Fabryho choroba

Souhrn

Fabryho choroba je dědičné metabolické onemocnění ze skupiny lyzosomálních střádavých onemocnění na podkladě mutace genu pro enzym ?-galaktosidázu A, který je lokalizován na chromosomu X. Projevuje se hromaděním globotriaosylceramidu s následnou hypertrofickou kardiomyopatií, selháním ledvin, postižením periferního i centrálního nervového systému, kůže, očí i dalších orgánů.
Diagnózu stanovíme na základě rodinné anamnézy, klinického obrazu, nízké aktivity enzymu ?-galaktosidázy v plazmě či leukocytech a potvrdíme ji molekulárněgenetickým vyšetřením. Diagnóza je však často stanovena pozdě, protože se na ni nemyslí. Existuje specifická enzym-substituční terapie, která spočívá v nitrožilní aplikaci chybějícího enzymu jedenkrát za dva týdny. Klinické studie prokázaly dobrý efekt, bylo-li s léčbou započato před rozvinutím ireverzibilního postižení.

Klíčová slova

Fabryho choroba * lyzosomální střádavá onemocnění * ?-galaktosidáza A * enzym-substituční terapie

Summary

Golan, L, Reiterova, J. Fabry disease
Fabry disease is an inherited metabolic disorder from the group of lysosomal storage diseases based on mutation of the gene for the enzyme ?-galactosidase A, localized on the X chromosome. It causes excessive storage of globotriaosylceramide, leading to hypertrophic cardiomyopathy, renal failure, peripheral and central nervous system damage, as well as disorders of skin, eyes and other organs.
The diagnosis is based on family history, clinical manifestation, low activity of ?-galactosidase in plasma or leucocytes and is confirmed by molecular genetic analysis. The diagnosis is frequently made too late, because it is not commonly considered. Over the last decade a specific treatment was developed, based on intravenous replacement of the missing enzyme every 2 weeks. Clinical studies showed good results on progression of the disease, if the treatment was initiated before the development of irreversible damage.

Key words

Fabry disease * lysosomal storage diseases * ?-galactosidase A * enzyme-substitution therapy

Fabryho choroba je vzácné dědičné onemocnění patřící mezi lyzosomální choroby ze střádání. Je způsobeno mutací genu pro enzym ?-galaktosidázu A, který se účastní odbourávání glykosfingolipidů. Gen je lokalizován na chromosomu X, jedná se tedy o gonosomálně recesivní dědičnost. Mutace způsobuje absolutní nebo relativní nedostatek enzymu a jeho důsledkem je hromadění globotriaosylceramidu (Gb3) v lyzosomech buněk různých tkání a jejich poškození. Existuje několik set těchto mutací, které jsou většinou typické pro jednotlivé rodiny (tzv. privátní mutace). Vzhledem k přítomnosti mutovaného genu na chromosomu X budou všichni mužští potomci postiženého muže zdrávi a všechny ženy zdědí mutaci. Postižené ženy přenášejí mutaci na polovinu potomků obou pohlaví (Obr. 1).
Prevalence choroby se udává jeden případ na 100 tisíc obyvatel. Pravděpodobně je však onemocnění častější (odhaduje se jeden případ na 40 tisíc nově narozených chlapců a 20 tisíc nově narozených dívek). S chorobou se setkáváme ve všech zemích a postihuje všechny lidské rasy. Ke střádání dochází již intrauterinně. Akumulace Gb3 vede postupně k poškození tkání a následně k orgánovému selhání (Obr. 2). Klasická forma choroby se projevuje již v dětství postižením periferní nervové soustavy (bolestmi, pálením dlaní a chodidel, gastrointestinálními příznaky). Ve druhém a třetím decenniu se přidává postižení srdce (hypertrofická kardiomyopatie, poruchy srdečního rytmu, vzácně i postižení srdečních chlopní) a také postižení ledvin, které vede k jejich terminálnímu selhání. Častěji se vyskytují také cévní mozkové příhody. Typické je postižení očí a ztráta sluchu i vestibulární příznaky. Charakteristické jsou také angiokeratomy na kůži a sliznicích.
Ženy mohou být rovněž postiženy, přestože je gen lokalizován pouze na jednom z chromosomů X. Tkáně žen jsou mozaiky složené z buněk, ve kterých je funkční jen jeden chromosom X se zdravým nebo mutovaným genem. Postižení žen je většinou mírnější a manifestuje se později. Mezi našimi pacientkami ale není výjimečné ani terminální selhání ledvin ve 3-4. decenniu. U obou pohlaví se mohou vyskytovat také formy, které postihují pouze jeden orgán (např. kardiální nebo renální forma choroby). U takto postižených pacientů bývá přítomna reziduální aktivita ?-galaktosidázy A. Postižení žen a často také mužů může být velmi variabilní, a to dokonce i v rámci jedné rodiny. Studie zabývající se korelacemi genotypu a fenotypu tuto variabilitu nevysvětlují. U žen může být příčinou lyonizace (náhodná inaktivace jednoho z X chromosomů). Bez léčby má postižení mužů zpravidla progresivní charakter a vede k závažnému orgánovému postižení, výraznému snížení kvality života a předčasnému úmrtí.

Klinické příznaky

Postižení kardiovaskulárního systému
Střádání se odehrává v kardiomyocytech, buňkách převodního systému, fibroblastech chlopní i endoteliích cév. Typickým nálezem je hypertrofie myokardu imitující hypertrofickou kardiomyopatii (Obr. 3). Zpravidla se jedná o hypertrofii koncentrickou. Méně často se setkáváme s dilatovanou kardiomyopatií a výjimečně s restriktivní. Vzácně může být přítomna dynamická obstrukce výtokového traktu levé komory. Linhart a kol. nalezli v souboru 30 pacientů hypertrofii myokardu u 61 % a 18 % žen.(1) Ve většině případů se jednalo o koncentrickou hypertrofii. Systolická funkce levé komory zůstávala zachována a nebylo přítomno restriktivní plnění, které by svědčilo pro těžkou diastolickou dysfunkci. U jednoho z pacientů byla přítomna dynamická obstrukce výtokového traktu levé komory. Nemocný byl úspěšně ošetřen perkutánní septální ablací. Nebyly přítomny významné chlopenní vady, ale méně významné vady se vyskytovaly často (malá mitrální regurgitace v 57 %, nevýznamné postižení aortální chlopně ve 47 %). Významné postižení chlopní se sice častěji vyskytuje u jiných střádavých onemocnění, zejména u mukopolysacharidóz, ale sami jsme se u našich pacientů setkali s několika případy těžké mitrální regurgitace, jejíž příčinou mohlo být střádání v chlopenním aparátu. Častým nálezem je postižení převodního systému, které vede ke zkrácení PQ intervalu na EKG a později k AV blokádám. Nezřídka se setkáváme s arytmiemi. Sha a kol. sledovali soubor 79 pacientů průměrného věku 43 let (13-83 let).(2) Během průměrně dvouletého sledování (0,25-10 let) byla zachycena perzistentní fibrilace síní v 3,9 %, paroxyzmální fibrilace síní ve 13,3 % a nesetrvalá komorová tachykardie v 8,3 %. Vyskytla se jedna náhlá smrt, čtyřikrát bylo nezbytné implantovat kardiostimulátor pro bradykardii a jedenkrát biventrikulární kardiostimulátor a také implantabilní defibrilátor (ICD).
Pacienti s Fabryho chorobou trpí často ischemickou chorobou srdeční. Postižení cév je způsobeno střádáním v endoteliích, ale uplatňují se také klasické rizikové faktory aterosklerózy. Ischemická choroba srdeční má charakter difúzního postižení, což zhoršuje možnosti případné revaskularizace.

Postižení ledvin
Postižení ledvin se vyskytuje u většiny mužů, u části žen a setkáváme se s ním již u dětí. Svým vývojem může připomínat diabetickou nefropatii. Gb-3 depozita se v různých buňkách ledvin začínají ukládat od raného dětství. Charakteristickým nálezem je vakuolizace v podocytech a epiteliálních buňkách při vyšetření vzorku renální biopsie ve světelné mikroskopii (následek fixace). V elektronovém mikroskopu jsou vakuoly vyplněny depozity Gb3 (Obr. 4, 5). Nejprve se objeví mikroalbuminurie, která progreduje do proteinurie, ale málokdy se setkáváme s nefrotickou proteinurií či nefrotickým syndromem. Depozita Gb3 byla zjištěna již u malých dětí bez mikroalbuminurie. Mikroalbuminurie by se měla stanovovat od adolescence pravidelně se sledováním renálních funkcí jedenkrát ročně. Následně klesá glomerulární filtrace. Proteinurie urychluje progresi renální insuficience. Onemocnění má progresivní charakter a spěje k terminálnímu selhání ledvin. Častěji se vyskytují také kortikální a parapelvické cysty. McDermott na souboru 98 nemocných mužů s Fabryho chorobou z Velké Británie sledovaných v letech 1985 a 2000 prokázali terminální selhání ledvin u 31 % pacientů.(3) Průměrný věk zahájení náhrady funkce ledvin činil 36,7 roku a nejmladšímu pacientovi bylo 18 let. Proteinurie (> 0,15 g/24 h) byla přítomna u 84 % pacientů. Nárůst kreatininu (> 120 µmol/l) nebo snížená clearance krease v průběhu sledování vyskytly u 47 % pacientů. Byly popsány také koincidence s IgA nefropatií.(4) Věk zahájení dialýzy se neliší ani u žen přenašeček, i když poměr mužů a žen s Fabryho chorobou na dialýze je 9 : 1.

Postižení nervového systému
Fabryho choroba je příčinou postižení jak centrálního, tak periferního nervového systému. V dětství se manifestuje pálením dlaní a plosek nohou, bolestmi a parestéziemi při postižení periferních nervových vláken. Obtíže mohou být velmi intenzívní. Setkáváme se i s bolestivými atakami a efekt analgetické terapie je omezený. V dospělosti se tyto obtíže zmírňují, což by mohlo být způsobeno těžším poškozením bolest vedoucích vláken.
Častěji se setkáváme s tranzitorními ischemickými atakami (TIA) i cévními mozkovými příhodami. Rolfs a kol. vyšetřili 721 pacientů s akutní kryptogenní cévní mozkovou příhodou ve věku 18 až 55 let.(5) U mužů byla Fabryho choroba diagnostikována ve 4,9 % a u žen ve 2,4 %. Převažovaly příhody ve vertebrobazilárním povodí, které byly často spojeny s dolichoektázií cév.
Cévní mozkové příhody se pacientů s Fabryho chorobou vyskytují v mladším věku než u všeobecné populace a byly dokonce popsány i u dětí. Podkladem postižení CNS je především vaskulopatie, i když se střádání odehrává také v neuronech. S ložisky v CNS, zejména v bílé hmotě, se můžeme setkat i u asymptomatických jedinců a příčinou je pravděpodobně postižení malých cév. Tato ložiska mohou někdy způsobovat diferenciálnědiagnostické problémy u pacientů s roztroušenou sklerózou, u kterých občas nacházíme mutaci pro Fabryho chorobu.
Asi u poloviny pacientů se objevují gastrointestinální příznaky připomínající dráždivý tračník. Jejich podkladem je pravděpodobně viscerální neuropatie. Nemocní si stěžují na bolesti břicha, imperativní průjmy či zácpu a nadýmání. Postižení gastrointestionálního traktu ale nevede k malabsorpčnímu syndromu. Léčba těchto symptomů je většinou málo účinná.

Postižení sluchu
Ztráta sluchu se rozvíjí zpravidla postupně, ale vzácně se může vyskytnout i ztráta náhlá. V registru FOS splňovalo indikaci používání naslouchadel 85 % mužů a 75 % žen starších 50 let.(6) Častými jsou také tinnitus a vertigo. Příčinou postižení sluchového a vestibulárního ústrojí je pravděpodobně střádání glykosfingolipidů v ganglionálních buňkách vnitřního ucha a postižení cév.

Postižení kůže
Na kůži trupu, zejména v oblasti pupku, na bocích, na vnitřní straně stehen, genitáliích a méně často obličeji se vyskytují drobná červená ložiska připomínající cévní struktury nebo petechie, která nazýváme angiokeratomy. Při tlaku se neodbarvují. Někdy mohou krvácet a nemocné obtěžují hlavně z kosmetických důvodů. Ložiska lze odstranit například laserem, ale jejich tvorba pokračuje a ani enzym-substituční léčba je nemusí výrazněji ovlivnit. Angiokeratomy nejsou specifické, ale bývají patognomonické a mohou na Fabryho chorobu upozornit. Angiokeratomy trpí 66 % mužů a 36 % žen.(7) Postižení potních žláz vede ke sníženému pocení a zhoršené toleranci tepla. Spolu s periferní polyneuropatií je hypohidróza také příčinou špatné tolerance chladu.

Zrak
Postižení očí je u pacientů s Fabryho chorobou časté. Ke střádání dochází v různých strukturách oka. Typickým nálezem jsou ložiska na rohovce, která nazýváme „cornea verticillata“. Nejsou specifická, protože obdobné nálezy vídáme u nemocných léčených amiodaronem nebo antimalariky, ale vyskytují se u většiny nemocných s Fabryho chorobou. Na spojivce i sítnici bývají vinuté a dilatované cévy. Častěji než u běžné populace se setkáváme také s kataraktou. Postižení zraku u Fabryho choroby zpravidla nevede k významnějšímu poškození vizu, nicméně oční nález je důležitým diagnostickým vodítkem.

Diagnóza

Diagnóza je často stanovena s velkým zpožděním, protože se na onemocnění nemyslí. Je založena na rodinné anamnéze, klinickém a pomocném vyšetření. Důležitá je echokardiografie, popř. magnetická rezonance srdce, která pomůže posoudit stupeň fibrózy myokardu (typicky se fibróza objevuje v posterolaterální oblasti levé komory). V případě potřeby provádíme také 24h Holterovo monitorování EKG. Diagnózu potvrdíme stanovením aktivity enzymu ?-galaktosidázy A v plazmě nebo leukocytech. U mužů má toto vyšetření vysokou senzitivitu i specificitu a stačí k potvrzení nebo vyloučení diagnózy. U žen se však hodnoty aktivity enzymu mohou překrývat s hodnotami u všeobecné populace a diagnózu je třeba potvrdit molekulárněgenetickým vyšetřením. U mužů existuje také možnost screeningového vyšetření metodou suché kapky. Kapka krve se nanese na filtrační papír a po zaschnutí se odešle do laboratoře. Při nízké aktivitě enzymu se provádí konfirmační test ze žilní krve. Stanovení aktivity enzymu i molekulárněgenetické vyšetření provádí laboratoře Ústavu dědičných metabolických poruch při 1. LF UK a VFN v Praze.

Léčba

Možnosti léčby shrnuje Tab.

Enzym-substituční terapie
Enzym-substituční terapie (ERT, enzyme replacement therapy) je dostupná teprve v posledním desetiletí. Fabryho choroba je po Gaucherově chorobě druhým lysozomálním onemocněním ze střádání, u kterého se podařilo vyrobit a úspěšně používat enzymsubstituční terapii. Na trhu existují dva preparáty, agalsidáza beta a agalsidáza alfa. Agalsidáza beta se vyrábí na tkáňových kulturách ovariálních buněk čínských křečků. Agalsidáza alfa se vyrábí na lidských tkáňových kulturách. Rozdíly ve složení jsou minimální, liší se pouze v glykosylaci a v doporučené dávce. Lék se podává v nitrožilní infúzi 1krát za 14 dní. Tolerance léku je zpravidla dobrá, ale mohou se vyskytnout nežádoucí účinky a alergické reakce. Léčba je finančně velmi nákladná.
Péče o pacienty s Fabryho chorobou je soustředěna do Centra pro Fabryho chorobu na II. interní klinice kardiologie a angiologie VFN a 1. LF UK. Léčbu je možné zahájit jen se souhlasem příslušné pojišťovny a vedení nemocnice po posouzení indikace k léčbě. Výhodou jednoho centra je větší zkušenost personálu díky koncentraci pacientů se vzácnou chorobou a snazší kontrola výdajů. Nevýhodou pro pacienty je nutnost cestovat ze vzdálenějších oblastí.
Enzym-substituční terapie prokázala účinnost ve tkáňových kulturách i v klinických studiích. Lék dokáže vyčistit tkáně od Gb3 a zpomalit progresi onemocnění. Léčba dokáže zpomalit nebo zastavit zhoršování renálních funkcí, zpomalit progresi či navodit regresi hypertrofie myokardu, zabránit kardiovaskulárním komplikacím a zlepšit kvalitu života. Klinické studie s ?-galaktosidázou beta prokazují mimo regresi orgánového postižení a zlepšení kvality života také efekt na nemocných (pokles závažných kardiovaskulárních a renálních příhod).
Eng a kol. randomizovali 58 pacientů k léčbě ?-galaktosidázou A (agalsidáza beta) v dávce 1 mg/kg 1krát za 14 dní a placebem.(8) Léčba byla podávána 20 týdnů a poté byli všichni pacienti léčeni v odslepené studii aktivní léčbou. Primárním cílovým ukazatelem bylo procento pacientů, u nichž došlo k vyčištění mikrovaskulárních endoteliálních depozit Gb3 v ledvinách. Hodnocena byla rovněž depozita v cévách myokardu a kůže. U 20 z 29 pacientů léčených agalsidázou beta po dobu 20 týdnů již nebyla přítomna žádná depozita v cévách ledvin oproti žádnému zlepšení u skupiny pacientů léčených placebem. Významně se rovněž snížilo procento pacientů s mikrovaskulárními depozity v myokardu a kůži. Léčba byla dobře tolerována, pouze během podávání infúzí s aktivní léčbou se častěji vyskytovaly zimnice s třesavkou. Zpomalení infúze nebo premedikace zpravidla dostačovaly k odstranění této reakce.
Banikazemi et al. sledovali 82 pacientů s mírnou nebo středně pokročilou renální insuficiencí.(9) Střední délka sledování byla 18,5 měsíce, u nejdéle sledovaného pacienta byla délka sledování 35 měsíců. Nemocní byli randomizováni k léčbě agalsidázou beta v doporučené dávce 1 mg/kg 1krát za 14 dnů, nebo k podávání placeba. Primárním cílovým ukazatelem byla první klinická příhoda (kardiální renální nebo cerebrovaskulární). Ta se vyskytla u 42 % pacientů (z celkového počtu 31), kteří dostávali placebo, a pouze u 27 % pacientů (z celkového počtu 51) léčených agalsidázou beta. Poměr rizik činil 0,47 ve prospěch agalsidázy beta. Při analýze pacientů s glomerulární filtrací převyšující 55 ml/min byl efekt výraznější (poměr rizik 0,19, interval spolehlivosti 0,05-0,82) než u pacientů s funkcí nižší než 55 ml/min (relativní riziko 0,85). Podobně bylo lepších výsledků dosaženo u pacientů s malou proteinurií oproti pacientům se středně velkou nebo velkou proteinurií. Efekt léčby byl tedy podstatně lepší u pacientů s méně pokročilým postižením ledvin. U pacientů s CHRI st. IV dle K/DOQI a/nebo proteinurie nad 1 g/g kreatininu nedochází ani při ERT k významnému zpomalení progrese renální insuficience.
Klinické studie s agalsidázou alfa prokazují zlepšení kvality života (ústup neuropatických bolestí, febrilií apod.) a ústup orgánového postižení (regrese hypertrofie levé komory a zlepšení histologických nálezů).
Schiffman a kol. randomizovali 26 pacientů k léčbě agalsidázou alfa nebo placebem v dávce 0,2 mg/kg 1krát za 14 dní a sledovali ovlivnění neuropatických bolestí.(10) Po 6 měsících aktivní léčby se signifikantně zmenšily bolesti nemocných a zlepšila se kvalita jejich života. V renálních biopsiích se při léčbě zmenšil počet glomerulů s rozšířením mesangia na podkladě depozit Gb3, pokles renálních funkcí byl signifikantně menší, došlo k 50% redukci plazmatické hladiny Gb3, zlepšilo se intraventrikulární vedení (měřeno šíří QRS komplexu) a vymizela blokáda pravého Tawarova raménka u jednoho pacienta. Léčba byla dobře tolerována, byly přítomny jen mírné reakce (třesavka), mizející po zpomalení infúze, po podání antihistaminik či nízkých dávek kortikoidů.
Hmotnost levé komory sledovali v retrospektivní studii také Kampmann a kol.(11) Analyzovali výsledky 42 pacientů a srovnávali hmotnost levé komory (LK) měřenou echokardiograficky na začátku léčby, po 12 a 36 měsících léčby. U pacientů s hypertrofií levé komory došlo ke statisticky významné redukci hmotnosti po 12 a 36 měsících léčby. U pacientů bez hypertrofie LK došlo ke stabilizaci hmotnosti LK.

Nežádoucí účinky enzym-substituční léčby
Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří infúzní reakce, které vznikají zpravidla na alergickém podkladě. Vyskytují se častěji než v 5 % případů. Nejčastěji se setkáváme s třesavkami, zimnicí, febriliemi, bolestmi hlavy či bolestmi kloubů a nevolností. Tyto reakce zpravidla odezní po zpomalení nebo přerušení infúze nebo podání antipyretik, antihistaminik či kortikoidů. Někdy se vyskytne kopřivka, svědění kůže, dušnost nebo otok hrtanu. Nejzávažnější reakcí je anafylaxe. Vyskytuje se ojediněle, ale s jejím rizikem je nutno vždy počítat.
Dle klinických studií a také dle našich zkušeností je enzym-substituční léčba dobře snášena.
Infúzní reakce bývají mírné a ke snížení jejich výskytu často postačuje zpomalení rychlosti infúze.

Farmakologické chaperony
Zvýšení stability přirozeného i rekombinantní cestou vyrobeného enzymu může výrazně ovlivnit jeho účinek. Toho lze docílit podáváním některých látek s malou molekulovou hmotností, kterým se říká chaperony. Vazbou na ?-galaktosidázu A, ať už endogenního nebo exogenního původu, prodlužují její poločas a potenciálně mohou výrazně zvýšit její účinnost. Při inkubaci fibroblastů od pacientů s Fabryho chorobou s molekulou označovanou jako AT1001 (1-deoxynojirimycin, DGJ) se čtyřnásobně zvýšilo vychytávání enzymu buňkami. Farmakologické chaperony fungují pouze u mutací měnících smysl kodonů („missens mutations“). Takových mutací je asi polovina.
V současné době probíhají klinické studie 3. fáze. První z nich je studie FACETS (The Fabry AT1001 Chaperone Efficacy, Therapeutics and Safety Study), která se týká pacientů bez enzymsubstituční terapie.(12) Druhou je studie ATTRACT (AT1001 Therapy Compared to Enzyme Replacement in Fabry Patients with AT1001-responsive mutations: a Global Clinical Trial), která zahrnuje pacienty, jimž je stabilní dávka ERT podávána během alespoň 12 měsíců, a poté jsou randomizováni k pokračování ERT nebo k podání chaperonu AT1001. Výsledky obou studií se očekávají v brzké době.

Genová terapie
Velkou naději pro pacienty s Fabryho chorobou představuje genová terapie. Probíhají slibné pokusy na zvířatech s podáváním retrovirů jako nosičů zdravého genu pro ?-galaktosidázu A. Vycházejí ze skutečnosti, že i malé zvýšení aktivity enzymu (cca na 5 %) stačí zabránit orgánovému poškození. Problémem však zůstává imunitní reakce, která vede k poškození vektoru.

Nespecifická léčba
Příznivý vliv u chronických onemocnění ledvin s proteinurií mají inhibitory ACE a sartany. Proteinurie má zásadní prognostický význam také u Fabryho choroby, kde inhibitory ACE a sartany hrají důležitou úlohu nejen při kontrole hypertenze, ale také při kontrole proteinurie. Tento příznivý efekt byl extrapolován také na Fabryho chorobu. Experimentální zkušenosti tyto nálezy podporují, k dispozici však není žádná dvojitě slepá a placebem kontrolovaná klinická studie.(13) Tahir a kol. poukázali na fakt, že ERT samotná nedokázala kontrolovat proteinurii a že teprve po přidání inhibitorů ACE nebo sartanů došlo k její regresi.(14) Tento nález potvrdili v otevřené studii u vysoce rizikových pacientů, u kterých po přidání inhibitorů ACE nebo sartanů k léčbě poklesla proprognózu teinurie a stabilizovaly se renální funkce. Léčba byla dobře tolerována. Proto je jistě ke zvážení podávání inhibitorů ACE nebo sartanů již u adolescentů s mikroalbuminurií. Následně by všichni pacienti s Fabryho chorobou měli být při proteinurii (nejlépe již při zachycení mikroalbuminurie) léčeni inhibitory ACE nebo sartany. Nižší proteinurie je spojena i s lepším ovlivněním renální prognózy drahou ERT. V některých pracích je diskutována možnost snížení aktivity enzymu ACEI.
Mnohé další projevy choroby vyžadují podpůrnou terapii. Při AV blokádách nebo jiných arytmiích podle potřeby implantujeme kardiostimulátory, defibrilátory, léčíme arytmie (farmakologicky, kardioverzí nebo intervenčně) a zvažujeme antikoagulační terapii. Při obstrukci ve výtokovém traktu levé komory provádíme septální ablaci. Při ischemické chorobě a angina pectoris podáváme antiagregancia a antianginózní preparáty (blokátory kalciového kanálu, betablokátory, nitráty), případně se provádí revaskularizace. Při selhání ledvin nahrazujeme jejich funkci dialýzou nebo transplantací ledvin, přinášejícími dobré výsledky.(15) Přežívání štěpu a dokonce ani celková mortalita přesto nejsou horší než u pacientů bez Fabryho choroby. Nemocní po transplantaci ledvin by měli být dále léčeni ERT. Štěp je sice chráněn vlastní produkcí enzymu, ale deficit enzymu v ostatních tkáních není transplantací korigován. Ženy přenašečky by neměly být dárkyněmi ledviny, pouze ve zcela výjimečných případech. I bez mikroalbuminurie jsou často přítomna četná depozita Gb3 v jejich ledvinách.
Časté jsou rovněž klasické rizikové faktory. Při jejich intervenci je nezbytné dodržovat zásady prevence kardiovaskulárních onemocnění a pacienty s Fabryho chorobou považovat za nemocné s vysokým rizikem. Ateroskleróza má u Fabryho choroby trochu jiný charakter. Zpravidla se setkáváme s difúzním postižením, které ztěžuje revaskularizaci.
Při gastrointestinálních symptomech, které se často podobají syndromu dráždivého tračníku a jejich příčina spočívá v poruše inervace trávicího traktu, je základem dieta s nižším obsahem tuků a častější příjem potravy v menších porcích. Podle potřeby podáváme prokinetika, pankreatické enzymy, inhibitory protonové pumpy nebo ondansetron. Farmakologická léčba má však omezenou účinnost.
Angiokeratomy, které vadí většinou z kosmetického hlediska, ale jež mohou také krvácet, lze ošetřit laserem nebo chirurgicky. Jejich tvorbu to ovšem nezastaví a příliš účinná není ani ERT. Rovněž syndrom karpálního tunelu, který se u pacientů s Fabryho chorobou vyskytuje častěji, lze řešit chirurgicky.
Problémem je léčba bolestí. Při chronických bolestech mohou být účinná antiepileptika (karbamazepin, fenytoin) a gabapentin. Při bolestivých krizích používáme nesteroidní antirevmatika nebo opiáty. Důležité je pokusit se vystopovat a odstranit spouštěcí faktory, jako jsou stres, fyzická námaha, popř. vysoká nebo nízká teplota.
Důležité je také genetické poradenství při rodičovském plánování. Pomocí amniocentézy nebo odběru choriových klků můžeme vyšetřit pohlaví, aktivitu ?-galaktosidázy A ve fetálních buňkách nebo stanovit mutaci.

Závěr

Fabryho choroba je vzácné onemocnění ze střádání. Příznaky jsou často nespecifické a postiženo je více orgánů. Na onemocnění je třeba myslet především při výrazné hypertrofii levé komory, nejasném onemocnění ledvin, cévní mozkové příhodě v mladším věku, nejasných bolestech, horečkách, parestéziích a kožním či očním postižení. Ke správné diagnóze jsou nezbytné podrobná rodinná anamnéza, klinické vyšetření a stanovení aktivity enzymu v plazmě a leukocytech. Diagnózu potvrdíme molekulárněgenetickým vyšetřením. V posledním desetiletí máme díky pokroku v oblasti lyzosomálních nemocí k dispozici specifickou enzym-substituční léčbu. Léčba je účinná, zahájí-li se před rozvinutím ireverzibilního orgánového poškození. V Centru pro Fabryho chorobu na II. interní klinice 1. LF UK a VFN v Praze jsou k dispozici lékaři i sestry na bezplatné telefonní lince (800 26 36 36), kteří jsou připraveni zodpovědět dotazy pacientů i zdravotníků, pomoci s diagnostikou, dispenzarizací i s léčbou. Spolupracujeme s pediatrickou, nefrologickou, neurologickou, dermatovenerologickou i ORL klinikou a zásadní je pro nás zejména spolupráce s Ústavem dědičných metabolických poruch 1. LF UK a VFN.

Tab. Přehled specifické a podpůrné terapie Fabryho choroby
Cíl léčby Intervence
deficit ?-galaktosidázy enzym-substituční terapie
chaperony*
genetická terapie*
poškození modifikující léky inhibitory ACE
statiny
symptomatická analgetika, gastrointestinální terapie
selhání ledvin dialýza, transplantace ledviny
arytmie, ischemická choroba srdeční kardiostimulace, implantabilní defibrilátor, revaskularizace, transplantace srdce
budoucí léčba

**

Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nespolupracují s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura
1. LINHART, A., PALEČEK, T., BULTAS, J., et al. New insights in cardiac structural changes in patients with Fabry’s disease. Am Heart J, 2000, 139, 6, p. 1101-1108.
2. SHAH, JS., HUGHES, DA., SACHDEV, B., et al. Prevalence and clinical significance of cardiac arrhythmia in Anderson-Fabry disease. Am J Cardiol, 2005, 96, p. 842-846.
3. MacDERMOT, KLD., HOLMES, A., MINERS, AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease on a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet, 2001, 38, p. 750-760.
4. MAIXNEROVÁ, D., TESAŘ, V., RYŠAVÁ, R., et al. The coincidence of IgA nephropathy and Fabry disease. BMC Nephrol, 2013, 14, 6, doi: 10.1186/1471-2369-14-6.
5. ROLFS, A., BOTTCHE, T., ZSCHIESCHE, M., MORRIS, P., WINCHESTER, B., BAUER, P., et al. Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: a prospectiv study. Lancet, 2005, 366, p. 17694-17696.
6. KEILMANN, A. Inner ear function in children with Fabry disease. Acta Pediatr, 2003, 443(Suppl), p. 31-32.
7. ORTEU, CH., JANSEN, T., LIDOVE, O., et al. Fabry disease and the skin: data from FOS, the Fabry outcome survey. Br J Dermatol, 2007, 157, p. 331-337.
8. ENG, CM., GUFFON, N., WILCOX, WR., et al. Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A – replacement therapy in Fabry’s disease. N Engl J Med, 2001, 345, p. 9-16.
9. BANIKAZEMI, M., BULTAS, J., WALDEK, S., et al. Agalsidase-beta therapy for advanced Fabry disease: a randomized trial. Ann Intern Med, 2007, 146, p. 77-86.
10. SCHIFFMANN, R., KOPP, JB., AUSTIN, 3rd, HA., et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. JAMA, 2001, 285, p. 2743-2749.
11. KAMPMANN, C., LINHART, A., DEVEREUX, RB., et al. Effect of agalsidase alfa replacement therapy on Fabry disease-related hypertrophic cardiomyopathy: a 12- to 36-month, retrospective, blinded echocardiographic pooled analysis. Clin Ther, 2009, 31, p. 1966-1976.
12. The FACETS study. www.fabrystudy.com
13. JAIN, G., WARNOCK, DG. Blood pressure, proteinuria and nephropathy in Fabry disease. Nephron Clin Pract, 2011, 118, p. c43-c48.
14. TAHIR, H., JACKSON, LL., WARNOCK, DG. Antiproteinuric therapy and fabry nephropathy: sustained reduction of proteinuria in patients receiving enzyme replacement therapy with agalsidase-beta. J Am Soc Nephrol, 2007, 18, p. 2609-2617.
15. OJO, A., MEIER-KRIESCHE, HU., FRIEDMAN, G., et al. Excellent outcome of renal transplantation in patients with Fabry’s disease. Transplantation, 2000, 69, p. 2337-2339.

O autorovi| 1MUDr. Lubor Goláň, 2MUDr. Jana Reiterová 1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, II. interní klinika kardiologie a angiologie 2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, I. interní klinika nefrologie e-mail: lubor.golan@vfn.cz

Obr. 1 Dědičnost Fabryho choroby je vázána na chromosom X. Muži s Fabryho chorobou přenáší nemoc na všechny dcery, synové zůstávají zdrávi, ženy s Fabryho chorobou přenáší nemoc na polovinu synů i dcer.
Obr. 3 Hypertrofie srdce následkem střádání u 54letého pacienta s Fabryho chorobou (hmotnost srdce 1100 g vs. 300 g za normálního stavu)
Obr. 2 Střádání a progrese Fabryho choroby
Obr. 4 Elektronoptický snímek glomerulu s typickými depozity Gb3 v glomerulu ledvin (Publikováno se souhlasem prof. M. Elledera.)
Obr. 5 Variabilita střádání v tubulech

Ohodnoťte tento článek!