Farmakogenetika v psychiatrii

Cílem farmakogenetického výzkumu je přinést poznatky vedoucí k individualizaci terapie a dále také informace, pomocí kterých by bylo možno predikovat odpověď na léčbu a její snášenlivost. Farmakogenetické testování nejdále pokročilo v oblasti biotransformací léčiv, kde je již delší dobu známo, které polymorfismy mohou znamenat vyšší či nižší plazmatické hladiny léčiva.

Souhrn

Mnohdy však není situace jednoznačná a není spolehlivě prokázán vztah polymorfismů a celkové odpovědi na léčbu. Polymorfismů cílových míst účinků psychofarmak je prozkoumáno řádově méně než polymorfismů ovlivňujících farmakokinetiku psychofarmak. Přesto se objevují nadějné kandidátní geny a jejich polymorfismy, které alespoň dávají naději, že farmakogenetické testování má svoje místo v individualizaci terapeutických přístupů a predikci odpovědi na farmakoterapii v psychiatrii. Tento článek si klade za cíl přiblížit čtenářům tyto „nadějné“ (z hlediska prediktivní schopnosti) polymorfismy v oblasti terapie psychóz, deprese, poruch kognice, bipolární poruchy a léčby alkoholové závislosti.

Summary

Juřica, J., Hosák, L. Pharmacogenetics in psychiatry

The goal of pharmacogenetic research is to obtain knowledge leading towards individualisation of therapy and also to gather information that could help in predicting responses to a treatment and tolerance to it. Pharmacogenetic testing is at its most advanced in the field of biotransformation of drugs, where it has been known for some time, which polymorphisms can mean higher or lower plasmatic levels of the active agent. However, in many cases the situation is ambiguous and the relationship between polymorphisms and the overall response to treatment is not fully proven. Polymorphisms of the target spots for psychoactive drugs are generally less explored than polymorphisms influencing the kinetics of psychoactive drugs. Despite that, there are promising candidates among the genes and their polymorphisms that give at least some hope that pharmacogenetic testing has its place in individualising therapeutic approaches and predicting responses to therapy in psychiatry. This article wants to give the readers some idea about these “promising” polymorphisms (in terms of predictive ability) in the fields of treatment of psychoses, depression, cognitive impairments, bipolar disorder and alcohol addiction.

Psychofarmakoterapie patří k základním metodám léčby duševních poruch, avšak u závážných duševních onemocnění, jako jsou deprese či schizofrenie, neodpovídá dostatečně na započatý léčebný postup až polovina nemocných.(1) To se však ukáže až po několika týdnech. Teprve tehdy lékař zjistí, zda je nasazené psychofarmakum účinné nebo jestli je nutné je zaměnit za jiné. Může se tak stát, že pacient užívá daný lék bezdůvodně, což přináší zbytečné ekonomické náklady i subjektivní utrpení včetně ojedinělých závažných nežádoucích účinků, jako jsou agranulocytóza (klozapin) nebo toxická epidermální nekrolýza (karbamazepin, lamotrigin). Přestože jsou k dispozici obecná data o pravděpodobnosti léčebného či nežádoucího účinku u každého léku, v případě konkrétního pacienta to však zatím nedokážeme předvídat. Farmakogenetika je mezioborová vědní disciplína, která hledá asociace mezi genetickou informací nemocného a jeho terapeutickou nebo nežádoucí reakcí na určitý lék.(2) V české literatuře se klinickým přínosem farmakogenetiky v psychiatrii zabývalo doposud jen minimum prací.(3, 4) Náš souhrnný článek si klade za cíl nastínit problematiku psychiatrické farmakogenetiky s ohledem na vybrané lékové skupiny a učinit obecně platné závěry na úrovni nejnovějších poznatků.

Antipsychotika

Kolektiv vědců z Maďarska zjišťoval, zda jsou polymorfismus Ser9Gly genu pro dopaminový receptor D3 (DRD3) a polymorfismus typu VNTR (variable number of tandem repeats) genu dopaminového transportéru (DAT) významné při léčbě schizoFarmakogenetikafrenie antipsychotiky druhé generace (klozapin, olanzapin, quetiapin a risperidon).(5) Do výzkumu bylo zařazeno 75 nemocných. Hodnoceni byli pomocí škály GAF (Global Assessment of Functioning). Genotyp S/S a alela S v rámci polymorfismu DRD3 byly asociovány s nedostatkem léčebné odpovědi na uvedená antipsychotika. Tito nemocní vykazovali také horší výkony exekutivních funkcí v testu WCST (Wisconsin Card Sorting Test). Ve Spojených státech bylo vyšetřováno šest bodových polymorfismů (SNPs) v případné asociaci s léčebnou odpovědí schizofrenie na risperidon.(6) Již dříve se ukázalo, že tyto polymorfismy souvisí s terapeutickou odpovědí na iloperidon.

Míra závažnosti schizofrenních příznaků byla hodnocena dle škály PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). Sledování trvalo 12 týdnů, zařazeno bylo 145 nemocných. Dva z bodových polymorfismů (XKR4 rs9643483 a GRIA4 rs2513265) měly statisticky významný vliv na dosažení léčebné odpovědi pacientů. Vliv jednotlivých alel byl přitom shodný, jak tomu bylo při terapii iloperidonem. Uvedené polymorfismy se jeví jako nadějné pro další výzkum. V současné době je nejobávanějším nežádoucím účinkem olanzapinu, který má jinak výborné terapeutické vlastnosti v léčbě psychotických příznaků, metabolický syndrom. Někteří nemocní při léčbě olanzapinem výrazně přibývají na váze, rozvíjí se u nich hypertenze, dyslipidémie a diabetes mellitus II. typu. Doposud jsou málo známy etiopatogenetické mechanismy, které k těmto nepříznivým následkům vedou. Inzulinotropní polypeptid závislý na glukóze (GIP) ovlivňuje sekreci inzulínu pankreatickými buňkami typu beta.

Metaanalytické šetření již dříve prokázalo asociaci polymorfismu rs10423928 genu pro receptor GIP s množstvím vytvářeného inzulínu. V Japonsku proběhl výzkum uvedeného polymorfismu ve vztahu ke glukózovému metabolismu u 60 pacientů se schizofrenií, kterým byl ordinován olanzapin.(7) Prokázalo se, že alela A je asociována s narušením metabolismu glukózy. Na menším vzorku 42 pacientů se prokázala souvislost genotypu serotoninového receptoru 5-HT2C a vzestupu hmotnosti: polymorfismus -759T znamená menší vzestup hmotnosti oproti alele -759C.(8) Neuronální rozpojovací (uncoupling) proteiny (UCP1-5) jsou zahrnuty do regulace tvorby volných kyslíkových radikálů a nitrobuněčné homeostázy kalcia. Tím je dána jejich neuroprotektivní úloha. Případná asociace genů těchto proteinů s výsledkem léčby schizofrenie antipsychotiky byla zkoumána ve Francii.(9) Vyšetřováno bylo 15 genetických polymorfismů genů UCP2, UCP4 a UCP5 u 106 nemocných schizofrenií a 127 zdravých dobrovolníků kavkazské rasy. Zahrnuta byla i podskupina „ultrarezistentních pacientů“, kteří neodpovídali na terapii klasickými neuroleptiky ani antipsychotiky druhé generace včetně klozapinu. Jeden z haplotypů genu UCP4 byl statisticky významně málo zastoupen u uvedených ultrarezistentních nemocných. Tento výsledek zůstal potvrzen i po korekci pro mnohočetná porovnávání.

Z pohledu terapie antipsychotiky a farmakogenetiky biotransformačních enzymů jsou nejvýznamnější formy 1A2, 2D6, 2C9 a 3A4 cytochromu P450. V rámci CYP1A2 je nejčastěji sledován polymorfismus *1F, který podmiňuje zvýšenou inducibilitu funkčního proteinu CYP1A2, (10) a dále polymorfismy *1C a *1D.(11) Dle některých studií se jeví, že nositelé alely *1F mají nižší pravděpodobnost vzniku tardivních dyskinezí po antipsychotikách,(12) nejnovější metaanalýza však tento efekt nepotvrdila.(13) Alela *1C má zřejmě za následek expresi enzymu se sníženou funkcí.(14) Studie sledující polymorfismy CYP1A2 s ohledem na prodloužení QTc intervalu u pacientů léčených antipsychotiky však neprokázala statisticky signifikantní souvislost.(15) Jiná studie zkoumající riziko vzniku metabolických nežádoucích klozapinu zjistila vyšší riziko jejich vzniku a vyšší hladiny klozapinu u pacientů s alelami *1C a *1D.(16) Studie sledující vliv polymorfismů CYP1A2 na účinnost antipsychotik prokázala, že homozygoti *1F mají signifikantně nižší pravděpodobnost odpovědi na klozapin než pacienti s alelami typu „wild“.(17) Homozygoti *1F/*1F v rámci genu 1A2 měli plazmatickou hladinu olanzapinu oproti nositelům alely 1A (p = 0,001) o 22 % nižší, a to nezávisle na případném současném podání induktoru CYP1A2. Vyšší krevní koncentrace olanzapinu byly spojeny s lepší terapeutickou odpovědí u paranoidních (p = 0,026) a depresivních (p = 0,006) příznaků.

V současnosti je známo přes 80 polymorfních alel CYP2D6 (s mnoha subvariantami). Podle počtu aktivních alel je obvyklé dělit pacienty na pomalé, intermediární, rychlé a ultrarychlé metabolizátory (PM, IM, EM, UM). Jsou známy tzv. nulové alely (*3, *4, *5, *6, *7, *8, *11, *12, *13, *14, *15, *16, *18, *19, *20, *21, *31,*38, *40, *42, *44, *56 a *62) kódující nefunkční protein.(18) Kombinace 2 nulových alel pak predikuje fenotyp PM (pomalý metabolizátor). Známy jsou také alely kódující protein s výrazně sníženou metabolickou aktivitou (*9, *10, *17, *29, *41, *36, *41 a *69).(14) U alely *10 byla na vzorku 100 pacientů prokázána souvislost s výskytem tardivních dyskinezí (TD) – výskyt TD se zvyšuje od homozygotů *1/*1 (17 %) přes heterozygoty *1/*10 (38 %) až k 46 % u homozygotů *10/*10.(19) Studie Jovanovic a kol. (2010) s 83 pacienty sledovala souvislost polymorfismů CYP2D6 (alely *3, *4, *5, *6 + duplikace) a ABCB1 na straně jedné a koncentrací risperidonu a 9-OH risperidonu a odpovědí na léčbu, včetně nežádoucích účinků, na straně druhé. Bylo prokázáno, že genotyp CYP2D6 souvisí s plazmatickými hladinami risperidonu a 9-OH risperidonu, avšak klinické důsledky nejsou příliš průkazné.(20) Jiná, menší studie (92 pacientů) nepotvrdila souvislost mezi genotypem CYP2D6 a úspěšností a snášenlivostí terapie aripiprazolem (škály PANSS a CGI), přestože pacienti byli sledováni po dobu 26 týdnů a polymorfismy CYP2D6 se projevily v rozdílech ve farmakokinetice aripiprazolu.(21)

U starších antipsychotik se nepotvrdila souvislost mezi genotypem CYP2D6 a odpovědí na léčbu,(22) podobné závěry vyplývají i ze studií s risperidonem – souvislost mezi odpovědí na léčbu a genotypem CYP2D6 nalezena nebyla, avšak prokázalo se, že genotyp CYP2D6 souvisí s poměrem risperidon/9-OH risperidon a výskytem nežádoucích účinků.(23) Studie zabývající se váhovým přírůstkem po atypických antipsychokách prokázaly, že nulové alely *3 a *4 patrně znamenají vyšší váhový přírůstek oproti alele *1.(24) CYP3A není považován za polymorfní a proto není překvapením, že rozdíly v léčebném efektu, snášenlivosti nebo nežádoucích účincích nejsou asociovány s genotypy CYP3A4; pokud ano, jen v haplotypu ve spojení s polymorfismy jiného enzymu. Např. polymorfismus CYP3A4*1B spolu s polymorfismem CYP2D6*4 nesignifikantně zvyšuje riziko TD.(25) Polymorfismus CYP3A5*3 spolu s nulovými alelami nebo alelami CYP2D6 se sníženou aktivitou predikují signifikantní zvýšení plazmatických hladin risperidonu a 9-OH risperidonu.(26) Izoformy CYP2C9 a CYP2C19 se uplatňují v metabolismu antipsychotik méně a proto nejsou tak intenzívně studovány jako CYP1A2 a CYP2D6. Byl sledován vztah genotypu CYP2C9 a prodloužení QTc intervalu a nebyla nalezena signifikantní souvislost.(27)

Antidepresiva

Gen serotoninového receptoru 5-HT2A se jeví jako kandidátní vzhledem k ovlivnění léčebné odpovědi na antidepresiva. Polymorfismus -1438A/G uvedeného genu byl studován v Koreji v souvislostí s terapeutickou odpovědí depresivní epizody na mirtazapin.(28) Po dobu osmi týdnů dostávalo mirtazapin 101 nemocných. K hodnocení závažnosti deprese byla použita škála HAMD (The Hamilton Rating Scale for Depression). Nebylo zjištěno, že by daný polymorfismus statisticky významně ovlivňoval míru léčebné odpovědi na mirtazapin. Genotyp pacientů i míra zastoupení jednotlivých alel však měly významný vliv na úpravu poruch spánku v rámci deprese. To se prokázalo již po dvou týdnech léčby. Alela A byla výhodnější pro normalizaci spánku oproti alele G. Švýcarská studie se zabývala genetickými prediktory sebevražedného jednání depresivních nemocných, které se objevilo po nasazení antidepresiva, ačkoliv předtím přítomno nebylo.(29)

Zahrnuto bylo celkem 131 ambulantních pacientů, kteří dostávali paroxetin, venlafaxin, klomipramin nebo nefazodon. Sebevražednost byla hodnocena dle desáté položky škály MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). Současně vědci vždy vyšetřili 11 kandidátních genů, u kterých se předpokládá jejich zapojení do mechanismů účinku antidepresiva. Sebevražednost byla vyšší u pacientů s výraznější depresivní symptomatikou. Jako nejsilnější genetický prediktor suicidality se ukázal polymorfismus rs1360780 v rámci genu FKBP5 (FK506 – binding protein 5, protein ovlivňující subsenzitivitu glukokortikoidního receptoru) (p = 9krát 10-5). Jeho vlivem může dojít k dysregulaci osy hypotalamus-hypofýza-nadledvina. U některých antidepresiv byl také významný bodový polymorfismus rs130058 genu serotoninového receptoru 5-HT1B.

Britská studie se zabývala otázkou, zda je polymorfismus 5-HTTLPR genu pro serotoninový transportér asociován s léčebnou odpovědí deprese na citalopram (počet pacientů 298) nebo reboxetin (n = 303).(30) Vědci očekávali, že tato případná asociace se projeví u citalopramu avšak nikoliv u reboxetinu, který blokuje pouze zpětné vychytávání noradrenalinu. Depresivní příznaky byly měřeny na škále BDI (Beck Depression Inventory), hodnocení léčby trvalo šest týdnů. Míra léčebné odpovědi byla na obě antidepresiva obdobná, avšak ani v jednom případě se neprojevil vliv uvedeného polymorfismu statisticky významně. Autoři studie uzavírají, že v tomto ohledu mohou být spíše významné interakce polymorfismu 5-HTTLPR s jinými genetickými polymorfismy. Tyto je třeba v následujících studiích hodnotit společně. Ve Spojených státech vědci zjišťovali, zda je léčebná odpověď generalizované úzkostné poruchy na escitalopram u nemocných starších 60 let asociována s polymorfismy genu pro serotoninový transportér v oblasti promotoru.(31) Konkrétně se jednalo o polymorfismy 5-HTTLPR S/L a rs25531 G/A. Haplotypická kombinace LA vede k lepší transkripci genu. Léčba probíhala 12 týdnů, pacienti kavkazské rasy dostávali escitalopram (n = 59) nebo placebo (n = 66). Escitalopram se ukázal jako neúčinný u těch subjektů, kde haplotyp LA přítomen nebyl. U přítomnosti LA haplotypu byla jeho účinnost mírná.

Farmakokinetika mnoha antidepresiv je z většiny nebo alespoň částečně ovlivněna aktivitou vysoce polymorfního enzymu CYP2D6 a v menší míře také CYP2C19, většina studií spojuje odpověď na léčbu i četnost a tíži nežádoucích účinků terapie právě s genotypem nebo fenotypem těchto enzymů. Geneticky dané rozdíly ve fenotypu mají dopady na plazmatické hladiny – např. u mirtazapinu byl popsán téměř lineární vztah mezi počtem aktivních alel, a plochou pod koncentrační křivkou (AUC) nebo maximální koncentrací léčiva v plazmě (Cmax) (32); i v případě aripiprazolu se u PM CYP2D6 popisuje téměř dvojnásobný poločas eliminace v porovnání s EM.(33) Hladiny tricyklických antidepresiv (TCA) je doporučováno právě kvůli výrazným rozdílům mezi jednotlivými fenotypy.(34) U CYP2D6 je obecně vztah „genotyp – hladiny léčiv“ popsán asi nejlépe, avšak ohledně vztahu „genotyp – odpověď na léčbu“ se vedou diskuse. Někteří autoři vyjadřují potřebu provést rozsáhlejší prospektivní studie a shrnují, že úprava dávky antidepresiva na základě genotypu je vhodná u TCA, nicméně u SSRI a novějších antidepresiv není jasně prokázána souvislost mezi plazmatickými hladinami a odpovědí na léčbu.(35) Navíc téměř zcela chybí farmakoekonomické analýzy farmakogenetického testování. Velká očekávání jsou tak postupně mírněna a např. studie s 278 pacienty s těžkou depresivní poruchou neprokázala žádnou souvislost mezi genotypem CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6 a dosažením response nebo remise.(36)

Přestože i u CYP2C19 mají některé mutace (např. *2) signifikantní vliv na hladiny léčiv, klinická významnost těchto polymorfismů je v porovnání s polymorfismy CYP2D6 menší.(23, 37) U P-glykoproteinu (syn. MDR1, ABCB1, PgP) je v rámci farmakokinetiky antidepresiv tak jako u jiných lékových skupin prokázána souvislost mezi polymorfismem 3435 C > T a hladinami léčiv. V případě fluvoxaminu mají homozygoti TT signifikantně vyšší plazmatické hladiny než homozygoti CC.(38) Jsou také známy výsledky studií sledujících polymorfismy MDR1 a odpověď na léčbu nebo její snášenlivost. Remise deprese při léčbě substráty PgP je 7krát pravděpodobnější u homozygotů CC polymorfismu rs2032583.(39) Výskyt posturální hypotenze koreluje s polymorfismem genu pro P-glykoprotein – homozygoti v alele 3435T mají vyšší pravděpodobnost rozvoje posturální hypotenze po terapii nortryptilinem.(40) Podle jiné studie souvisí 2 haplotypy MDR1 s odpovědí na léčbu substráty PgP – v jednom haplotypu je obsaženo 7 SNP (rs2235067, rs4148740, rs2032583, rs4148739, rs11983225, rs2235040, rs12720067), ve druhém 2 SNP (rs7787082, rs10248420).(39) Podobná souvislost se však nepotvrdila u polymorfismu G2677T/A a odpovědi na léčbu amitryptilinem,(41) naopak u stejného polymorfismu našli jiní autoři souvislost s odpovědí na léčbu paroxetinem (nikoli však u C1236T a C3435T).(42) Významný byl také polymorfismus 2677G > T genu ABCB1 jako prediktor suicidality (po polymorfismu FKBP 5).(29) Předchozí kontroverzní nálezy podtrhuje zjištění Peterse a kol. na vzorku pacientů ze studie STAR*D, kde se neprokázala souvislost odpovědi na léčbu citalopramem s výše uvedenými polymorfismy.(43)

Thymoprofylaktika

Receptor pro glukokortikoidy (GR) je významným regulátorem cirkadiánních rytmů a schopnosti osy hypotalamus-hypofýzanadledvina vytvářet negativní zpětnou vazbu. GR již byl v minulosti vyšetřován v souvislosti s etiopatogenezí bipolární afektivní poruchy. Ve studii probíhající v Polsku bylo zjišťováno, zda různé polymorfismy (n = 8) genu GR jsou asociovány s léčebnou odpovědí bipolárních pacientů (n = 115) na lithium.(44) Zpětně byla tato terapie analyzována v období předchozích 5 až 27 let u každého nemocného. Výborně odpovídalo na lithium 30 pacientů, pouze částečně 58 pacientů, zbytek nemocných byli nonrespondéři. Statisticky významný rozdíl byl zjištěn v oblasti polymorfismu BcII, kdy nositelé alely C byli výbornými respondéry na lithium. Haplotyp TAAGA pěti jiných polymorfismů (rs6198, rs6191, rs6196, rs2588 a rs33388) byl asociován s parciální nebo žádnou odpovědí na lithium.

Polymorfismus 116C/G v oblasti promotoru genu XBP1(X-box binding protein 1, protein ovlivňující normální imunitní odpověď a odpověď na buněčný stres) již byl v některých studiích potvrzen jako významný v etiopatogenezi bipolární afektivní poruchy. Alela G snižuje transkripční aktivitu genu oproti alele C, což však může být zvráceno podáváním valproátu. V Koreji byla zkoumána hypotéza, zda nositelé alely G vykazují lepší profylaktickou odpověď bipolární poruchy na valproát oproti přítomnosti alely C.(45) Do studie bylo postupně zařazeno 51 nemocných. Prokázalo se, že pacienti s alelou G mají lepší výsledky při profylaxi valproátem oproti alele C. Uvedená data jsou navíc v souladu s výzkumy buněk in vitro, kde bylo zjištěno, že valproát zlepšuje stresovou odpověď endoplazmatického retikula, původně narušenou přítomností alely G. Kombinace polymorfismu transportéru pro serotonin (5HTTLPR) a polymorfismu BDNF Val66Met souvisí s odpovědí na profylaktické podání lithia, jak se prokázalo ve studii se 111 pacienty kavkazské populace. Ve skupině nonresponderů bylo signifikantně více pacientů s genotypem s/l nebo s/s 5HTTLPR a Val/ Val polymorfismem BDNF.(46)

Kognitiva

V Itálii proběhl výzkum sporadické formy demence u Alzheimerovy choroby s pozdním začátkem.(47) U 471 nemocných s demencí u Alzheimerovy choroby starších šedesáti let a 254 kontrolních osob bez neurodegenerativního onemocnění byly hodnoceny čtyři polymorfismy genů tří enzymů cholinergního systému – acetylcholinesterázy (AChE), butyrylTab. (BChE) a cholinacetyltransferázy (ChAT) (AChE rs2571598, BChE rs1355534, BChE rs1803274 a ChAT rs2177369). Genotyp G/G v rámci polymorfismu ChAT rs2177369 se ukázal být jako rizikový pro uvedenou duševní chorobu oproti genotypům, kde byla zastoupena alela A (OR = 1,56; 95% CI = 1,1–2,22; p = 0,01). Následně bylo 171 pacientů léčeno donepezilem či rivastigminem. K hodnocení závažnosti demence byla použita škála MMSE (Mini-Mental State Examination). Genotyp A/A výše uvedeného polymorfismu AChE byl asociován s dobrou léčebnou odpovědí na rivastigmin.

202 pacientů s mírnou až středně těžkou demencí u Alzheimerovy choroby léčení galantaminem byli zařazeni do 16týdenní prospektivní studie v Koreji.(48) Vyšetřován byl genotyp apolipoproteinu E (ApoE). K hodnocení klinického stavu byla využita škála ADAS-cog/11 (11-item cognitive subscale of the Alzheimer´s Disease Assessment Scale). Alespoň jednu alelu ApoE 4 mělo v genotypu 115 nemocných. Nositelé alely ApoE 4 významně více během studie ubývali na tělesné hmotnosti, ale významný rozdíl v celkovém zlepšení u pacientů s přítomností uvedené alely oproti její nepřítomnosti zjištěn nebyl. Případné psychotické příznaky (halucinace či bludy) však lépe odeznívaly u těch nemocných, kde alela ApoE 4 přítomna nebyla. Tyto výsledky jsou v souladu s jinou studií, kde homozygoti ApoE 4/4 odpovídali na terapii nejhůře ze všech sledovaných polymorfismů ApoE.(49) Předpokládá se, že farmakogenetické faktory jsou odpovědné za 60–90 % variability ve farmakokinetice a farmakodynamice léčiv Alzheimerovy nemoci.(49)

V případě CYP2D6 se dle jedné studie zdá, že EM a IM odpovídají na kombinovanou léčbu cholinesterázovými inhibitory, neuroprotektivy a vazoaktivními látkami významně lépe než PM a UM.(49) Tyto závěry však nepotvrzuje jiná studie s donepezilem na 127 pacientech – polymorfismus rs1080985 G (alela CYP2D6*2 kódující protein s normální aktivitou) je spojen s horší odpovědí na terapii donepezilem. Heterozygoti C/G se častěji (nesignifikantně) vyskytovali ve skupině non-responderů, tento efekt byl zvýrazněn (signifikantní rozdíl) u homozygotů G/G.(50) V další studii s donepezilem se také neprokázala souvislost mezi polymorfismy CYP3A4 a odpovědí na léčbu ani plazmatickými hladinami (přepočteno na hmotnost a dávku). Na druhé straně se v této studii projevil (nesignifikantní) trend vlivu polymorfismu P-glykoproteinové efluxní pumpy na úspěšnost terapie, kdy homozygoti haplotypu 1236T/2677T/3435T dosahovali lepší odpovědi na léčbu, měřeno MMSE.(51) Polymorfismy, resp. kombinace alel předurčující konkrétní fenotyp CYP2D6 (EM, PM, UM), však se samotným výskytem Alzheimerovy nemoci nesouvisí.(52) Souvislost nebyla nalezena ani mezi fenotypem měřeným pomocí dextrometorfanového testu a odpovědí na léčbu galantaminem.(53)

Antialkoholika

U závislosti na alkoholu se předpokládá, že tato duševní porucha a stejně tak její léčebná odpověď na podávaná psychofarmaka je modulována geneticky. Studie prováděná v Německu zjišťovala, zda 15 bodových polymorfismů, které byly dříve vytipovány pomocí celogenomové analýzy, je asociováno s relapsem požívání alkoholu a léčebnou odpovědí na akamprosát, naltrexon nebo placebo.(54) Do tohoto randomizovaného šetření bylo zařazeno 374 pacientů, případný relaps byl hodnocen po dobu 90 dnů. Polymorfismus rs13273672, nacházející se v oblasti intronu genu pro protein navazující faktor GATA typu 4, byl asociován s relapsem etylismu (p < 0,01). Toto se projevovalo zejména u akamprosátu. Uvedený gen kóduje jeden z transkripčních faktorů červených krvinek a následně ovlivňuje plazmatické koncentrace natriuretických peptidů, které s relapsem pití alkoholu mohou souviset. Výsledky studie mohou pomoci identifikovat nemocné, kterým má smysl podávat akamprosát, nebo kteří by naopak mohli mít prospěch z jiného léku.

Ve Spojených státech bylo vyšetřováno 306 pacientů kavkazské rasy závislých na alkoholu, pokud jde o 10 bodových polymorfismů genu opioidního receptoru µ 1 (OPRM1).(55) Tyto byly v rámci studie uspořádány do dvou haplotypových bloků po pěti polymorfismech. Nemocní byli léčeni kognitivně behaviorální terapií a současně naltrexonem nebo placebem. První z haplotypů (AGCCC), který se nachází v oblasti exonu 1, se ukázal být jako výhodný v dosažení léčebně odpovědi na naltrexon (p = 0,03). Je velmi dobře známo, že metabolismus alkoholu je závislý na pohlaví (u žen je po stejné dávce pozorována vyšší AUC, i po přepočtu na tělesnou hmotnost). Alkohol je metabolizován alkoholdehydrogenázou a následně aldehyddehydrogenázou, minoritní cestou je pak oxidativní biotransformace formou 2E1 cytochromu P450. Na vzorku 250 probandů kavkazské populace bylo zjištěno, že metabolismus alkoholu nesouvisí se známými polymorfismy CYP2E1 ani aldehyddehydrogenázy, ale pouze s polymorfismy alkoholdehydrogenázy, a sice že polymorfismy ADH1B (rs6413413), ADH1C (rs283413, rs1693482, rs698) jsou spojeny s pomalejším metabolismem alkoholu. Naproti tomu se jeví, že rozdílný efekt alkoholu u lidí nesouvisí s farmakokinetikou, tedy ani s výše uvedenými polymorfismy.(56) Lepší odpověď při léčbě alkoholové závislosti se zdá být dosažitelná u pacientů s vyššími krevními hladinami 6ß-naltrexolu, metabolitu naltrexonu.(57)

Diskuse

Dle různých autorů(1, 2, 58) je celá řada důvodů, proč jsou výsledky dosavadních farmakogenetických studií v psychiatrii rozporuplné. Ty se týkají například vybraného souboru nemocných, zvolených genetických vyšetření, hodnocení vlivu případných zevních faktorů, výběru studovaných psychofarmak, uspořádání studie a zhodnocení získaných výsledků. Podrobněji je toto rozpracováno v Tab. 1. Přestože některé farmakogenetické testy v oboru psychiatrie již byly vyvinuty, jejich využití v běžné klinické praxi je zatím malé.(4) V oblasti farmakogenetiky antispychotik je možno použít test PGxPredict CLOZAPINE[TM]. Ten hodnotí riziko rozvoje agranulocytózy po klozapinu u schizofrenie. K tomu lze dospět na základě rozboru genů pro antigeny lidských leukocytů (HLA). I když takto může být riziko rozvoje tohoto nežádoucího účinku u daného pacienta hodnoceno jako malé, je přesto při léčbě klozapinem nezbytné pravidelně kontrolovat jeho krevní obraz. Praktický přínos testu je tedy zatím spíše mizivý.

Tab. 1 Zdroje rozporuplnosti výsledků dosavadních farmakogenetických studií v psychiatrii

V oblasti farmakogenetiky biotransformačních enzymů a transportních systémů je tak jako u jiných lékových skupin dobře znám vztah jednotlivých polymorfismů a plazmatických hladin léčiv. V odborné literatuře se na toto téma objevuje dostatek informací, dokonce byly publikovány i práce s doporučením úpravy dávek pro hlavní fenotypy jak u psychotropik (např. (23, 37, 59)), tak u jiných léčiv, především warfarinu.(60, 61) Polymorfismy biotransformačních enzymů a jiných proteinů v oblasti farmakokinetiky mohou z pohledu průměrné odpovědi na léčivo posunout křivku závislosti účinku na dávce – ať už směrem doprava – jako v případě UM, nebo doleva – jako v případě PM. Problémem pak je, že tyto „kvantitativní změny“ (např. v plazmatické koncentraci, koncentraci v likvoru apod.) se v důsledku mohou projevit kvalitativní změnou v klinickém účinku léčiva.

Samotné vysvětlení příčin těchto mnohdy neočekávaných souvislostí se často pohybuje ve velmi spekulativní rovině a přesahuje rozsah tohoto sdělení. Bohužel až na výjimky není stále možné jednoduše a přesvědčivě transponovat výsledky farmakogenetických studií do jednoduchých terapeutických doporučení a postupů. Nejvýznamnější polymorfismy proteinů ovlivňujících farmakokinetiku psychofarmak jsou sumarizovány v Tab. 2. V současné době již vychází několik mezinárodních časopisů, specializovaných na farmakogenetiku (The Pharmacogenomics Journal, Journal of Pharmacogenomics and Pharmacoproteomics, Pharmacogenetics and Genomics), z nichž je možno čerpat nové poznatky. V České republice se farmakogenetikou v psychiatrii zabývá Psychiatrická klinika FN Brno, některá pracoviště LF MU v Brně, Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN v Praze a některá další pracoviště 1. LF UK.

Tab. 2 Nejvýznamnější polymorfismy (haplotypy) fenotypy proteinů ovlivňujících farmakokinetiku psychofarmak a jejich důsledky

Závěr

Přes veškerá úskalí a „dětské nemoci“ popisované vědní disciplíny se její perspektivy jeví jako slibné. V budoucnu farmakogenetika jistě přispěje k lepší individualizaci farmakoterapie pro naše nemocné, a to nejen v oboru psychiatrie. K tomu je však nutno standardizovat provádění farmakogenetických studií a stále více využívat možností celogenomové analýzy.

Práce byla podpořena Výzkumným záměrem Ministerstva zdravotnictví ČR MZO 00179906 a grantem IGA 9676-4/2008.


O autorovi: 1,2PharmDr. Jan Juřica, Ph. D., 3, 4prof. MUDr. Ladislav Hosák, Ph. D.
1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta, Farmakologický ústav
2Masarykova univerzita, CEITEC MU
3Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Psychiatrická klinika
4Ostravská univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Ostrava, Psychiatrické oddělení

e-mail: jurica@med.muni.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
Ohodnoťte tento článek!