of a young infant with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 1998, 101, p. 207–209.
80. ARSHAD, SH., BATEMAN, B., SADEGHNEJAD, A., et al. Prevention of allergic disease during childhood by allergen avoidance: the Isle of Wight prevention study. J Allergy Clin Immunol, 2007, 119, p. 307–313.
81. ROBERTS, DL. House dust mite avoidance and atopic dermatitis. Br J Dermatol, 1984, 110, p. 735–736.
82. TAN, BB., WEALD, D., STRICKLAND, I., et al. Double-blind controlled trial of effect of house dust-mite allergen avoidance on atopic dermatitis. Lancet, 1996, 347, p. 15–18.
83. CARSWELL, F., THOMPSON, S. Does natural sensitisation in eczema occur through the skin? Lancet, 1986, 2, p. 13–15.
84. TUPKER, RA., DE MONCHY, JG., COENRAADS, PJ., et al. Induction of atopic dermatitis by inhalation of house dust mite. J Allergy Clin Immunol, 1996, 97, p. 1064–1070. 85. ADINOFF, AD., CLARK, RAE. The allergic nature of atopic dermatitis. Immunol Allergy Pracxi, 1989, p. 17–28.
86. LEUNG, DY., HARBECK, R., BINA, P., et al. Presence of IgE antibodies to staphylococcal exotoxins on the skin of patiens with atopic dermatitis. Evidence for a new group of allergens. J Clin Incest, 1993, 92, p. 1374–1380.
87. LEUNG, DY., SCHLIEVERT, PM. Superantigens in human disease: future directions in therapy and elucidation of disease pathogenesis. Superantigeny: molecular biology, imunology and relevance to human disease. New York : Marcel Dekker, 1997, p. 581–602. 88. SKOV, L., OLSEN, JV., GIORNO, R., et al. Application of Staphylococcal enterotoxin B on normal and atopic skin induces up-regulation of T cells by a superantigen-mediated mechanism. J Allergy Clin Immunol, 2000, 105, p. 820–826.
89. NISSEN, D., PETERSEN, LJ., ESCH, R., et al. IgE-sensitization to cellular and culture filtrates of fungal extracts in patients with atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol, 1998, 81, p. 247–255.
90. BROBERG, A., FAERGEMANN, J. Topical antimycotic treatment of atopic dermatitis in the head/neck area. A double-blind randomised study. Acta Derm Venereol, 1995, 75, p. 46–49.
91. MANZINI, BM., FERDANI, G., SIMONETTI, V., et al. Contact sensitization in children. Pediatr Dermatol, 1998, 15, p. 12–17.
92. MORTZ, CG., ANDERSEN, KE. Allergic contact dermatitis in children and adolescents. Contact Dermatitis, 1999, 41, p. 121–130.
93. PETRŮ, V., et al. Dětská alergologie. Praha : Mladá fronta, 2012.
94. KUO, IH., YOSHIDA, T., De BENEDETTO, A., et al. The cutaneous innate immune response in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 2013, 131, p. 266–278. 95. MC ALEER, MA., IRVINE, AD. The multifunctional role of filaggrin in allergic skin disease. J Allergy Clin Immunol, 2013, 131, p. 280–291.
96. CORK, MJ., DANBY, SG., VASILOPOULOS, Y., et al. Epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis. J Invest Dermatol, 2009, 129, p. 1892–1908.
97. IRVINE, AD., McLEAN, WH., LEUNG, DY. Filaggrin mutations associated with skin and allergic diseases. N Engl J Med, 2011, 365, p. 1315–1327.
98. BROWN, SJ., KROBOTH, K., SANDILANDS, A., et al. Intragenic copy number variation

within filaggrin contributes to the risk of atopic dermatitis with a dose-dependent effect. J Invest Dermatol, 2012, 132, p. 98–104.
99. BROCCARDO, CJ., MAHAFFEY, S., SCHWARZ, J., et al. Comparative proteomic profiling of patients with atopic dermatitis based on history of eczema herpeticum infection and Staphylococcus aureus colonization. J Allergy Clin Immunol, 2011, 127, p. 186–193. 100. DE BENEDETTO, A., RAFAELS, NM., McGIRT, LY., et al. Tight junction defects in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 2011, 127, p. 773–786.
101. BURR, GO., BURR, MM. New deficiency disease produced by the rigid exclusion of fat from the diet. J Biol Chem, 1929, 82, p. 345–367.
102. HORROBIN, DF. Essential fatty acid metabolism and its modification in atopic eczema. Am J Clin Nutr, 2000, 71(Suppl.), p. 367S–372S.
e-mail: liska@fnplzen.cz

Summary Liska, M. Aetiology and pathophysiology of atopic dermatitis Atopic dermatitis is a chronic inflammatory skin disease with characteristic morphology and distribution of skin symptoms. Numerous genetic factors influencing predisposition of the immune system to develop hypersensitivity reactions, as well as immune regulation or antimicrobial substances production can take part in development of the condition. Some of those factors can contribute to development of other atopic diseases. Skin barrier defects and autonomic nervous system imbalance also take part in the pathogenesis of atopic dermatitis. The complexity of pathogenesis is probably the reason for difficulties in treatment of atopic dermatitis and its better understanding is thus necessary prerequisite for some improvement.

Key words atopic dermatitis • pathogenesis • hypersensitivity • allergen • skin barrier

O autorovi| MUDr. Martin Liška, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, Ústav imunologie a alergologie

Obr. 1 Vztah mezi genotypem a fenotypem u atopického ekzému Upraveno podle(11)
Obr. 2 Rovnováha reakcí Th1 a Th2
Obr. 3 Schéma imunopalogické reakce I. typu zprostředkované IgE protilátkami Upraveno podle Hirochi a kol., 2006
Obr. 4 Schéma imunopatologické reakce IV. typu zprostředkované specifickými T- lymfocyty

Ohodnoťte tento článek!