Farmakologická léčba chronického srdečního selhání – jsme na konci jedné velké etapy?

Klíčová slova

srdeční selhání * inhibitory ACE * AII antagonisté * beta-blokátory * blokátory aldosteronu * diuretika * nefarmakologická léčba

Chronické srdeční selhání (CHSS) se v evropských zemích vyskytuje u 0,4-2 % populace s výrazným nárůstem ve vyšších věkových skupinách. Na základě výsledků průzkumu EUROHEART Survey je pro východní Evropu udávána prevalence 1,3 %.(1) Zlepšená léčba akutních stavů (hlavně akutního infarktu myokardu) umožňuje, aby více nemocných dospělo do chronického srdečního selhání. Onemocnění má špatnou prognózu, diagnostika i léčba jsou náročné, a to nejen medicínsky, ale i ekonomicky. Přístup k nemocnému se srdeční insuficiencí se během posledního desetiletí výrazně změnil. Současná terapie je zaměřena nejen na ovlivnění symptomů, ale především na ovlivnění výskytu a progrese srdečního selhání a na snížení úmrtnosti. Společně se o zlepšení a prodloužení života snaží neustále se vylepšující farmakoterapie a velmi rychle postupující nefarmakologická léčba, především resynchronizační terapie a implantabilní kardiovertery. Nejčastější příčinou chronického srdečního selhání u nás je ischemická choroba srdeční (ICHS), často ve spojení s hypertenzí (7080 %), a to obzvláště ve starším věku. Na druhém místě stojí dilatační kardiomyopatie (10-20 %), ostatní choroby jsou méně časté. Srdeční selhání je syndromem a je třeba vždy stanovit základní diagnózu, která k tomuto stavu vedla. Pokud není možná léčba kauzální – revaskularizace u ICHS a korekce vady u chlopňových vad – jsou základní principy léčby stejné, bez ohledu na etiologii, a liší se spíše podle tíže onemocnění (diastolické vs. systolické selhání, akutní vs. chronické selhání, mírné vs. terminální) a podle doprovodné doporučované medikace (antiagregace, statiny atd.).(2, 3, 4) Základem léčby chronického srdečního selhání, lehkého i těžkého, je blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) a systému sympatického. Toho dosahujeme 4 lékovými skupinami: * inhibitory ACE (ACE-I), * AII antagonisté (ARB nebo AIIA), * blokátory aldosteronu (BRA), * beta-blokátory (BB).

Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE-I)

Inhibitory ACE nepochybně představují největší pokrok v léčbě chronického srdečního selhání v posledním desetiletí. Jsou dnes při chronickém srdečním selhání i při asymptomatické systolické dysfunkci levé komory léky první volby. Pro málokterou skupinu léků existují tak jednoznačné a přesvědčivé důkazy prospěšnosti jako pro inhibitory ACE v léčbě srdečního selhání. Metaanalýza klinických studií ukázala, že průměrný pokles mortality je o 23 % a součtu mortality a morbidity (vyjádřené počtem hospitalizací) dokonce o 35 %. Vyjádříme-li to jinak, pak léčením 1000 nemocných se srdečním selháním inhibitory ACE po dobu jednoho roku se zabrání 13 úmrtím, 65 hospitalizacím pro zhoršení srdečního selhání a 99 hospitalizacím z jakéhokoliv důvodu.

Na našem trhu je k dispozici řada inhibitorů ACE, lišících se především farmakokinetickými vlastnostmi. Tak např. kaptopril má krátkodobý účinek a je třeba ho podávat 3krát denně, enalapril se podává 2krát denně, ostatní se podávají většinou 1krát denně. Rozdíly v jejich účincích a ve výskytu nežádoucích účinků jsou však nepodstatné. Vzhledem k individuální hypotenzní odpovědi nemocných a možnému zhoršení renálních funkcí (zejména u starších nemocných s preexistující chronickou renální insuficiencí) je nutné léčbu zahajovat malou, tzv. úvodní dávkou, a dávku postupně zvyšovat až do maximální tolerované (doporučená – cílová dávka). Přehled u nás dostupných inhibitorů ACE a jejich doporučené dávkování při chronickém srdečním selhání jsou uvedeny v Tab. 1 (uvedeny jsou pouze ty, které mají mortalitní data z velkých klinických studií u srdečního selhání či ICHS).(5, 6, 7) Doporučujeme podávat inhibitory ACE, které se dávkují 1krát denně.

Inhibitory ACE jsou indikovány u každého nemocného se symptomatickým CHSS, které vzniklo na podkladě systolické dysfunkce levé komory, pokud pacient nemá kontraindikace nebo pokud je netoleruje. Samozřejmě by jimi měli být léčeni všichni nemocní, kteří užívají diuretika. U nemocných s asymptomatickou systolickou dysfunkcí levé komory zmenšují pravděpodobnost rozvoje srdečního selhání. Při středně těžkém a těžkém CHSS výrazně zmenšují potíže nemocných, zvyšují jejich toleranci zátěže, snižují počet nutných hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání či z jiných kardiovaskulárních důvodů a významně snižují mortalitu.

Inhibitory ACE jsou dobře snášeny. Nežádoucí účinky nejsou, s výjimkou hypotenze a dráždivého kašle, časté. Patří k nim zhoršení renální insuficience, častější u starých lidí, kožní vyrážky, angioneurotický edém, poruchy chuti, vzácně leukopenie a glomerulopatie s proteinurií. Nebezpečná může být kombinace s kalium šetřícími diuretiky (vyjma malých dávek spironolaktonu) nebo pokračující suplementace kalia při současné diuretické léčbě pro možný vznik hyperkalémie. Kontraindikacemi jejich podání je těžší renální insuficience (ve většině klinických studií byla hladina kreatininu >180 mikro mol/l vylučovacím kritériem, dnes je za kontraindikaci považována hladina kreatininu > 259 mikro mol/l), hyponatrémie nebo hypovolémie. Absolutní kontraindikací je oboustranná stenóza renálních tepen a výskyt angioneurotického edému v anamnéze. Úporný dráždivý kašel se objevuje u 5-10 % nemocných a obvykle vede k nutnosti vysazení inhibitoru ACE. Změna preparátu za jiný obvykle nepomůže, někdy kašel vymizí po snížení dávky. Dnes je suchý kašel indikací k záměně ACE-I za AII antagonisty.

Tab. 2 ukazuje postup při zahájení léčby inhibitory ACE (podle doporučení Evropské kardiologické společnosti, 2005).(3)

AII antagonisté (blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II)

Blokáda renin-angiotenzinového systému inhibitory ACE má několik limitací. Především je to častý výskyt suchého dráždivého kašle jako důsledek zpomalené degradace bradykininu, další nevýhodou je možná aktivace non-ACE cest konverze angiotenzinu I na angiotenzin II (chymázová cesta a další), což vede k poklesu účinku ACE-I. Tyto cesty jsou aktivovány především při dlouhodobém podávání ACE-I. Navíc inhibitory ACE blokují aktivitu především plazmatického ACE, mnohem méně již tkáňového ACE. V poslední době se dále zdůrazňuje význam jednotlivých receptorů pro angiotenzin II.

První klinické studie s AII blokátory (ARB či AIIA) u chronického srdečního selhání prokázaly zlepšení hemodynamických parametrů a zlepšení tolerance zátěže. Další studie prokázaly srovnatelný efekt AIIA na mortalitu a morbiditu nemocných jako ACE-I. Přidání AIIA k ACE-I již k dalšímu snížení mortality nevedlo. Dosavadní poznatky o blokátorech receptoru 1 pro angiotenzin II u srdečního selhání a po infarktu myokardu můžeme shrnout: * Indikace AIIA jsou shodné s indikacemi pro ACE-I.

* Nemáme důkaz, že AIIA jsou lepší než ACE-I, proto lékem volby u srdečního selhání jsou jen při intoleranci ACE-I (studie ELITE II, VALIANT, OPTIMAAL).(8) * Výhody kombinační léčby ACE-I a AIIA na úmrtnost nebyly potvrzeny (studie VALIANT a VAL HEFT).(8) Kombinační léčba by u nemocných tolerujících současnou blokádu ACE-I + AIIA + beta-blokátor mohla vést ke snížení morbidity – počtu hospitalizací (studie CHARM-Added).(9, 10) Doporučené dávky ukazuje Tab. 3.

Beta-blokátory

Na základě výsledků klinických studií US Carvedilol Trials, CIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS, CAPRICORN a SENIORS se beta-blokátory (BB) staly součástí standardní léčby chronického srdečního selhání. Příznivě ovlivňují klinický stav nemocných, zmenšují jejich morbiditu a hlavně snižují mortalitu o 34 %, což představuje zabránění jednoho úmrtí na 25 nemocných léčených po dobu jednoho roku. Takřka 70 % všech úmrtí, kterým beta-blokátory zabrání, představuje náhlá srdeční smrt. Ovlivnění mortality beta-blokátory je aditivní k účinkům inhibitorů ACE. Nejde tedy o konkurenční skupiny léků, optimální je jejich kombinace. Příznivý účinek beta-blokátorů je vysvětlován především snížením napětí sympatoadrenálního systému, snížením srdeční frekvence, prodloužením diastolické periody a účinkem antiarytmickým.

Léčba beta-blokátory by měla být u těžšího srdečního selhání zahájena a vedena pod dohledem zkušeného kardiologa. Zhruba u 25 % nemocných totiž dochází v prvních týdnech k přechodnému hemodynamickému a symptomatickému zhoršení. Může se zhoršit dušnost, otoky, výkonnost nemocného apod., na to je třeba reagovat úpravou medikace, např. zintenzívněním diuretické léčby. Léčba se musí zahajovat u klinicky stabilizovaného nemocného velmi nízkými dávkami, a dávka se pak zvolna a opatrně titruje, obvykle tak, že se zdvojnásobuje každé dva týdny až do dosažení cílové udržovací dávky. Doporučené počáteční a cílové dávky beta-blokátorů při srdečním selhání jsou uvedeny v Tab. 4 (Pozn.: neretardovaný metoprolol tartar na základě studie COMET do léčby srdečního selhání nepatří!).(11) Léčba beta-blokátory je indikována u nemocných ve funkční třídě NYHA II-IV a u asymptomatické komorové dysfunkce po prodělaném infarktu myokardu, u kterých jsou standardní součástí sekundární prevence. Kontraindikacemi beta-blokátorů jsou bradykardie + – 50/min, hypotenze se systolickým tlakem + – 90 mmHg a asthma bronchiale. Diabetes mellitus kontraindikací není!

Doporučení pro zahájení léčby beta-blokátory ukazuje Tab. 5. Dnes není jasné, zda léčba srdečního selhání má být zahájena blokátorem RAAS (ACE-I nebo AIIA), nebo beta-blokátorem. Na základě výsledků studie CIBIS III je ponecháno rozhodnutí na lékaři, který léčí konkrétního nemocného. Jisté je, že pokud nemocný léčbu toleruje, měl by mít po určité době oba typy blokády; kombinace blokády RAAS a beta-blokády je dnes upřednostňována před titrací jedné lékové skupiny do maxima, i když důkazy z velkých klinických studií o správnosti tohoto postupu nejsou.

Blokátory aldosteronu (blokátory receptoru pro aldosteron)

V současnosti zažívají renesanci v léčbě srdečního selhání blokátory receptoru pro aldosteron (BRA) – spironolakton a novější eplerenon. Přidání malé dávky spironolaktonu (25-50 mg denně) ke standardní léčbě (inhibitor ACE + kličkové diuretikum + event. digoxin) vede k poklesu mortality nemocných s těžkým srdečním selháním o 27 % (studie RALES). Spironolakton je dobře snášen, nejčastějším nežádoucím účinkem je gynekomastie u 10 % mužů, významná hyperkalémie je vzácností. Možných vysvětlení tohoto příznivého efektu je několik. Aldosteron hraje v patofyziologii srdečního selhání daleko významnější úlohu jako promotér myokardiální fibrózy, než se předpokládalo. Inhibitory ACE neblokují úplně syntézu aldosteronu, která je stimulována kromě angiotenzinu II také jinými faktory, např. zvýšenou sympatickou stimulací nebo plazmatickou hladinou draslíkových iontů.

Do klinického zkoušení se dostal nový přípravek eplerenon, který je specifickým blokátorem receptorů pro aldosteron a jehož antiandrogenní účinek je zanedbatelný. Eplerenon má prowww. kázaný efekt na snížení celkové mortality i kardiovaskulárních úmrtí a hospitalizací (studie EPHESUS) u pacientů se systolickým srdečním selháním (EF or 40 % treated with diuretics plus angiotensin converting enzyme. Am J Cardiol, 1997, 80, p. 207-209.

14. ARRONOW, WS., KRONZON, I. Effect of enalapril on congestive heart failure treated with diuretics in elderly patients with prior myocardial infarction and normal left ventricle ejection fraction. Am J Cardiol, 1993, 71, p. 602-604.

15. AURIGEMMA, GP., GAASCH, WH. Diastolic Heart Failure. N Engl J Med, 2004, 351, p. 1097-1105.

16. HRADEC, J. Diastolické srdeční selhání. Remedia, 2004, 14, s. 121-125.

17. McMURRAY, JJ., OSTERGEN, J., SWEDBERG, K., et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet, 2003, 362, p. 767-771.

18. ŠPINAR, J., VÍTOVEC, J. Diastolické srdeční selhání. Léčba. Kardiologická revue, 2004, 4, s. 162-166.

19. COKKINOS, DV., HARABALOPOULOS, GC., KOSTIS, JB., TOUTOUZAS, PK. for the HELLAS investigators. Efficacy of antithrombotic therapy in chronic heart failure. European Journal of Heart Failure, 2006, 8, No. 4, p. 428-432.

20. CLELAND, JG., DAUBERT, JC., ERDMANN, E., et al. Cardiac ResynchronizationHeart Failure (CARE-HF) Study Group. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med, 2005, 352, p. 1539-1549. 21. YUSUF, S., PFEFFER, MA., SWEDBERG, K., et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet, 2003, 362, p. 777-781.

e-mail: jspinar@fnbrno.cz

Tabulky

Tab. 1 – Doporučené denní dávky inhibitorů

ACE při chronickém srdečním selhání

Léčivo

kaptopril

enalapril

lisinopril

perindopril

ramipril

trandolapril

Úvodní dávka (mg)

3krát 6,25

1-2krát 2,5

1krát 2,5

1krát 2

1krát 1,25-2,5

1krát 0,5

Cílová dávka (mg)

3krát 25-50

2krát 10-20

1krát 20-40

1krát 4-8

1krát 5-10

1krát 2-4

Tab. 2 – Postup při zahájení léčby

inhibitory ACE

1. Před zahájením léčby se vyvarovat vysokých dávek

diuretik pro možný vznik hypovolémie, diuretikum

na 24 hodin vysadit.

2. První dávku inhibitoru ACE je možné podat večer před

spaním, aby se minimalizoval možný hypotenzívní účinek.

Zahajuje-li se léčba ráno, je vhodné nemocného

po několik hodin (3-4 h) sledovat, včetně kontrol TK.

3. Začínat vždy malou, tzv. testovací dávkou,

a zvolna titrovat až k doporučeným udržovacím dávkám.

4. V průběhu titrace kontrolovat každých 3-5 dnů renální

funkce a iontogram. Po dosažení udržovací dávky, je-li

nemocný stabilizován, stačí tyto kontroly provádět 1krát

za 3 měsíce a později 1krát za 6 měsíců. Jestliže se

renální funkce zhoršují, je většinou třeba léčbu přerušit.

5. Při zahájení léčby nikdy současně nenasazovat kalium

šetřící diuretika! Zavedené kalium šetřící diuretikum

snížit či vysadit a podávat jen v případě perzistující

hypokalémie.

6. Nepodávat nesteroidní antirevmatika, snižují účinnost

inhibitorů ACE.

7. Po každém zvýšení dávky zkontrolovat za 1-2 týdny

krevní tlak.

Tab. 3 – Doporučené denní dávky AII

antagonistů při chronickém srdečním selhání

Generický

název

kandesartan

irbesartan

losartan

valsartan

telmisartan

Úvodní dávka (mg)

1krát 4

1krát

1krát

2krát 40

1krát 40

Cílová dávka (mg)

8-16

75150-300

2550-100

2krát 80-160

40-80

Tab. 4 – Doporučené denní dávky beta-

-blokátorů při chronickém srdečním selhání

Generický

název

bisoprolol

karvedilol

metoprolol

nebivolol

Úvodní dávka (mg)

1krát

2krát

1krát ZOK

1krát

Cílová dávka (mg)

1,251krát 10

3,1252krát 25

251krát

1,251krát 10

Tab. 5 – Doporučené postupy při zahájení

léčby beta-blokátory a postup při zhoršení

při léčbě

Praktická doporučení pro léčbu beta-blokátory u CHSS

Pacient musí být klinicky stabilizován při zavedené

konvenční medikaci srdečního selhání (inhibitory ACE,

diuretika, event. digoxin). Pacienti ve funkční třídě NYHA IV

musejí být hemodynamicky stabilizováni (tzn. při perorální

diuretické léčbě).

Zahájit postupnou titrací úvodní malé dávky.

Dávku postupně zvyšovat po 2-4 týdnech za předpokladu,

že je nemocným dobře tolerována, a za těchto podmínek se

snažit o cílovou dávku. Při každé kontrole sledovat TK a TF,

klinický stav nemocného a event. změny hmotnosti

(zvýšení může znamenat retenci tekutin).

Při podávání beta-blokátorů si musíme uvědomit, že ke

klinickému zlepšení pacientů dojde až po 3-6 měsících

nepřerušené léčby.

Postup při objevení se nežádoucích účinků

Při hypotenzi upravit dávku ACE-I či diuretik a zpomalit

titraci BB.

Při přechodném zhoršení srdečního selhání na počátku

léčby BB zvýšit dávku ACE-I nebo diuretik a zpomalit titraci

až do odeznění nežádoucího jevu.

Přidat do léčby digoxin, pokud jej nemocný nedostává.

Beta-blokátor náhle nevysazovat, ale ponechat nižší dávku,

která je prospěšnější než žádná.

Dávky beta-blokátorů zvyšovat pomaleji do dosažení

maximální dávky nebo maximální tolerované dávky. Vedlejší

účinky, které mohou limitovat dávku, jsou bradykardie,

slabost, únava a gastrointestinální symptomy.

ACE-I – inhibitory ACE, BB – beta-blokátory,

CHSS – chronické srdeční selhání

Tab. 6 – Doporučené denní dávky blokátorů

receptoru pro aldosteron při chronickém

srdečním selhání

Blokátory

aldosteronu

spironolakton

eplerenon

Iniciální

dávkování

12,5-25 mg

25 mg

Maximální

denní dávka

25-50 mg

25-50 mg

Tab. 7 – Dávkování diuretik u srdečního

selhání v ambulantní praxi

Diuretika

furosemid

hydrochloro-

thiazid

chlortalidon

indapamid

amilorid

Iniciální

dávkování

20-40 mg

12,5-25 mg

12,5-25 mg

1,25-2,5 mg

2,5 mg

s ACE-I/sartany

5 mg bez nich

Maximální

denní dávka

250-500 mg

50-75 mg

50 mg

5 mg

20 mg

s ACE-I

40 mg bez nich

Tab. 8 – Zásady léčby chronického systolického srdečního selhání

Stupeň závažnosti

1. Asymptomatická dysfunkce levé komory srdeční

neischemické etiologie (NYHA I, EF 20-40 %)

2. Asymptomatická dysfunkce levé komory srdeční

ischemické etiologie (NYHA I, EF 20-40 %)

3. Symptomatická diastolická dysfunkce neischemické

etiologie (NYHA II-III, EF + – 40 %)

4. Symptomatická diastolická dysfunkce ischemické

etiologie (NYHA II-III, EF + – 40 %)

5. NYHA II-III, EF 20-40 %

6. NYHA II-III, EF + – 20 %

7. NYHA IV

8. NYHA IV, EF + – 20 %, VO2max + – 14 ml/min/kg, věk + – 65 let

Lék volby

ACE-I (ARB při intoleranci)

ACE-I + BB+ ASA

ACE-I + diuretika (BB?, verapamil?)

ACE-I + BB + diuretika + ASA

ACE-I + BB + diuretika

(digoxin při fibrilaci síní a/nebo III. ozvě)

ACE-I + BB + diuretika + digoxin + spironolakton

(antikoagulace?)

ACE-I + BB + diuretika + digoxin + spironolakton + nitráty? +

antikoagulace? + dopamin? + levosimendan? + další i. v.?

pravděpodobný kandidát srdeční transplantace

ACE-I – inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu, BB – beta-blokátory, ASA – kyselina acetylsalicylová, ARB – AII antagonisté

Pozn. 1 – Při fibrilaci síní vždy antikoagulace, není-li kontraindikována.

Pozn. 2 – Důsledná kontrola diabetes mellitus.

Pozn. 3 – Optimální hladiny lipidů a optimální krevní tlak nejsou známy, u ischemické etiologie se doporučují hodnoty užívané v sekundární prevenci ICHS.

Tab. 9 – Zásady léčby chronického

diastolického srdečního selhání

1. Důsledně kontrolovat hypertenzi – všechna

antihypertenzíva, zejména pak inhibitory ACE a blokátory

receptorů pro angiotenzin II (ARB), která mohou zlepšit

relaxaci a navodit regresi hypertrofie a fibrózy myokardu.

2. Předcházet a léčit ischémii myokardu – co nejúplnější

revaskularizace, z antiischemických léků jsou

nejvhodnější beta-blokátory, které zlepšují diastolickou

funkci také svým bradykardizujícím účinkem

s prodloužením diastoly.

3. Obnovit a udržet sinusový rytmus, resp. koordinovanou

kontrakci síní a komor – antiarytmika, elektrická

kardioverze, dvoudutinová kardiostimulace.

4. Zabránit tachykardii a navodit bradykardii –

beta-blokátory, bradykardizující blokátory kalciových

kanálů (verapamil, diltiazem), event. jejich opatrné

kombinace s digoxinem.

5. Diuretika mohou být nezbytná při retenci tekutin.

Je nutné je opatrně dávkovat, aby nevznikla

hypovolémie, která by zhoršila plnění levé komory a tím

i diastolickou dysfunkci.

6. Antiagregace a hypolipidemika při ischemické etiologii

podle zásad pro sekundární prevenci ICHS.

O autorovi| 1Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., 2prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc. 1FN Brno, Interní kardiologická klinika 2FN u svaté Anny, I. interní kardioangiologická klinika

Ohodnoťte tento článek!