Farmakogenetika lékového metabolizmu

Klinické aspekty nejvýznamnějších metabolických polymorfizmů

MUDr. Olga Zelenková

Farmakologický ústav, LF MU, Brno

Klíčová slova

genetický polymorfizmus • lékový metabolizmus • lékové interakce • enzymová inhibice • farmakogenetika

Farmakogenetika je v současné době rychle se rozvíjející vědní disciplínou, úzce spjatou s klinickou farmakologií. Počátek vědního oboru lze datovat do roku 1956, kdy byl Carsonem (6) objeven defekt glukózo-6-fosfatázy, známý jako tzv. fauvismus. Později následovala identifikace atypické varianty sérové cholinesterázy, ale snad nejvýznamnějším byl objev metabolického polymorfizmu isoniazidu Evansem (8) v roce 1960. Tento acetylační polymorfizmus, v populaci vyjádřený jako dva fenotypy, rychlí a pomalí acetylátoři, je prvním klinicky velmi významným polymorfizmem v oblasti lékového metabolizmu.

Geneticky ovlivněná interindividuální variabilita má velmi významný vliv na farmakokinetiku a eliminaci léčiv. Je příčinou toho, že tzv. průměrná dávka je pro někoho příliš vysoká a pro jiného příliš nízká. Ačkoli je v medicínské praxi běžné přizpůsobit dávku léku věku pacienta, jeho hmotnosti nebo patologickému stavu, stále ještě není příliš časté myslet na individuální variabilitu, způsobenou genetickým základem jedince. Genetické vlivy mohou být polygenní nebo monogenní. Termín genetický polymorfizmus je definován jako monogenní charakteristický rys, který je vyjádřen v populaci nejméně dvěma fenotypy s frekvencí výskytu minimálně 1%. V oblasti lékového metabolizmu bylo v poslední době charakterizováno několik klinicky významných polymorfizmů (Tab. 1). V oblasti fáze I lékové biotransformace to jsou zvláště polymorfizmy cytochromu P450, alkoholdehydrogenázy a aldehyddehydrogenázy. V oblasti fáze II je to již zmíněný polymorfizmus acetylační, dále pak tiopurin-S-metyl transferáza, UDP-glukuronosyltransferáza, glutation-S-transferáza a další. Tyto polymorfizmy mají svůj dopad nejen ve variabilitě interindividuální, ale i ve variabilitě mezi jednotlivými etniky. Vzhledem k dalším možným faktorům ovlivňujícím lékový metabolizmus, jako jsou indukce nebo především inhibice na enzymové úrovni, je zde také široké pole pro mnoho lékových interakcí.

Cytochrom P450

Cytochrom P450, skupina enzymů lokalizovaných v membránách endoplazmatického retikula, se dělí na rodiny a podrodiny enzymů, které jsou definovány na základě shody jejich sekvence aminokyselin. Jednotlivé enzymy jsou označeny zkratkou CYP, číslem označujícím rodinu enzymu, písmenem označujícím tzv. podrodinu a dalším číslem označujícím individuální enzym. U sav ců bylo popsáno 14 enzymových rodin a 26 podrodin (14), z čehož enzymové rodiny CYP 1 – 4 se účastní lékového metabolizmu (16). Ostatní enzymy jsou důležité pro syntézu a metabolizmus endogenních substancí. Obvykle ale do metabolizmu určitého léčiva zasahuje více než jeden izoenzym cytochromu P450, takže např. hydroxylace imipraminu je katalyzována pomocí CYP2D6, avšak jeho demetylace je umožněna CYP1A2, CYP2C19 a pravděpodobně i CYP3A4 (18). Důležitou charakteristikou cytochromu P450 je jeho široká interindividuální variabilita katalytické aktivity. Znalost úlohy specifického izoenzymu v lékovém metabolizmu a faktorů ovlivňujících jeho aktivitu má významné důsledky v klinické farmakologii. Léky metabolizované stejným izoenzymem mají často vysoký interakční potenciál. Znalost faktorů ovlivňujících aktivitu určitého izoenzymu cytochromu P450 umožňuje předpovědět farmakokinetiku nových látek metabolizovaných stejnou biochemickou cestou. Podle dosavadních studií se zdá, že největší význam v klinické farmakologii řady léčiv mají izoenzymy CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4.

CYP1A2

CYP1A2 je zodpovědný za metabolizmus mnoha klinicky významných léčiv (Tab. 2). Metabolický fenotyp lze zjistit pomocí kofeinu jako testovací látky (Tab. 3). Distribuce CYP1A2 fenotypu je trimodální, s rozdělením na pomalé, intermediární a rychlé metabolizátory. Je to částečně vysvětlováno tím, že enzym je indukovatelný např. kouřením nebo i samotným kofeinem. Z léčiv se zde uplatňují známé enzymatické induktory, jako např. barbituráty, karbamazepin apod. (5). Důležitá je ale i možnost inhibice enzymu např. SSRI antidepresivem fluvoxaminem, který je velmi silným inhibitorem CYP1A2 (16). Zde se pak mohou objevit interakce s léky metabolizovanými cestou CYP1A2, jako je např. klozapin, ale i tricyklická antidepresiva apod. Genetická podstata polymorfizmu CYP1A2 není stále plně vysvětlena.

CYP2C19

Polymorfizmus CYP2C19 je znám také jako tzv. polymorfizmus mefenytoinového typu. Dědí se jako autozomálně recesivní znak. Asi u 3 % bílé, tzv. kavkazské populace, se projevuje defektní hydroxylace mefenytoinu (Tab. 3). Tento polymorfní enzym metabolizuje také diazepam, omeprazol, propranolol, a jako tzv. minoritní metabolická cesta, také některá antidepresiva (imipramin, klomipramin, citalopram). V čínské populaci je incidence pomalých metabolizátorů vyšší, asi 15–25 %. Enzym je tedy variabilní i mezi jednotlivými etniky. V genu pro CYP2C19 byly objeveny 2 mutované alely, jejichž homozygotní kombinace kóduje metabolický defekt. Jedna z nich je typická právě pro asijské populace. I tento enzym je možno inhibovat různými substrátovými léčivy, jako např. SSRI antidepresivy fluoxetinem a fluvoxaminem (16).

CYP3A4

Tento izoenzym je nejvíce exprimovaným cytochromem z celého souboru P450 v játrech. Nachází se ale i extrahepatálně, např. ve střevní sliznici. CYP3A4 metabolizuje velké množství klinicky významných léčiv (Tab. 2), jako jsou cyklosporin A, makrolidy, nifedipin, antimykotika, některá antihistaminika, anxiolytika apod. Některé substráty tohoto enzymu, zvláště ketokonazol, ale i erytromycin, jsou známy jako silné inhibitory CYP3A4 (16). Lékové interakce na této úrovni mohou pak vést ke zvýšení hladin některých látek (cyklosporin A, nifedipin, terfenadin) při současné aplikaci inhibičně působících léčiv, což vede ke zvýšené toxicitě těchto látek, v případě terfenadinu pak např. k syndromu prodlouženého QT intervalu. Enzym je také indukovatelný např. karbamazepinem (5), ale genetická podstata interindividuální i interetnické variability CYP3A4 není ještě uspokojivě vysvětlena.

CYP2D6

V současné době je největší pozornost věnována izoenzymu CYP2D6. Poly morfizmus CYP2D6 byl identifikován v r. 1977 jako defekt 4-hydroxylace debrisochinu (Tab. 3) u 9 % britské populace. Následně byl podobný defekt odhalen i pro spartein v r. 1979, a bylo zjištěno, že oba jsou pod stejnou genetickou kontrolou. Tak dostal polymorfizmus CYP2D6 název polymorfizmus debrisochin/sparteinového typu. Ná sledné studie (3) ukázaly, že asi 7 % kavkazské populace jsou nositelé genetického defektu. V naší populaci byly výsledky podobné (9). Vzhledem k to mu, že polymorfní CYP2D6 je zodpovědný za metabolizmus řady farmak, jako jsou tricyklická a SSRI antidepresiva, antipsychotika, mnoho antiarytmik, lipofilní betablokátory a některé opioidy (Tab. 2), jsou farmakokinetické konsek vence tohoto polymorfizmu v klinické farmakologii velmi významné.

Lidský genový cluster 2D je lokalizován na dlouhém raménku 22. chromozomu a skládá se ze tří genů, CYP2D6, 2D7 a 2D8. Poslední dva jmenované geny byly označeny jako pseudogeny a jako jediný funkční gen byl identifikován CYP2D6. Ten byl celý odhalen Kimurou (11). Skládá se z devíti exonů s celkem 4378 párů bází. 5053 párů bází tvoří nekódující introny.

Do dnešní doby bylo popsáno celkem 48 bodových mutací a 53 alel CYP2D6 genu (13). Nomenklatura pro alely lidského CYP2D6 genu byla navržena Dalyovou (7). Alely jsou označeny symbolem CYP2D6, dále hvězdičkou a arabskou číslicí, např. CYP2D6*1, což označuje alelu bez mutací odhalenou Kimurou (11). Další hodně frekventované alely jsou označeny např. CYP2D6*4 (mutace v exonu 4), CYP2D6*5 (mutace v exonu 3) a CYP2D6*9 (mutace v exonu 5). Frekvence jednotlivých alel byly popsány Sachsem (17). Např. frekvence alely *1 byla 36,4%, frekvence alely *4 byla 20,7% a frekvence alely *5 byla 0,9%.

Incidence defektních, tzv. pomalých metabolizátorů (PM) v různých populacích vykazuje variabilitu. Nejvíce dat je k dispozici ze studií prováděných na kavkazské populaci. Již vzpomínaná studie Alvána (3) popsala v průměru 7 % PM. Nejčastější defektní alelou je pak CYP2D6*4 s frekvencí asi 21 %. Existují však i případy duplikace nebo amplifikace funkčního genu CYP2D6 (10). Tyto alely, označované jako CYP2D6*2XN, jsou spojeny s extrémně vysokou metabolickou kapacitou enzymu a jedinci, označovaní jako ultrarychlí metabolizátoři (UM), musejí být léčeni vyššími dávkami substrátových léčiv. Agúndez (1) odhaduje, že incidence UM v kavkazské populaci je podobná incidenci PM, tedy asi 7%.

Výsledky studií v čínské populaci naznačují, že se od kavkazské liší. Jednak s použitím standardního antimodu pro rozdělení mezi extenzívními a pomalými metabolizátory, EM a PM, zde najdeme jen asi 1 % PM jedinců, avšak distribuce metabolického poměru debrisochinu u EM jedinců má tendenci k vyšším hodnotám než u kavkazské populace. To má své farma koterapeutické důsledky v nutnosti nižšího dávkování. Američtí lékaři již s tímto faktem mají jisté zkušenosti při léčbě amerických Číňanů. Na druhé straně populace v Etiopii byla studována Aklillu (2) a bylo odhaleno jen 1,8 % PM, avšak 29 % sledovaných jedinců bylo nositeli duplikovaného nebo amplifikovaného genu, tedy ultrarychlými metabolizátory.

Polymorfizmus CYP2D6 má dalekosáhlé klinické důsledky. Asi 25 % široce používaných léků podléhá metabolizaci tímto izoenzymem (5). Jeho aktivita je podmíněna geneticky, ale může být modifikována dalšími vlivy, hlavně inhibicí enzymu mnoha substrátovými léčivy nebo i léčivy na CYP2D6 nezávislými (např. chinidin). Z léků metabolizovaných převážně cestou CYP2D6 je nutno jmenovat některá antiarytmika (flekainid, enkainid, propafenon a N-propylajmalin), betablokátory (propranolol, metoprolol, timolol, alprenolol a bufuralol), jakož i opiáty (hydrokodon, oxykodon, etylmorfin, tramadol, O-demetylace kodeinu na morfin, dextrometorfan). Nejvíce diskutovanými léčivy, závisejícími svým metabolizmem na CYP2D6, jsou však neuroleptika a antidepresiva.

Fakt, že za metabolizmus fenotiazinových neuroleptik je zodpovědný CYP2D6, je znám již delší dobu. Především chlorpromazin, tioridazin, perfenazin a levomepromazin jsou známými substráty, ale také silnými inhibitory cytochromu 2D6. Inhibiční vliv je diskutován zvláště u tioridazinu pro jeho schopnost změnit aktuální fenotyp jedince z EM na fenokopii PM (4, 12, 20). Také naši autoři popsali poněkud sníženou metabolickou kapacitu u pacientů léčených substráty CYP2D6 ve srovnání se zdravými dobrovolníky (9).

Rovněž haloperidol a zuklopentixol podléhají metabolizmu CYP2D6, avšak inhibiční schopnosti obou léčiv jsou menší. Z novějších neuroleptik jsou substráty CYP2D6, např. olanzapin, remoxiprid, risperidon a sertindol. Klozapin podléhá metabolizaci převážně cestou CYP1A2 (může být inhibován fluvoxaminem) a také 2C19 a 3A4. Metabolizmus pomocí CYP2D6 je pro klozapin spíše minoritní.

Mnoho antidepresiv je biotransformováno pomocí CYP2D6. To platí především pro tricyklická a SSRI antidepresiva. Tricyklika obsahující terciární amin (amitriptylin, imipramin, klomipramin) jsou demetylována (pomocí CYP2C19 a částečně CYP1A2) na aktivní sekundární aminy. Desipramin a nortriptylin jsou pak hydroxylovány cestou CYP2D6. U PM jedinců dochází ke kumulaci sekundárních aminů, jako důsledek defektního metabolizmu. Jelikož jsou tyto sloučeniny účinnými antidepresivy, mohou se projevit některé z nežádoucích účinků závislých na plazmatické koncentraci. Inhibiční účinky tricyklik byly široce diskutovány. Ačkoli po dlouhodobé léčbě dochází k signifikantnímu vzestupu hodnot metabolického poměru, nemají tricyklika pravděpodobně schopnost změny fenotypu z EM na PM.

Vzhledem k širokému klinickému použití je vliv SSRI antidepresiv na lékový metabolizmus podroben dlouhé diskusi (15). Vyjma citalopramu a paroxetinu (metabolizmus via CYP2D6) je o biotransformaci SSRI antidepresiv známo poměrně málo. Mnohem více se ale ví o inhibičních schopnostech těchto léčiv. Paroxetin a fluoxetin jsou v literatuře shodně označovány jako velmi silné inhibitory CYP2D6 schopné změnit i fenotyp jedince z EM na PM (15, 16). Naopak inhibiční schopnost sertralinu a citalopramu se označuje spíše jako střední až mírná (15). Fluvoxamin je velmi silným inhibitorem CYP1A2 a 2C19, a tak může ovlivnit demetylaci tricyklik s terciárním aminem (amitriptylin, imipramin, klomipramin), jakož i klozapinu, teofylinu a kofeinu (15). Z novějších antidepresiv pouze venlafaxin může být mírným inhibitorem CYP2D6.

Alkoholdehydrogenáza (ADH) a aldehyddehydrogenáza (ALDH)

Alkoholdehydrogenáza je hlavní oxidativní cestou biotransformace etanolu u savců a katalyzuje také oxidaci mnoha primárních a sekundárních alkoholů na aldehydy a ketony. Aktivita ADH po narození stoupá a po pěti letech dosahuje normálu jako u dospělých. Genetický model ADH byl vypracován Smithem (19) a naznačuje existenci 5 strukturálních genů. Nicméně i zde se liší aktivita tohoto enzymu mezi etniky. Atypická ADH je rozšířena zvláště u Japonců a Číňanů a je u těchto národností zodpovědná za zvýšenou senzitivitu vůči alkoholu.

Fyziologická role aldehyddehydrogenázy spočívá zvláště v detoxifikaci acetaldehydu a dalších aldehydů, které mají na lidské orgány toxický vliv. ALDH1a a ALDH2 jsou hlavní lidské izoenzymy. Zvláště ALDH2 jeví genetický polymorfizmus. Na rozdíl od kavkazské populace Číňané a Japonci stejně jako Mongolové a Korejci jeví vysokou incidenci defektního ALDH2. Takže velké procento asijské populace na rozdíl např. od Evropanů reaguje na nízké dávky alkoholu značnými obtížemi a jejich hladina alkoholu v krvi je signifikantně vyšší než u jedinců tzv. kavkazské populace.

II. fáze lékového metabolizmu

N-acetyltransferáza (NAT)

Tento klasický příklad genetického defektu v lékovém metabolizmu byl popsán již v roce 1960 (8). Polymorfizmus byl objeven na základě bimodální distribuce plazmatických koncentrací izoniazidu, který je eliminován převážně N-acetylací. Studované osoby byly klasifikovány jako pomalí (slow acetylators – SA) a rychlí (rapid acetylators – RA) acetylátoři. Genetické studie potvrdily, že pomalí acetylátoři jsou homozygotní v recesivně děděné alele na autozomálním genovém lokusu. Poměr rychlých a pomalých acetylátorů se v jednotlivých populacích liší, např. v kavkazské populaci v Evropě a severní Americe je asi 45–50 % rychlých acetylátorů (9), zatímco v Asii je to až 80 %.

N-acetyltransferáza obsahuje dva izoenzymy NAT-1 a NAT-2. Oba jsou dle posledních údajů polymorfní. Zatímco NAT-1 metabolizuje např. p-amino-benzoovou a p-aminosalicylovou kyselinu, za metabolizmus izoniazidu a dalších léčiv (např. mnoha sulfonamidů, hydralazinu, prokainamidu, dapsonu, fenelzinu, klonazepamu, nitrazepamu, kofeinu a dalších) je zodpovědný izoenzym NAT-2.

Klinické důsledky acetylačního polymorfizmu jsou široce dokumentovány. Např. u hydralazinu by u pomalých metabolizátorů měla být dávka nižší než u rychlých metabolizátorů. Vyšší dávky u SA jedinců způsobují excesívní plazmatické hladiny hydralazinu. Rovněž systémový lupus erythematodes má vyšší incidenci u pomalých než u rychlých acetylátorů. S určitým typem acetylačního metabolizmu se spojuje také vyšší incidence některých závažných somatických onemocnění. Pomalý acetylační fenotyp může mít vyšší incidenci karcinomu močového měchýře, laryngu nebo žaludku, zatímco rychlý acetylační fenotyp má tendenci ke kolorektálnímu karcinomu. Vysvětlení tkví v tom, že NAT-2 katalyzuje metabolizmus mnoha arylaminových karcinogenů, a hraje tak významnou roli v jejich aktivaci nebo také inaktivaci. Metabolický status pak plní podle situace buď roli ochrannou, nebo může být predisponujícím faktorem.

Tiopurin-S-metyltransferáza

S-metylace je hlavní cestou biologické inaktivace 6-merkaptopurinu, 6-tioguaninu a azatioprinu. Bylo zjištěno, že i aktivita tohoto enzymu je polymorfní a je pod monogenní kontrolou. Asi jeden člověk z 300 je homozygotní a vykazuje nízkou aktivitu enzymu, 11 % lidí jsou heterozygoti s intermediární enzymatickou aktivitou a zbytek má enzymovou aktivitu vysokou. Protože vysoké hladiny merkaptopurinu způsobují vyšší hematotoxicitu, mají slabí metabolizátoři již při nízkých dávkách merkaptopurinu mnohem hlubší leukopenii než rychlí metabolizátoři. U těch může naopak standardní dávkování selhat. Nízká aktivita tiopurin-S-metyl transferázy způsobuje také vyšší toxicitu azatioprinu.

Dalšími důležitějšími polymorfními enzymy fáze II lékového metabolizmu jsou UDP-glukuronosyltransferáza a glutation-S-transferáza. Klinický význam polymorfizmu těchto enzymů není ještě plně objasněn.

Závěr

Aktivitu daného polymorfního enzymu zjišťujeme testováním metabolického fenotypu. To se provádí pomocí standardně užívaných testovacích látek, které jsou substráty daného enzymu (Tab. 3). Pro enzym CYPC2D6 je to např. dextrometorfan, pro CYP1A2 to může být i kofein a pro NAT-2 např. sulfadimidin. Po podání testovací látky pak zjišťujeme za určitou dobu z krve nebo moči poměr mezi koncentrací mateřské látky a jejího metabolitu. Tato detekce se provádí např. ve spolupráci s biochemickou laboratoří, většinou pomocí kapalinové nebo plynové chromatografie. Zjištěný, tzv. metabolický poměr (metabolic ratio, MR), rozdělí testované osoby na pomalé a rychlé (event. i na intermediární nebo tzv. ultrarychlé) metabolizátory. Toto testování však není zatím v praxi běžné, využívá se hlavně pro výzkumné účely. Vzhledem ke klinickým dopadům metabolického polymorfizmu léčiv ve farmakoterapii s možností její optimalizace u individuálního pacienta by však rutinní zavedení testování metabolického fenotypu bylo jistě pokrokem.

Literatura

1. Agúndez J. A. G., Ledesma M. C., Ladero J. M., Benítez J.: Prevalence of CYP2D6 gene duplication and its repercussion on the oxidative phenotype in a white population. Clin. Pharmacol. Ther. 57, 1995: 265-269

2. Aklillu E., Persson I., Bertilsson L., Johansson I., Rodrigues F., Ingelman-Sundberg M.: Frequent distribution of ultrarapid metabolizers of debrisoquine in an Ethiopian population carrying duplicated and multiduplicated functional CYP2D6 alleles. J. Pharmacol. Exp. Ther. 278, 1996: 441-446

3. Alván G., Bechtel P., Iselius L., Gundert-Remy U.: Hydroxylation polymorphisms of debrisoquine and mephenytoin in European populations. Eur. J. Clin. Pharmacol. 39, 1990: 533-537

4. Baumann P., Meyer J. W., Amey M., Baettig D., Bryois C., Jonzier-Perey M., Koeb L., Monney C., Woggon B.: Dextromethorphan and mephenytoin phenotyping of patients treated with thiorodazine or amitriptyline. Ther. Drug Monit. 14, 1992: 1-8

5. Benet L. Z., Kroetz D. L., Sheiner L. B.: Pharmacokinetics. In: Hardman J. G., Goodman Gilman A., Limbird L. E.: (Eds) Goodman & Gilman`s the pharmacological basis of therapeutics, 9th ed. Mc Graw-Hill, New York, 1996: 3–27

6. Carson P. E., Flanagan C. L., Ickes C. E., Alving A. S.: Enzymatic deficiency in primaquine sensitive erythrocytes. Science 124, 1956: 484-485

7. Daly A. K., Brockmoeller J., Broly F., Eichelbaum M., Evans W. E., Gonzalez F. J., Huang J. D., Idle J. R., Ingelman-Sundberg M., Ishizaki T., Aigrain-Jacqz E., Meyer U. A., Nebert D. W., Steen W. M., Wolf C. R., Zanger U. M.: Nomenclature for human CYP2D6 alleles. Pharmacogenetics 6, 1996: 193-201

8. Evans D. A. P., Manley K. A., McKusick V. A.: Genetic control of isoniazid metabolism in man. Br. Med. J. 2, 1960: 4485-4491

9. Hadašová E., Franke G., Zschiesche M., Češková E., Zelenková O., Siegmund W.: Debrisoquine 4-hydroxylation and sulphametazine N-acetylation in patients with schizophrenia and major depression. Br. J. Clin. Pharmacol. 41, 1996: 428-431

10. Johansson I., Lundqvist E., Bertilsson L., Dahl M. L., Sjöqvist F., Ingelmann-Sundberg M.: Inherited amplification of an active gene in the cytochrome P450 CYP2D locus as a cause of ultrarapid metabolism of debrisoquine. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 1993: 11825-11829

11. Kimura S., Umeno M., Skoda R. C., Meyer U. A., Gonzalez F. J.: The human debrisoquine 4-hydroxylase (CYP2D) locus: sequence and identification of the polymorphic CYP2D6 gene, a related gene, and a pseudogene. Am. J. Hum. Genet. 45, 1989: 886-904

12. Llerena A., Herraíz A. G, Cobaleda J., Johansson I., Dahl M. L.: Debrisoquin and mephenytoin hydroxylation phenotypes and CYP2D6 genotype in patients treated with neuroleptic and antidepressant agents. Clin. Pharmacol. Ther. 54, 1993: 606-611

13. Marez D., Legrand M., Sabbagh N., Guidice J. M., Spire C., Lafitte J. J., Meyer U. A., Broly F.: Polymorphism of the cytochrome P450 CYP2D6 gene in European population: characterization of 48 mutations and 53 alleles, their frequencies and evolution. Pharmacogenetics 7, 1997: 193-202

14. Nelson D. R., Koymans L., Kamataki T., Stegeman J. J., Feyreisen R., Waxman D. J., Waterman M. R., Gotoh O., Coon M. J., Estabrook R. W., Gansalus I. C., Nebert D. W.: P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers and nomenclature. Pharmacogenetics 6, 1996: 1-42

15. Preskorn S. H.: Debate resolved: there are differential effects of serotonin selective reuptake inhibitors on cytochrome P450 enzymes. J. Psychopharmacol. 3 (Suppl. B), 1998: S89-S97

16. Rendic S., Di Carlo F. J.: Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors. Drug Metab. Rev. 29, 1997: 413-580

17. Sachse C., Brockmoeller J., Bauer S., Roots I.: Cytochrome P450 2D6 variants in Caucasian population: Allele frequencies and phenotypic consequences. Am. J. Hum. Genet. 60, 1997: 284-295

18. Sjöqvist F., Borga O., Dahl M. L., Orme M. E.: Fundamentals of clinical pharmacology. In: Speight T. M., Holford N. H. G. (Eds) Avery’s drug treatment 4th Edition, Adis International, 1997: 2-73

19. Smith M.: Genetics of human alcohol and aldehyde dehydrogenases. In: Harris H., Hirschhorn K. (Eds) Advances in human genetics, Plenum 1986

20. Spina E., Martines C., Caputi A. P., Cobaleda J., Pińas B., Carillo J.: Academy Press, New York, Vol. 15, 1991: 249-290

21. Benitez J.: Debrisoquine oxidation phenotype during neuroleptic monotherapy. Eur. J. Clin. Pharmacol. 41, 1991: 467-470

e-mail: ozelen@med.muni.cz

Ohodnoťte tento článek!