Fabryho choroba z nefrologického pohledu

focus

Souhrn

Fabryho choroba je dědičné metabolické onemocnění ze skupiny lyzosomálních střádavých onemocnění na podkladě mutace genu pro enzym ?-galaktosidázu A, který je lokalizován na chromosomu X. Projevuje se hromaděním globotriaosylceramidu s následnou hypertrofickou kardiomyopatií, selháním ledvin, postižením periferního i centrálního nervového systému, kůže, očí i dalších orgánů. Diagnózu stanovíme na základě rodinné anamnézy, klinického obrazu, nízké aktivity enzymu ?-galaktosidázy v plazmě či leukocytech a potvrdíme ji molekulárněgenetickým vyšetřením. Jako screeningovou metodu u mužů je výhodné v případě podezření na Fabryho chorobu použít dry blood spot test. Diagnóza je však často stanovena pozdě, protože se na ni nemyslí. Postižení ledvin začíná většinou mikroalbuminurií progredující do proteinurie a postupně klesá renální funkce. K renálnímu selhání dochází většinou ve 4. decenniu.
Existuje specifická enzym-substituční terapie, která spočívá v nitrožilní aplikaci chybějícího enzymu jedenkrát za dva týdny. Klinické studie prokázaly dobrý efekt, bylo-li s léčbou započato před rozvinutím ireverzibilního postižení.

Klíčová slova Fabryho choroba • lyzosomální střádavá onemocnění • ?-galaktosidáza A • enzym-substituční terapie • renální selhání Summary

Reiterova, J. Fabry’s disease from the point of view of nephrology Fabry’s disese is a rare, hereditary metabolic disease from the lysosomal storage disease group, resulting from a mutation to the gene for the alpha-galactosidase A enzyme, which is located on the X chromosome. It manifests by accumulation of globotriaosylceramide, followed by hypertrophic cardiomyopathy, kidney failure, damage to both peripheral and central nervous system, skin, eyes and other organs. Diagnosis is made on the basis of family history, clinical picture, low activity of alpha-galactosidase in the plasma or leukocytes and confirmed by a molecular genetic examination. In men, dry blood spot test can be used as a screening method. Diagnosis however often comes late, because due to its rarity, it rarely occurs to physicians to look for Fabry’s disease. Kidney damage usually starts with micro-albuminuria, progressing to proteinuria and gradually decreasing renal function. Renal failure usually occurs in the 4th decennium. A specific enzymesubstitution therapy is available for this disease, with intravenous application of the missing enzyme once every two weeks. Clinical studies have shown good effects, if the therapy was started before irreversible damage developed.

Key words Fabry’s disease • lysosomal storage disease • alpha-galactosidase A • enzyme-substitution therapy*renal failure

Fabryho choroba je vzácné dědičné onemocnění, patřící mezi lysozomální choroby ze střádání. Je způsobeno mutací genu pro enzym ?-galaktosidázu A, který se účastní odbourávání glykosfingolipidů. Gen je lokalizován na chromosomu X (GLA gen), jedná se tedy o gonosomálně recesivní dědičnost. Mutace způsobuje absolutní nebo relativní nedostatek enzymu a jeho důsledkem je hromadění globotriaosylceramidu (Gb-3) v lyzosomech buněk různých tkání a jejich poškození.
Prevalence choroby se odhaduje jeden případ na 40 000 nově narozených chlapců a 20 000 nově narozených dívek. S chorobou se setkáváme ve všech zemích a postihuje všechny lidské rasy. Ke střádání dochází již intrauterinně. Akumulace Gb-3 vede postupně k poškození tkání, a následně k orgánovému selhání. Klasická forma choroby se projevuje již v dětství postižením periferní nervové soustavy (bolestmi, pálením dlaní a chodidel, gastrointestinálními příznaky, nejčastěji projevy dráždivého tračníku). Časté je snížené pocení (hypohidróza), u dětí se mohou objevit febrilie nejasné etiologie (občas i hypertermické krize). Později vznikají až u 80 % dospělých kožní léze, tzv. angiokeratomy. Ve 2. a 3. decenniu se přidává postižení srdce (hypertrofická kardiomyopatie, poruchy srdečního rytmu, vzácně i postižení srdečních chlopní) a také postižení ledvin, které vede k jejich terminálnímu selhání. Častěji se vyskytují také cévní mozkové příhody. Nejčastěji jsou popsány ischemické mozkové příhody již okolo 3. dekády. Může se vyskytovat i mozkové krvácení. Časté jsou projevy vertebrobazilární insuficience. Typické je postižení očí (tzv. cornea verticillata). Není specifické, protože obdobné nálezy vídáme u nemocných léčených amiodaronem nebo antimalariky, ale vyskytují se u většiny nemocných s Fabryho chorobou. Na spojivce i sítnici bývají vinuté a dilatované cévy. Postižení zraku u Fabryho choroby zpravidla nevede k významnějšímu poškození vizu, nicméně oční nález je důležitým diagnostickým vodítkem.
Existuje několik set popsaných mutací GLA genu. Většina mutací je jedinečných, až 70 % mutací tvoří záměny bází typu nonsense nebo missense mutací. Vzhledem k přítomnosti mutovaného genu na chromosomu X budou všichni mužští potomci postiženého muže zdrávi a všechny ženy zdědí mutaci. Postižené ženy přenášejí mutaci na polovinu potomků obou pohlaví. Ženy mohou být rovněž postiženy, přestože je gen lokalizován pouze na jednom z chromosomů X. Až 80 % žen přenašeček má určité příznaky choroby a až u 20 % se mohou vyskytnout život ohrožující symptomy. Proto je v poslední době zvažováno považovat toto onemocnění za X-dominantně vázané. U obou pohlaví se mohou vyskytovat také formy, které postihují pouze jeden orgán (např. kardiální nebo renální forma choroby). U takto postižených pacientů bývá přítomna reziduální aktivita ?-galaktosidázy A. Postižení může být velmi variabilní, a to dokonce i v rámci jedné rodiny. Bez léčby má postižení mužů zpravidla progresivní charakter a vede k závažnému orgánovému postižení, výraznému snížení kvality života a předčasnému úmrtí. U heterozygotních žen očekávajících mužského potomka je možné provést enzymaticky prenatální diagnostiku z choriových klků již v 10. týdnu gravidity.

Postižení ledvin

Postižení ledvin se vyskytuje u většiny mužů a části žen. Mikroalbuminurie bývá přítomna u těžších forem již u dětí. Svým vývojem může připomínat diabetickou nefropatii.
Gb-3 depozita se v různých buňkách ledvin (podocyty, epiteliální buňky, tubulární buňky hlavně distálního tubulu, endoteliální buňky a hladké svalové buňky arteriol) začínají ukládat od raného dětství. Následně dochází k proliferaci mezangiálních buněk, proliferaci hladkých svalových buněk s vaskulopatií, ischémii glomerulů s následnou sklerotizací glomerulů a atrofií tubulů. Charakteristickým nálezem je vakuolizace v podocytech a epiteliálních buňkách při vyšetření vzorku renální biopsie ve světelné mikroskopii (následek fixace) (Obr. 1). V elektronovém mikroskopu jsou vakuoly vyplněny depozity Gb-3 (Obr. 2).
Nejprve se objeví mikroalbuminurie, která progreduje do proteinurie, ale málokdy se setkáváme s nefrotickou proteinurií. Mikroskopická hematurie je vzácná. Depozita Gb3 byla zjištěna již u malých dětí bez mikroalbuminurie. Mikroalbuminurie by se měla stanovovat od adolescence pravidelně se sledováním renálních funkcí jedenkrát ročně. Proteinurie koreluje a přispívá k poklesu renální funkce. Onemocnění má progresivní charakter a dospěje k terminálnímu selhání ledvin. K renálnímu selhání dochází mezi 3.–5. decenniem (v průměru 36. –38. rok věku). Selhání ledvin bylo ale popsáno i u 16letého pacienta. Až u 50 % pacientů se vyskytují také kortikální a parapelvické cysty. Arteriální hypertenze se rozvíjí u více než 60 % pacientů, bývá spíše mírnější a většinou je přítomna až od stadia 3 chronické

renální insuficience (CHRI). Nutné je ale dávat pozor i na hypotenzi kvůli autonomní dysfunkci, která je spojena s vyšším kardiovaskulárním a renálním rizikem. Postižení tubulů v počáteční fázi bývá spojeno se ztrátou koncentrační a diluční schopnosti ledvin (izostenurie, hypostenurie), i při normální funkci ledvin může dojít k rozvoji metabolické acidózy. Výjimečně se při akumulaci Gb-3 v buňkách proximálního tubulu rozvine Fanconiho syndrom. Z registru 683 žen s Fabryho chorobou byla u 1/3 přítomna proteinurie, 19 % žen bylo již ve stadiu 3 CHRI.
Renální biopsie má význam u pacientů s již diagnostikovanou Fabryho chorobou ke stanovení stupně glomerulosklerózy a intersticiální fibrózy, které korelují dlouhodobě s poklesem renální funkce. Dále se zvažuje při rychlém poklesu renální funkce, při suspekci na jinou glomerulopatii (např. diabetickou nefropatii, IgA nefropatii). Je zvažována u mladých s mikroalbuminurií před zahájením enzymatické terapie k posouzení Gb-3 depozit nebo následně při hodnocení efektu enzymatické léčby v rámci studií.
Pokles renální funkce závisí na pohlaví (rychlejší u mužů), proteinurii, hypertenzi a progreduje rychle od stadia 3 CHRI. Na dialýze je tříleté přežívání pacientů s Fabryho chorobou 60% v Evropě (diabetici 53 %, nediabetici 74 %). Pacienti umírají především na kardiovaskulární komplikace. Přežití po transplantaci štěpu je velmi dobré (pětileté přežívání 81 %). Mortalita prudce roste po 10 letech po transplantaci. I prvních pět let po transplantaci je vyšší riziko náhlého úmrtí.

Diagnostika

Diagnóza je často stanovena s velkým zpožděním, protože se na onemocnění nemyslí. Často je velká prodleva mezi prvními příznaky a diagnózou onemocnění. U mužů byly zjištěny první příznaky v devíti letech a diagnóza stanovena v průměru až ve 23 letech, u žen byly přítomny první příznaky ve 13 letech a diagnóza stanovena v průměru až ve 32 letech (z Registru Fabryho choroby). Důležitá je echokardiografie, popř. magnetická rezonance srdce, která pomůže posoudit stupeň fibrózy myokardu (typicky se fibróza objevuje s posterolaterální oblastí levé komory). V případě potřeby provádíme také 24h Holterovo monitorování EKG. V nefrologii nejsou nálezy k diagnostice Fabryho choroby specifické, někdy je diagnóza provedena náhodně z renální biopsie (jednoznačný nález inkluzí v elektronové mikroskopii).
Diagnózu potvrdíme stanovením aktivity enzymu ?-galaktosidázy v plazmě nebo leukocytech. U mužů má toto vyšetření vysokou senzitivitu i specificitu a stačí k potvrzení nebo vyloučení diagnózy. U žen se však hodnoty aktivity enzymu mohou překrývat s hodnotami u všeobecné populace a diagnózu je třeba potvrdit molekulárněgenetickým vyšetřením.

Screening

U mužů je možné využít screeningového vyšetření metodou suché kapky (dry blood spot test), které je pozitivní při aktivitě enzymu nižší než 35 % normy. Kapka krve se nanese na filtrační papír a po zaschnutí se odešle do laboratoře. Při nízké aktivitě enzymu se provádí konfirmační test ze žilní krve. Stanovení aktivity enzymu i molekulárněgenetické vyšetření provádí laboratoře Ústavu dědičných metabolických poruch při 1. LF UK a VFN v Praze. Toto vyšetření je velmi rychlé, levné a velmi přínosné. Dry blood spot test (DBS test) je schopen zjistit diagnózu jen 1/3 heterozygotních žen, proto se dnes na screening heterozygotek nepoužívá. U suspektních žen je nutné rovnou provádět mutační analýzu. DBS test je výhodné využít u rizikových skupin pacientů. V roce 2003 se provedl pomocí DBS test screening mezi hemodialyzovanými pacienty i v České republice.(1) Vyšetřeno DBS testem bylo 3370 pacientů (83 % dialyzovaných pacientů v ČR). DBS test byl pozitivní u 117, následně byla potvrzena nízká aktivita alfa galaktosidázy v plazmě a leukocytech u sedmi pacientů (4 muži, 3 ženy). Mutace v GLA genu byla potvrzena u pěti z nich. Zjištěná prevalence Fabryho choroby u hemodialyzovaných pacientů v ČR byla tedy 0,26 % u mužů a 0,05 % u žen. Tři z pěti pacientů neměli původně renální biopsii (2 vedeni jako diabetická nefropatie, 1 jako tubulointersticiální nefritida), u dalšího pacienta byla z IF stanovena IgA nefropatie a nebyla provedena elektronová mikroskopie, u jediné pacientky s nalezenou mutací byla původně v renální biopsii diagnostikována membranoproliferativní glomerulonefritida. Podobná prevalence (okolo 0,2 %) byla zjištěna i v jiných evropských zemích.
I nyní se screening provádí na některých dialyzačních pracovištích u pacientů s nejasnou diagnózou renálního selhání. Dále se screenují i pacienti s nejasnou renální diagnózou v nefrologických ambulancích. DBS test by měl být proveden u mužů pod 50 let bez spolehlivé renální diagnózy s CHRI 2. stupně a více nebo s proteinurií (event. mikroalbuminurií). Screening u žen s mutační analýzou GLA genu je doporučen bez ohledu na věk, s nejasným renálním onemocněním a příznaky Fabryho choroby.(2)

Léčba

Enzym-substituční terapie (ERT, enzyme replacement therapy) je dostupná teprve v posledním desetiletí. Fabryho choroba je po Gaucherově chorobě druhým lyzosomálním onemocněním ze střádání, u kterého se podařilo vyrobit a úspěšně používat enzym-substituční terapii. Na trhu existují dva preparáty, agalsidáza beta a agalsidáza alfa. Agalsidáza beta se vyrábí na tkáňových kulturách ovariálních buněk čínských křečků. Agalsidáza alfa se vyrábí na lidských tkáňových kulturách. Rozdíly ve složení jsou minimální, liší se pouze v glykosylaci a v doporučené dávce. Lék se podává v nitrožilní infúzi 1krát za 14 dní. Tolerance léku je zpravidla dobrá, ale mohou se vyskytnout nežádoucí účinky a alergické reakce. Léčba je finančně velmi nákladná.
Péče o pacienty s Fabryho chorobou je soustředěna do Centra pro Fabryho chorobu na II. interní klinice kardiologie a angiologie VFN a 1. LF UK. Léčbu je možné zahájit jen se souhlasem příslušné pojišťovny a vedení nemocnice po posouzení indikace k léčbě. Léčba se zahajuje po zjištění symptomů nebo jasných laboratorních známek onemocnění.
Enzym-substituční terapie prokázala účinnost v tkáňových kulturách i v klinických studiích. Lék dokáže vyčistit tkáně od Gb-3 a zpomalit progresi onemocnění. Léčba dokáže zpomalit nebo zastavit zhoršování renálních funkcí, zpomalit progresi hypertrofie myokardu, zabránit kardiovaskulárním komplikacím a zlepšit kvalitu života. Klinické studie prokazují mimo regresi orgánového postižení a zlepšení kvality života také efekt na prognózu nemocných (pokles závažných kardiovaskulárních a renálních příhod). Při šestiměsíčním podávání placeba pacientům s Fabryho chorobou byl pokles eGFR -7 ml/min/1,73 m2. Při léčbě alfa-galaktosidázou 1–4,5 roku byl pokles poloviční, -2,9 ml/min/1,73 m2.(3) Nejdelší desetiletá studie s beta-galaktosidázou prokázala významné zpomalení poklesu eGFR hlavně u pacientů mladších 25 let s lehkým renálním postižením (proteinurie pod 0,5 g/24 h, méně než 50 % sklerotických glomerulů), u kterých byl na ERT pokles eGFR za rok -1,89 ml/min/1,73 m2.(4) Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří infúzní reakce, které vznikají zpravidla na alergickém podkladě. Vyskytují se častěji než v 5 % případů. Nejčastěji jedná o třesavky, zimnice, febrilie, bolesti hlavy či bolesti kloubů a nevolnost. Tyto reakce zpravidla odezní po zpomalení nebo přerušení infúze nebo podání antipyretik, antihistaminik či kortikoidů. Někdy se vyskytne kopřivka, svědění kůže, dušnost nebo otok hrtanu. Nejzávažnější reakcí je anafylaxe. Vyskytuje se ojediněle, ale s jejím rizikem je nutno vždy počítat.
Nyní probíhá několik studií s chaperony, které vazbou na alfa-galaktosidázu zvyšují její účinnost. Fungují jen u pacientů s missense mutacemi. Velkou naději pro pacienty s Fabryho chorobou představuje genová terapie. Problémem však zůstává imunitní reakce, která vede k poškození vektoru.
Z renálního hlediska je určitě důležité myslet na ovlivnění proteinurie a progrese CHRI inhibitory ACE a sartany. K dispozici však není žádná kontrolovaná klinická studie. Tahir a kol. poukázali na fakt, že ERT samotná nedokázala kontrolovat proteinurii a že teprve po přidání inhibitorů ACE nebo sartanů došlo k její regresi.(5) Všichni pacienti s Fabryho chorobou by měli být při proteinurii (nejlépe již při zachycení mikroalbuminurie) léčeni inhibitory ACE nebo sartany. Nižší proteinurie je spojena i s lepším ovlivněním renální prognózy drahou ERT.

Závěr

U Fabryho choroby je nejdůležitější na nové případy myslet, protože nyní jsou dostupné screeningové, diagnostické a léčebné možnosti, které průběh této choroby mohou příznivě ovlivnit.

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem není v konfliktu zájmů.

Literatura

1. MERTA, M., REITEROVÁ, J., LEDVINOVÁ, J., et al. A nationwide blood spot screening study for Fabry disease in the Czech Republic haemodialysis patient population. Nephrol Dial Transplant, 2007, 22, p. 179–186.
2. TERRYN, W., COCHAT, P., FROISSART, R., et al. Fabry nephropathy: indications for screening and guidance for diagnosis and treatment by the European Renal Best Practice. Nephrol Dial Transplant, 2013, 28, p. 505–517.
3. WEST, M., NICHOLLS, K., MEHTA, A., et al. Agalsidase alfa and kidney dysfunction in Fabry disease. J Am Soc Nephrol, 2009, 20, p. 1132–1139.
4. GERMAIN, DP., CHARROW, J., DESNICK, RJ., et al. Ten-year outcome of enzyme replacement therapy with agalsidase beta in patients with Fabry disease. J Med Genet, 2015, 52, p. 353–358.
5. TAHIR, H., JACKSON, LL., WARNOCK, DG. Antiproteinuric therapy and Fabry nephropathy: sustained reduction of proteinuria in patients receiving enzyme replacement therapy with agalsidase-beta. J Am Soc Nephrol, 2007, 18, p. 2609–2617.
e-mail: jreiterova@seznam.cz

O autorovi| Doc. MUDr. Jana Reiterová, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Nefrologická klinika

Obr. 1 Vzorek z renální biopsie od pacienta s Fabryho chorobou – světelná mikroskopie
Obr. 2 Vzorek z renální biopsie od pacienta s Fabryho chorobou – elektronová mikroskopie

Ohodnoťte tento článek!