Farmakologie alergických onemocnění u dětí

Titulní obrázek

Alergie má mnoho tváří. Může se projevit náhlými, někdy až dramaticky vznikajícími stavy tak, jak to známe při anafylaxi po hmyzím bodnutí nebo při náhlém překvapivém těžkém nočním astmatickém záchvatu. Častěji však má obraz opakujících se příznaků kožních, očních, nosních, dechových, zažívacích, neurologických a dalších…

Prof. MUDr. Václav Špičák, CSc.

FN Bulovka a IPVZ Praha

Klíčová slova:

alergická reakce • časná a pozdní fáze • antialergická léčba • antihistaminika • úlevová antihistaminika • osobní léčebný plán • standardní léčebné postupy • kromony • antileukotrieny • xantiny

Alergie má mnoho tváří. Může se projevit náhlými, někdy až dramaticky vznikajícími stavy tak, jak to známe při anafylaxi po hmyzím bodnutí nebo při náhlém překvapivém těžkém nočním astmatickém záchvatu. Častěji však má obraz opakujících se příznaků kožních (exantémy, otoky, kopřivky, atopické ekzémy), očních (spojivkové záněty), nosních (alergické rinopatie), dechových (astmatické projevy, noční záchvaty kašle), zažívacích (gastrointestinální příznaky v podobě bolestí břicha, zvracení, průjmů), neurologických (migrény) a dalších. Příznaky se mohou opakovat náhodně bez jakékoliv pravidelnosti, jindy jsou vázány na určité prostředí, na sezónu, na požití určitého pokrmu nebo léku. Alergická reakce může být spouštěna jen jediným podnětem, jindy jde o stav mnohočetné přecitlivělosti, což diagnózu stěžuje a léčebný zásah je také obtížnější, a proto i méně úspěšný. Stejně tak, jako jeden typ přecitlivělosti může navazovat nebo se kombinovat s dalším (příkladem je následná senzibilizace pylová s roztočovou nebo kombinace pylové alergie s reakcemi po potravinách na základě zkřížené reaktivity), může být alergie celoživotně monovalentní. Opakované příznaky vedou k rozvoji alergického zánětu a mohou mít za následek vznik trvalých až nevratných funkčních poruch a morfologických změn.

Alergie není svým vznikem vázána na určitou věkovou skupinu. Může se projevit kdykoliv od věku kojeneckého až po věk seniorský. Riziko vzniku je zvýšeno v rodinách, kde je nakupení alergiků. Při výskytu alergie u obou rodičů je riziko pro jejich dítě 50%, jsou-li oba rodiče postiženi týmž alergickým projevem (oba jsou astmatiky), pak se riziko zvyšuje až na 70 %. S rizikem je třeba počítat nejen u chronického průběhu alergického onemocnění, ale i při jednorázovém výskytu alergické reakce (reakce po hmyzím bodnutí). U těhotných atopických žen může nastartovat proces senzibilizace u plodu již od 22. týdne těhotenství.

Pro dětský věk je typické, že se setkáváme s prvními klinickými příznaky alergie již v prvních letech života. Více než polovina případů alergického onemocnění dětí vzniká v prvních pěti letech života.

Alergická reakce svým průběhem odpovídá této uvedené klinické charakteristice. Je založena na specifické imunologické reakci zprostředkované IgE protilátkami. Alergik má geneticky podmíněnou schopnost tvořit zvýšené či nadměrné množství IgE protilátek s jejich schopností vázat se na žírné buňky a bazofily. Při opakovaném kontaktu s příčinným alergenem může dojít k vazbě alergenového peptidu na dvě molekuly IgE a spustí se alergická reakce. Reakce má dvě časově odlišné fáze:

Časná fáze probíhá v minutových intervalech s maximem do 30 minut, kdy se ze žírných buněk a bazofilů uvolní a z buněčných membrán se utvoří vazoaktivní a spazmogenní mediátory – histamin, leukotrieny C4, D4, E4. Ty jsou pak odpovědny za typické klinické příznaky: svědivost kůže, erytémy a exantémy, otoky, překrvení spojivek, slzotok, otoky víček, svědivost očí a nosu, vodnatá nosní sekrece, otok nosní sliznice, bronchospazmus, kolikovité bolesti břicha. Příznaky časné fáze mohou samy spontánně ustoupit (zejména, když pomine působení kontaktu s alergenem) nebo je možno je potlačit úlevovými, „záchrannými“, farmaky.

Pozdní fáze v hodinových intervalech od dvou do 8 až 12 hodin. Je charakterizována infiltrací slizničních povrchů a tkání buňkami zánětu. Buňky alergického zánětu, především eozinofily, ale i neutrofily, destičky a lymfocyty jsou producenty dalších biologicky aktivních látek – mediátorů zánětu. Na prvním místě to jsou cytotoxické proteiny eozinofilů, z nichž mnohé jsme schopni měřit v krevním séru, v moči, v bronchoalveolární nebo i nosní laváži. Pro posouzení intenzity zánětu a jeho monitorování se již v praxi uplatňuje eozinofilní kationický protein (ECP). Tyto mediátory zánětu působí již tkáňové poškození. Poškozují slizniční povrchy. Dochází k deskvamaci sliznic, mezibuněčná spojení se rozvolňují. V kůži i v plicích probíhá proces přestavby. Do podslizničních prostor se ukládá kolagen, zvyšuje se počet fibroblastů, v bronších lze prokazovat hyperplázii buněk hladkého svalstva. Není-li vyřazeno působení spouštěčů alergické reakce, příznaky se opakují, zánět se prohlubuje a vznikají až nevratné funkční i morfologické změny. Klinickým důsledkem je tedy strukturální přestavba kůže u ekzematiků s projevy hyperkeratózy a nápadné suchosti kůže, devastace nosní sliznice s projevy ztráty čichu a konečně i postupná ztráta reverzibility obstrukce u astmatiků. Není-li alergický zánět pod kontrolou, je pak všem alergickým onemocněním společná nápadná hyperreaktivita kůže, sliznic očních, nosních, bronchiálních i střevních a to nejen na kontakt s příčinnými alergeny, ale i na řadu nespecifických podnětů z prostředí, ať jsou povahy fyzikální (teplo, chlad), chemické (oxidy dusíku, síry, ozon, formaldehyd, parfémy) nebo i psychogenní.

Cíle antialergické léčby

potlačit příznaky alergické reakce


potlačit a vyhojit alergický zánět a předcházet vývoji nevratných změn


imunologickou intervencí a preventivními opatřeními zastavit další senzibilizaci

Cílové intervence léčby

1.vyloučit nebo alespoň omezit spouštěcí vlivy

alergeny


virové infekce


chemické a biologické škodliviny prostředí


fyzikální vlivy


fyzickou i psychickou zátěž

2. imunoterapie s využitím alergen specifických vakcín

3.farmakoterapie

4.výchova pacienta i jeho rodiny a okolí v životním stylu, režimu, návycích a získání k aktivní spolupráci

Postavení farmakoterapie v péči o alergika

Farmakoterapie je tedy součástí všestranných léčebných i preventivních zásahů v léčbě alergie. Pro potlačení akutních příznaků má postavení nezastupitelné. Tuto skupinu označujeme jako léky úlevové, záchranné.

Platí pro ně jedna hlavní zásada: jsou to léky pro akutní použití, používají se podle potřeby; nepoužívají se dlouhodobě a  pravidelně.

Tuto zásadu má přijmout za svou a důsledně uplatňovat jak lékař, tak i pacient nebo jeho rodiče. Ve strategii jejich použití není rozdílu mezi dětmi a dospělými.

Samostatnou skupinou jsou léky ke zvládnutí celkové systémové alergické reakce, léky pro anafylaxi:

Adrenalin inj. (epinephrini hydrochloridum) – 1mg epinefrinu v 1 ml roztoku k podkožnímu podání. 0,1% roztok v dávce 0,1 – 0,2 mg, od 1 do 6 let 0,2 – 0,3 mg, ve školním věku až do 0,5 mg. O dávce, případně opakování aplikace, rozhodne lékař, který sám lék aplikuje nebo na jeho podání dohlíží.

EpiPen 0,15 mg Junior pro děti je jednou z možností podání epinefrinu laikem v  předlékařské pomoci. Přesně odměřená dávka se podává autoinjektorem přiložením na zevní stranu stehna. Tlakem se injekční systém uvede do činnosti. Praktickým problémem je cena přípravku a poměrně krátká exspirační doba.

Dithiaden inj. (bisulepin 1 mg ve 2 ml roztoku) k nitrosvalové nebo nitrožilní injekci. Je použitelný i v rukou laika i u dětí v dávce 1 až 2 ml roztoku (0,5 – 1 mg účinné látky).

Systémové kortikosteroidy patří do této skupiny i s vědomím toho, že jejich účinek nastupuje se zpožděním až několika hodin.

per os: prednizon, metylprednizolon v dávce 1 – 2 mg/ kg (Prednison tbl., Medrol tbl., Urbason tbl.)


per rectum: prednizon (Rectodelt 5, 10, 30 mg)


nitrosvalově, nitrožilně: hydrokortizon (Hydrocortison sol., Solu-Cortef) v dávce 100 – 300 mg

Tabletovou nebo čípkovou formu lze opět zařadit do soupravy první pomoci pro laika (rodiče) u dětí s rizikem velkých systémových reakcí po hmyzím bodnutí. Protišokové vybavení farmaky patří do vybavení každé ordinace i do pohotovostního vybavení lékařské pohotovostní služby pro případy i jiných těžkých alergických stavů vznikajících po podání léků, terapeutických alergenových vakcín, po požití potravin.

Léčiva pro akutní příznaky alergických onemocnění

Akutní příznaky alergických onemocnění se vyznačují velkou pestrostí. Onemocnění se může projevit jediným příznakem (kýchání u alergické rýmy, bronchospazmus ústící do astmatické dušnosti), ale velmi často se kombinují. Jsou to příznaky svědivosti, otoků, kopřivek, erytémů a dermatitid ekzémového typu, oční příznaky zánětů očních spojivek, nosní příznaky rýmy, záchvaty dráždivého suchého kašle, výdechová dušnost spojená s hvízdavým dýcháním. Oční i nosní příznaky mohou být provázeny svěděním, slzotokem, otoky víček, hojnou sekrecí z nosu, zablokováním nosu. Zvláštním akutním projevem může být „orální syndrom“, který se projevuje svěděním či pálením v dutině ústní, v nosohltanu, někdy otoky rtů a cirkumorálním ekzémem.

Frekvence akutních projevů může být velmi rozdílná, stejně tak jejich závažnost.

Antihistaminika jsou výchozí základní skupinou léčiv, která vznikla jako typická antialergická farmaka. Jsou vlastně první antimediátorovou skupinou léčiv. Za více než šedesát let své existence si udržují stále významné postavení a jejich počet stále narůstá. Rozdělují se do dvou základních skupin:

antihistaminika tlumivá, sedativní – I. generace: je to početná skupina, do níž patří i originální česká látka bisulepin (Dithiaden). Samo označení, „tlumivá, sedativní“, zdůrazňuje možnost rizik nežádoucích účinků, a to zejména v podobě spavosti, útlumu, ztráty schopnosti se soustředit. K nežádoucím účinkům patří také anticholinergní účinek v podobě suchosti sliznic. U dětí se naopak může projevit paradoxní reakce zvýšené dráždivosti, neklidu a zhoršeného spánku. Při předávkování, zejména u dětí, hrozí vážné riziko život ohrožující intoxikace. Nevhodné je podávání této skupiny u kojících žen.

Tlumivá, sedativní antihistaminika nejsou vhodná pro dlouhodobé podávání. Základními látkami a přípravky této skupiny jsou:

difenhydramin hydrochlorid (Benadryl A gtt., sir.), bisulepin (Dithiaden tbl., inj.), dimetinden maleas (Fenistil tbl., retard tbl., gtt., gel, Fenistil 24 tbl.), klemastin (Tavegyl tbl.), ketotifen (Zaditen tbl., sir.), promethazin hydrochlorid (Phenergan inj.).

antihistaminika nesedativní – II. generace: léčiva této skupiny mají vyšší a specifičtější schopnost inhibice receptorů pro histamin (H1-receptory), nástup jejich účinku je rychlejší, trvání účinku delší, nemají anticholinergní působení. Důležitou složkou účinku je i jejich vliv brzdící migraci buněk zánětu a působící i na expresi adhezívních molekul (cetirizin, loratadin). Mají minimální nebo dokonce žádný tlumivý účinek. Jsou použitelné ve všech věkových skupinách. Přípravky k místnímu podání lze použít i u kojících žen. Pro tyto jejich vlastnosti je lze podávat i dlouhodobě, především po dobu pylové sezóny. Jednotlivé přípravky se liší především svým metabolizmem (terfenadin, astemizol mají dlouhou dobu metabolizmu, zatímco například cetirizin sám je metabolitem). Skupinu tvoří: terfenadin (Lotanax 60), astemizol (Hismanal – vyřazen z distribuce), cetirizin (Zyrtec tbl., gtt., Zodac tbl.), loratadin (Claritine susp., tbl., Flonidan sir., tbl.) azelastin (Allergodil nosní sprej), levocabastin (Livostin oční, nosní). Zkušenosti, získané z multicentrické kontrolované a zaslepené studie s cetirizinem (projekt ETAC–UCB Pharma) nabízejí možnost preventivního podávání tohoto léčiva ke snížení rizika vzniku astmatu u ekzematických dětí v prvních třech letech života. Účinnost byla potvrzena u ekzematiků z alergických rodin, u nichž už v tomto věkovém období byla potvrzena specifická IgE reakce k alergenům trav, roztočů a kočky. Kromě indikace při akutních alergických příznacích lze antihistaminika II. generace – nesedativní – použít i v dlouhodobém podávání, například v pylové sezóně nebo u ekzematiků. Vzájemná současná kombinace antihistaminik není vhodná.

Úlevová, „záchranná“, antiastmatika

Akutní astma v podobě záchvatu výdechové dušnosti, suchého dráždivého nočního kašle nebo ztíženého dýchání provázeného hvízdavým zvukem a vznikajícím po kontaktu s alergenem, po tělesné námaze, po dráždění chemickými škodlivinami, může spontánně vymizet i bez léku, většinou však vyžaduje rychlé podání úlevového léku s bronchodilatačním účinkem. Takový lék má mít rychlý nástup účinku, jehož trvání nemusí být dlouhé. Základní skupinu léčiv zde představují beta-2 – mimetika, či beta-2 – agonisté a k nim se připojují i anticholinergika.

V aplikačních formách absolutní postavení zaujalo používání tlakových dávkovacích aerosolů s výhodou za pomoci inhalačních nástavců. Jinou variantou jsou roztoky pro nebulizaci a jejich podání pomocí nebulizátorů. Novinkou poslední doby jsou dechem aktivované inhalátory. Konečně vedle aerosolů lze použít i práškové formy úlevových bronchodilatancií. Vdechovaná léčiva působí místně, nevstřebávají se, a proto je sníženo riziko systémových nežádoucích účinků.

Inhalační forma podání úlevového bronchodilatačně účinného léčiva má přednost v přímém účinku v bronších.

Praktickým a velmi důležitým problémem je správná technika provedení inhalace, kterou je třeba rodičům vysvětlit a s dítětem nacvičit a opakovaně kontrolovat. Optimální účinek léčiva vyžaduje optimální způsob podání. U dětí v prvních pěti letech života je nutné vždy použít inhalační nástavec nebo nebulizaci roztoku, protože nejsou schopny dodržet pravidla inhalace, založené na koordinaci spuštění aerosolu s nádechem a následným zadržením dechu. Inhalační nástavec obchází tento manévr. Dítě dýchá bez omezení, rychlost vstřikového proudu se snižuje, depozice léčiva v ústech je menší, dítě vydýchá lék z prostoru nástavce a účinnost průniku do dýchacích cest je vyšší. I tak je třeba si uvědomit, že z deklarované dávky se ve skutečnosti dostane do dýchacích cest 10 – 20 %. Proto, zejména při těžší dušnosti je třeba inhalaci opakovat.

Inhalace u dechem aktivovaných inhalátorů (systém „Easy-breathe“) je zjednodušena tím, že po odklopení ochranného krytu se dávka léčiva sama uvolní pomalým nádechem. Opět se doporučuje následné zadržení dechu. I tento systém je použitelný až po 4. – 5. roce věku.

Základní inhalační krátkoúčinná úlevová léčiva s bronchodilatačním účinkem jsou inhalační beta-2 – mimetika: salbutamol, fenoterol, terbutalin.

Dávkovací aerosolové inhalátory

salbutamol (Salamol aerosol, Salbutamol, Ventolin inhaler, Salamol Easi Breathe)

fenoterol (Berotec aerosol 0,1 mg a 0,2 mg)

terbutalin (Bricanyl aerosol 0,25 mg)

Kombinované úlevové léky v dávkovacích aerosolech

salbutamol + bromid ipratropia (Combivent aerosol)


fenoterol + bromid ipratropia (Berodual aerosol)

Roztoky pro nebulizaci

salbutamol (Ventolin sol. ad respir.)


fenoterol (Berotec 0,1 %)


ipratropium bromid (Atrovent sol. 0,025 %)


fenoterol + ipratropium bromid (Berodual inh. liq.)

Kortikosteroidy jako úlevový lék

Jestliže opakované podání inhalačního beta-2 – mimetika nepřinese žádoucí účinek, pak v domácím prostředí i v ambulantním ošetření má být krátkodobě celkově perorálně podán prednizon nebo metylprednizolon 1 – 2 mg/kg. Systémové podávání se pak podle situace ponechá i  při zklidnění stavu 3 – 7 dnů. V případě lékařské pomoci lze při těžkém stavu v přednemocniční péči podat kortikosteroidy nitrožilně.

Schéma léčebného postupu u  akutního astmatu

U již diagnostikovaného astmatu mají mít rodiče (a ve škole i učitel) rozpis osobního léčebného plánu. Jeho součástí je i poučení o tom, jak posoudit závažnost stavu a jak zhodnotit příznaky.

U středně těžké dušnosti je kojenec dráždivý, projevuje se krátkým pláčem, krmení je ztížené, zrychlené dýchání je provázeno na dálku slyšitelnými pískoty. Předškolní a školní dítě vyhledává polohu vsedě, mluví v krátkých útržkových větách, dech je zrychlený, hvízdavý. V obou případech se příznaky zvětšují při běžné tělesné zátěži.

U těžkého astmatického záchvatu je kojenec nebo batole neklidné, dráždivé, přestává jíst.

Dušnost je patrná i v klidu, dítě jeví po počáteční dráždivosti známky vyčerpání, starší dítě sedí v předklonu, není schopno mluvit ve větách, po hlasitých pískotech poslechový nález vymizí. Hodnoty měření PEF výdechoměrem klesají pod 50 % osobní hodnoty. Odpověď na počáteční bronchodilatační léčbu je zpomalená a neúplná, dušnost pokračuje.

Rizikové děti jsou astmatici, kteří v uplynulém roce byli již pro těžký stav hospitalizováni nebo u nichž v posledních týdnech či měsících docházelo ke zvýšení frekvence obtíží a ke zhoršování stavu.

Standardní léčebný postup v domácím prostředí nebo při ambulantním ošetření:

Inhalační krátkoúčinné beta-2 – mimetikum s použitím inhalačního nástavce 2 – 4 vstřiky dávkovacího aerosolu v intervalech 20 minut (pod kontrolou lékaře lze tento interval zkrátit). Dávka se opakuje během hodiny třikrát. Při těžkém stavu lze použít kombinaci salbutamol 2,5 mg/2 ml s bromidem ipratropia 0,025 mg/2 ml (Ventolin + Atrovent) v roztocích k nebulizaci.

Při dobré odpovědi a ústupu dušnosti se beta-2 – mimetikum podá v intervalech 4 až 6 hodin ještě po dobu dalších 24 hodin.

U středně těžkého nebo těžkého stavu, kdy dítě neodpovídá na počáteční podání inhalačního beta-2 – mimetika, je indikováno podání kortikosteroidu per os (prednizon 1 – 2 mg/kg) s naléhavou potřebou zajistit další péči v lůžkovém zařízení.

Tradiční nitrožilní podání teofylinu nebo aminofylinu při vysokých dávkách inhalačních beta-2 – mimetik není účelné, bronchodilatační účinek nezvyšuje a naopak je rizikem nežádoucích účinků.

Standardní léčebný postup v  nemocniční léčbě

Hospitalizace pro akutní astma začíná zhodnocením jeho závažnosti. Podle toho se pak volí přijetí na dětské oddělení, na pokoj diferencované péče nebo na JIP. Součástí léčebného režimu je monitorování plicní funkce (PEF), saturace kyslíku a krevních plynů. Dodávku kyslíku doplňuje podávání inhalačních beta-2 – mimetik, případně v kombinaci s anticholinergiky a systémovým podáváním kortikosteroidů. Na JIPu pak lze, v případě těžkého průběhu, zvážit parenterální aplikaci beta – mimetik a/nebo aminofylinu. Intubace a umělá ventilace je pak extrémním řešením.

Dlouhoúčinná inhalační beta-2 – mimetika jsou významnou skupinou, která zatím do úlevových léků používaných „podle potřeby“ není zařazována. Délka jejich účinku je spolehlivě prodloužena na 12 hodin a jsou určena jako doplněk dlouhodobé udržovací protizánětlivé léčby, a to především u nočního astmatu. Je možno v nich ještě oddělit podskupinu s rychlým nástupem účinku (formoterol).

formoterol (Oxis Turbuhaler 4,5 a 9,0 µg – Foradil plv. cps. 12 µg)


salmeterol (Serevent 50 µg)

Dlouhodobá preventivní protizánětlivá léčba

Pro pochopení základní strategie udržovací léčby astmatu je třeba se vrátit k přehledu mechanizmů alergické reakce. Vždy na její časnou fázi, která je odpovědna za akutní příznaky, navazuje fáze pozdní, charakterizovaná rozvojem alergického eozinofilního zánětu. Ten rozhoduje o osudu alergika a prognóze jeho nemoci, ať jde o ekzém, rýmu nebo astma. Nepodaří-li se dostat onemocnění pod kontrolu, příznaky (reflektující děje časné fáze) se opakují, jejich četnost se zvyšuje a alergické onemocnění přechází do své perzistující formy, v níž dochází k morfologickým a následně i funkčním poruchám, které mohou být již velmi obtížně ovlivnitelné nebo dokonce nevratné. Protizánětlivá léčiva, která hojí eozinofilní zánět a současně předcházejí jeho dalšímu rozvoji a prohlubování hrají proto rozhodující úlohu v dlouhodobé udržovací léčbě. Preventivní protizánětlivé léky se podávají každodenně, pravidelně, dlouhodobě (měsíce, roky).

Základní skupinu tvoří inhalační kortikosteroidy, z nesteroidních léčiv to jsou kromony, antileukotrieny, teofyliny.

Inhalační kortikosteroidy jsou nejvýkonnější skupinou se spolehlivě protizánětlivým účinkem. Jsou k dispozici ve všech aplikačních formách – v dávkovacích aerosolech tlakových i dechem aktivovaných systémech, v práškových formách v systému disků, “turbuhaleru”, dechem aktivovaného inhalátoru a konečně i v roztoku k nebulizaci.

Inhalační podání podstatně zvýšilo bezpečnost léčby a snížilo či téměř vyloučilo riziko nežádoucích systémových účinků. Otevřelo cestu k dlouhodobému podávání i u dětí, aniž by léčba zasahovala do jejich tělesného vývoje.

Na výběr je prakticky celé dostupné spektrum kortikosteroidů: beklometazon dipropionát, flunisolid, budesonid, flutikazon propionát a mometazon furoát. V tomto pořadí se asi také odlišuje síla protizánětlivého účinku.

Opět velmi důležitá je správná technika podání léčiva, správné provedení inhalace v jednotlivých systémech a dodržování některých velmi jednoduchých pravidel:

u dávkovacích aerosolů by měl být používán inhalační nástavec, který snižuje depozici léku v dutině ústní,


podání léku má být vždy před jídlem nebo nalačno,


po podání steroidu si má dítě vypláchnout ústa, aby se snížilo případné působení léčiva na hlasivky a aby se snížila možnost spolykání léčiva zachyceného v ústech; tím se brání možnosti vstřebání v zažívacím traktu a možnému přechodu steroidu do systému.,


obecná shoda je také v tom, že léčba se má zahájit „útočnou“, tj. vyšší dávkou, z níž se pak přechází na nejnižší dávku, která je ještě schopna zajistit kontrolu astmatu; snižování dávky se provádí v dlouhých časových intervalech, minimálně tří, častěji šesti měsíců,


beklometazon dipropionát se dosud považuje za referenční látku i v porovnávání denní léčebné dávky (200 µg pro kojence, 400 – 600 µg pro předškolní dítě, 600 – 800 µg pro školáka); není-li dosaženo kontroly astmatu při dávkách 800 – 1000 µg denně, je třeba podrobně stav zhodnotit ve spolupráci praktického lékaře s lékařem odborným a uvážit léčbu kombinovanou.

Dávkovací tlakové a dechem aktivované aerosoly

beklometazon dipropionát (Aldecin aer. 50 µg, Beclazone aer. inh. 50, 100, 250 µg,


Beclazone Easi Breathe 50, 100, 250 µg, Beclaforte inh. 250 µg, Beclomet aer. 50, forte


250 µg, Becotide Inhaler 50 µg)


flunisolid (Bronilide aer. 250 µg)


budesonid (Inflammide aer. 0,1; 0,2 mg)


flutikazon propionát (Flixotide Inhaler 50, 125, 250 µg)

Práškové formy

beklometazon dipropionát (Beclomet Easyhaler 200 µg, Becodisks 100, 200 µg)


budesonid (Pulmicort Turbuhaler 100, 200, 400 µg)


flutikazon propionát (Flixotide Rotadisks 100, 250, 500 µg, Flixotide Diskus 100, 500 µg)

Rotok k  nebulizaci

budesonid (Pulmicort sol. inh. 0,25 mg/ml, 0,5mg/ml)

Steroidní rezistence je fenomén, který se vyskytuje u všech chronických onemocnění, u nichž je indikována dlouhodobá léčba kortikosteroidy. Její výskyt je nízký. V případě, kdy astmatik nereaguje příznivě na podávané inhalační kortikosteroidy, je třeba se především přesvědčit, zda pacient užívá léky pravidelně, zda technika inhalace v daném systému je správná a v odpovídající dávce. U dítěte, kde lze provést už funkční vyšetření, je nezbytné i zhodnocení funkční. Jednoduchým ověřením non-responsibility je perorální podání prednizonu v dávce 1 – 2 mg/kg po dobu 14 dnů. Jestliže se kromě klinického efektu upraví i plicní funkce, lze steroidní rezistenci vyloučit.

Nežádoucí účinky inhalačních kortikosteroidů

Dřívější zkušenosti s celkovým podávání kortikosteroidů přetrvávají stále ve vědomí lékařů i laiků. Rodiče mají obavy ze zpomalení růstu a vlivu léčby na kostní metabolizmus. Tato starost nebo spíše „kortikofóbie“ je mnohdy podporována i lékařem.

Strategie používání inhalačních kortikosteroidů by měla vycházet z podrobného vysvětlení důvodů k jejich použití a z podání informací o riziku nesprávně léčeného astmatu, které překračuje možné riziko léčiv. Nejtěžší je přesvědčit rodiče a později i dospívajícího pacienta o nutnosti dlouhodobé léčby, která brání rozvoji zánětu v dýchacích cestách a předchází již těžko ovlivnitelným změnám.

Terapeutický index (TI) je vyjádřen poměrem místní účinnosti inhalovaného kortikosteroidu k možné systémové účinnosti. Tento vztah vychází z dávky, z míry plicní depozice, z množství účinné látky spolykané z dutiny ústní a následně vstřebané a metabolizované.

Vyjadřuje to vzorec:

  dodaná dávka – plicní depozice

TI = __

  spolykaná dávka – GIT – játra

Přechod do systému je možný přes plíce nebo častěji spolykáním léčiva zachyceného v ústech. Proto inhalační kortikosteroid by měl mít nejenom vysokou schopnost vazby na receptory pro glukokortikoidy, ale měl by mít co nejvyšší místní účinnost na sliznicích dýchacích cest, nízkou dostupnost systémovou, vstřebávání ze zažívacího systému by mělo být co nejnižší a konečně by měl být co nejrychleji metabolizován. V těchto jednotlivých ukazatelích se přípravky inhalačních kortikosteroidů sice liší, ale celkové rozdíly nejsou tak výrazné.

Z praktického hlediska je velmi žádoucí přesvědčit rodiče a ve školním věku i dítě, aby dodržovalo jednoduchá pravidla, která byla již uvedena:

u dávkovacích aerosolů používat inhalační nástavce, které snižují zachycení léčiva v ústech,


při všech aplikačních formách nezapomenout na vypláchnutí úst po podání léku.

Pro lékaře platí doporučení

začít léčbu inhalačními kortikosteroidy vždy vyšší dávkou, která v dlouhodobém hledisku je i ekonomičtější a účinnější,


věnovat pozornost častosti krátkodobého podání prednizonu při akutních exacerbacích astmatu; může docházet ke kumulativnímu systémovému nežádoucímu efektu,


vždy věnovat pozornost dohledu nad správnou technikou inhalace nezávisle na inhalačním systému a nad spolehlivostí dodržování pravidelného užívání léku,


s ohledem na terapeutický index vztahu dávky a účinku je třeba v případě nestabilizovaného astmatu a při nutnosti zvyšování dávek provést přehodnocení léčebného postupu; praktický pediatr pro děti a dorost má vždy hledat řešení ve spolupráci s lékařem odborným; při potřebě zvyšovat denní dávky nad pásmo 400 – 600 µg  u dětí raného věku nebo 800 až 1000 µg u dětí starších přichází vždy otázka zavedení kombinované léčby.

Kombinovaná léčba (označovaná také jako „steroidy šetřící“)

inhalační kortikosteroid (IKS) + dlouhoúčinné beta-2 – mimetikum (formoterol, salmeterol)


antileukotrien (zafirlukast – Accolate od 12 let věku, montelukast – Singulair Junior od 6 let do 14 let věku)


teofyliny v retardované formě (Euphyllin CRN, Afolin, Uni-Dur)


fixní kombinace (Seretide = kombinace flutikasonu se salmeterolem)

Volba kombinace farmak vychází vždy z konkrétní individuální situace, z věku dítěte, průběhu astmatu a dalších faktorů.

Nazální formy kortikosteroidů

Všechny typy inhalačních kortikosteroidů mají i své formy pro nosní podání. Jsou indikovány podle současného mezinárodního doporučení u těžších forem alergické rýmy sezónní nebo celoroční. Doporučuje se, zejména u dětí, aby délka jejich podávání byla omezena na období 2 – 3 měsíců. Při perzistujícím projevu má být stav vždy zhodnocen ve vzájemné spolupráci specialistů – ORL, alergologa a pediatra.

Nesteroidní protizánětlivá léčba

Kromony

Kromoglykát dvojsodný byl prvním preventivním antiastmatikem v inhalační práškové formě a jako přípravek Intal (kapsle 20 mg) představoval zásadní obrat v pohledu na léčbu, zejména dětského astmatu. Mechanizmus jeho účinku lze nejstručněji vyjádřit, tak že kromony jsou stabilizátory membrán žírných buněk. To znamená, že brání nebo brzdí uvolnění a tvorbě mediátorů alergické reakce a tím blokují především účinky její časné fáze, ale ovlivňují i rozvoj zánětu vlivem na působení prozánětlivých mediátorů. Původní prášková forma byla později doplněna i variantou dávkovacího aerosolu a perorální formou pro potravinovou přecitlivělost. Pro nejmladší děti, kojence a batolata je určen roztok k nebulizaci. Kromoglykát nedosahuje samozřejmě tak silné protizánětlivé účinnosti jako kortikosteroidy. Zásadním problémem dlouhodobého podávání je skutečnost, že optimálního účinku lze dosáhnout při pravidelném podávání čtyřikrát denně. A to je příčinou, proč spolupráce pacientů i rodičů postupně velmi výrazně klesá. Tím se ovšem také snižuje účinnost léčby. Mimořádnou vlastností kromoglykátu je jeho prakticky absolutní bezpečnost.

Dalším vývojovým stupněm této skupiny kromonů je nedokromil sodný, který na úrovni buněčných membrán obnovuje uzávěr chloridových kanálů, brání odtoku chloridových iontů z buňky aktivované při alergické reakci. Snižuje také vznikající neurogenní dráždění, což se projevuje jeho antitusigenním účinkem. Jeho výhodou je možnost užívání dvakrát denně.

Řada nemocných si stěžuje na jeho „kovovou chuť“, proto byla vyvinuta i chuťově upravená forma „mint“.

Přijatou zásadou je, že kromony lze použít jako monoterapii u lehkého a středně těžkého astmatu. Pokud se nepodaří ve 2 – 3měsíčním období dosáhnout kontroly astmatu, pak je třeba přejít v každém případě na léčbu inhalačními kortikosteroidy.

kromoglykát dvojsodný


prášková forma: Intal cps., inh., 20 mg, Cromolyn cps., inh., 20 mg


dávkovací aerosoly: Cromo von ct Dosier aerosol 1mg, Cromogen 1 mg Inhaler, Cromogen 5 mg Inhaler, Cromogen 5 mg Easi Breathe, DNCG-Stada aer., inh., Intal Inhaler 5 mg


roztok k  nebulizaci: Cromobene sol., inh., Cromohexal sol., inh., 20 mg /2 ml, Intal Nebuliser 20 mg/2 ml, Steri-Neb Cromogen 20 mg/2 ml

Nedokromil sodný


dávkovací aerosol: Tilade aer. inh., 2 mg, Tilade mint aer. inh., 2 mg

Kombinované přípravky

Fixní kombinace kromoglykátu a beta-2 – mimetika byla vyvinuta pro použití u pozátěžového astmatu a pro případy lehkého a středně těžkého astmatu zejména sezónního, pylového pro děti starší šesti let. Opět je třeba podávat 4x, minimálně 3x denně.

dávkovací aerosoly: Ditec aer. inh. (kromoglykát sodný 1 mg + fenoterol 50 µg), Intal Plus (kromoglykát sodný 1mg + salbutamol 100 µg)

Antileukotrieny

Antileukotrieny jsou novou skupinou léčiv, která vychází z rozpoznání leukotrienů na počátku 80. let. Původně blíže neurčený mediátor „pomalu reagující substance – SRS-A“ byl identifikován jako leukotrieny C4, D4, E4 (B. Samuelsson – Nobelova cena 1982).

Leukotrieny patří mezi eikosanoidy. Z fosfolipidů buněčné membrány aktivací fosfolipázy A se vytvoří arachidonová kyselina a její přeměnou cestou 5–lipooxygenázy vznikají leukotrieny. Účastní se časné i pozdní fáze alergické reakce. V časné fázi mají mohutný spazmogenní a vazoaktivní účinek. Jejich bronchokonstrikční účinnost je mnohonásobně vyšší než u histaminu. Svým vazoaktivním účinkem zvyšují sekreci a prostupnost cévní.

V pozdní fázi alergické reakce zvyšují migraci eozinofilů, podílejí se i na přestavbě podslizničních prostor a mají tedy i prozánětlivou aktivitu. Kvůli své spazmogenní a vazoaktivní aktivitě jsou považovány za „sůl mediátorové polévky“. Receptory pro leukotrieny byly nalezeny prakticky na všech buňkách.

Antileukotrieny jsou antagonisty receptorů pro leukotrieny. Jistou indikací je tzv.

„aspirinové astma“ a astma pozátěžové. Jako monoterapie je lze použít u lehkého a středně těžkého astmatu zejména tam, kde jsou výrazné projevy pozátěžové. Za ověřovací období bylo dohodnuto období tří měsíců. Není-li dosaženo kontroly astmatu, je třeba přejít k inhalačním kortikosteroidům.

U astmatu již léčeného inhalačními kortikosteroidy, kde je třeba nepřiměřeně zvyšovat dávky kortikosteroidů, protože nelze dosáhnout uspokojivé kontroly, je možné použít kombinaci s antileukotrieny jako „steroidy šetřícími“ léky.

Antileukotrieny se odlišují také tím, že se podávají per os dvakrát nebo i jednou denně v tabletové formě.

zafirlukast: Accolate 20 mg použitelný u dětí od 12 let věku 2 x denně 20 až 40 mg. Podávání má svůj nezbytný rituál: nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. Účinek se snižuje při souběžném podávání erytromycinu, teofylinu, terfenadinu. Nevhodné je jeho podávání u kojících žen, v těhotenství, u jaterních poruch.


montelukast: Singulair Junior 5 mg pro děti od 6 do 12 let, Singulair 10 mg pro starší a dospělé. V USA je zaváděn již ve věku od 2 let v dávce 4 mg. Podává se ve formě ochucených žvýkacích tablet jednou denně před spaním. Účinnost není ovlivněna ani příjmem jídla, ani nejsou známy lékové interakce s výjimkou rifampicinu a fenobarbitalu.

Nežádoucí účinky: zřídka výskyt bolestí hlavy, břicha, žaludeční nevolnost nebo zvracení, u zafirlukastu možnost zvýšení transamináz.

Xantiny

Teofylin a aminofylin ( = teofylin + etylendiamin) jsou léčiva, která se stále udržují v nabídce antiastmatické léčby. Pro dlouhodobou udržovací léčbu přicházejí v úvahu výhradně jen jejich retardované formy s prodlouženou dobou účinku na 12 nebo dokonce 24 hodin. Jsou indikovány u nočního astmatu a u perzistujících forem astmatu vždy v kombinaci s inhalačními kortikosteroidy. V dlouhodobé léčbě je nikdy nepodáváme jako monoterapii. Jejich zařazení do kombinované léčby astmatu se opírá nejen o známý inhibiční účinek na fosfodiesterázu a stimulaci uvolnění katecholaminů, ale především o novější poznatky, které potvrzují i jejich podíl na inhibici mediátorů alergické reakce. Tím se zapojují do protizánětlivé léčby. V dětském věku je jejich clearance zvýšena, stejně tak působí i některé léky (fenobarbital). Naopak se snížením clearance je nutno počítat při léčbě erytromycinem, u jaterních poruch a při virových infekcích nebo v průběhu plicních zánětů. Odlišná je i jejich kinetika denní a noční, proto se většinou doporučují večerní dávky vyšší.

Dávkování u dětí mezi 1. – 6. rokem je 24 mg/kg, u školáků 20 mg/kg a v době dospívání 18 mg/kg.

teofylin: Afonilum SR 125, 250, 375, 500 mg, Euphyllin CR A 200, 300, 400 mg, Spophyllin Retard 100, 250 mg, Theo-Dur 200, 300 mg, Theoplus 100, 300 mg, Uni-Dur 400, 600 mg


aminofylin: Aminophyllinum retard 350 mg, Euphyllin CR 150, 250, 350 mg

Závěr

Farmakoterapie alergických onemocnění a astmatu v dětském věku by neměla být nikdy izolovaným léčebným zásahem. Nejde jen o potlačení příznaků, ale cílem je bránit dalšímu rozvoji alergie a bránit i předcházet důsledkům, které z nedostatečné nebo pozdní léčby vyplývají.

Důsledně je jak v lékařském postupu, tak i ve výchově rodičů a alergického dítěte třeba rozlišovat léky, které potlačují příznaky – léky úlevové, záchranné od léků preventivních s protizánětlivým účinkem. Potlačení příznaků alergického onemocnění lze většinou počítat na hodiny nebo dny, potlačení eozinofilního zánětu a jeho hojení je nutno počítat na týdny, snížení projevů hyperreaktivity (kožní, slizniční, nosní, bronchiální, střevní, cévní, neurogenní) trvá měsíce až roky. To je důvod dlouhodobé, pravidelné a trpělivé udržovací léčby alergických onemocnění, o níž nutno přesvědčit pacienty a jejich rodiče. Je-li možná a dostupná specifická alergenová imunoterapie, pak na ni nikdy nesmíme zapomenout, protože je jedinou cestou, jak zasáhnout alergii v její podstatě. Režimová opatření pak soubor léčebných a preventivních postupů doplňují a uzavírají.

Literatura u autora

e-mail: vaclav.spicak@iol.cz

Ohodnoťte tento článek!