Farmakoterapeutické možnosti průlomové bolesti

Souhrn

Průlomová bolest je akutně vzniklá bolest superponovaná na bolest bazální i navzdory stávající analgetické léčbě, přičemž nemocného výrazně omezuje v jeho běžných denních aktivitách. Článek pojednává o jejích základních atributech společně s aktuálními možnostmi terapeutického ovlivnění.

Klíčová slova průlomová bolest • opioidy • fentanyl • kvalita života • analgetika

Summary

Sliva, J. Pharmacotherapeutic options for treatment of breakthrough pain Breakthrough pain is acutely emerging pain, which is superposed to basal pain, even if maintenance analgesic therapy has been applied. It substantially negatively affects the daily lives of affected patients. The article deals with its main attributes along with current possibilities of its therapeutic influence

Keywords breakthrough pain • opioids • fentanyl • quality of life • analgesics

Průlomová bolest (PB, syn. epizodická) je obvykle definována jako přechodné a dočasné výrazné zesílení jinak poměrně stabilní chronické bolesti i navzdory stávající léčbě silnými analgetiky, zejména opioidy. Jde o bolest o vysoké intenzitě s rychlým nástupem účinku a průměrnou délkou trvání 30 minut (pozn.: v revmatologii bývá pojem průlomové bolesti vnímán spíše v horizontu dnů či týdnů). Patofyziologický podklad není přesně znám, nicméně u onkologických pacientů

jde velmi pravděpodobně obvykle o důsledek iritace nervových struktur rostoucím tumorem.
Obecně platí, že jde o prognosticky negativní faktor. U nemocných s nedostatečně léčenou průlomovou bolestí jsou zřejmé zhoršení tělesné aktivity a častější výskyt úzkosti či deprese. Důsledkem je zhoršení kvality života a častější vyhledání lékařské pomoci, s čímž ostatně souvisí geneze přímých i nepřímých finančních nákladů.

Klasifikace

Průlomovou bolest dělíme na: 1. incidentální PB ? u nemocného je možné identifikovat a jasně pojmenovat faktory, které bolest vyvolávají. Tuto bolest lze dále členit na: • volní/predikovatelná ? nemocný je schopen na základě osobní předchozí zkušenosti definovat spouštěcí faktory ? např. zvedání těžkých břemen, převlékání, vyprazdňování… • mimovolní/nepredikovatelná ? bolest je dána tělesnými pochody, které nejsou ovlivnitelné vůlí ? bolest vzniká např. jako důsledek pasáže střeva, plnění močového měchýře, ovulace apod.
2. idiopatická PB ? bolest spontánně se vyskytující, kdy se nedaří ozřejmit její vyvolávající příčinu. Popisováno je např. pravidelné zhoršení v průběhu dne (odpoledne, navečer…).
3. „end-of-use“ PB ? bolest objevující se v důsledku klesající plazmatické hladiny bazálního analgetika před plánovaným podáním další dávky.

Epidemiologie

Vzhledem k ne zcela jednoznačně vymezené definici průlomové bolesti nelze zcela přesně určit její výskyt, což ostatně potvrzují i závěry řady klinických studií. Typický je pro ně velký rozptyl pohybující se cca od 30 % do 80 %. Častější výskyt je přirozeně v terminálních stadiích onkologických i neonkologických onemocnění. Krátce po stanovení diagnózy je udávána u 30?40 % nemocných, během aktivní léčby u 50?70 % a v konečných stadiích u 70?80 %.

Terapeutické možnosti

Vhodný léčebný přístup vychází z typu a intenzity průlomové bolesti s ohledem na konkrétního pacienta. Základní cíl je nicméně jasný ? je jím snaha o dosažení úlevy od bolesti. V případě, že se podaří rozpoznat spouštěcí příčinu, je namístě snaha o její odstranění. Za tímto účelem jsou využívány např. radioterapie u kostních metastáz, debulking solidních tumorů, vertebroplastika u kompresivních zlomenin apod. Není-li dosaženo žádoucího účinku těmito opatřeními (ale i ve vzájemné kombinaci), přistupujeme k nefarmakologickým opatřením a farmakoterapii.

NEFARMAKOLOGICKÁ LÉČBA

Nefarmakologická opatření spočívají v aplikaci přístupů/technik vedoucích k eliminaci nebo alespoň zmírnění negativních vlivů rozpoznaných spouštěcích faktorů. Dostavuje-li se např. bolest při chůzi, je žádoucí plánování pravidelných přestávek, využití rehabilitačních pomůcek apod. Svoji nezastupitelnou roli má jistě fyzioterapie (masáže, cvičení…), jindy imobilizace, aplikace obkladů apod. Mezi nefarmakologická opatření patří rovněž využití transkutánní elektrické nervové stimulace (TENS), akupunktura, akupresura či kognitivně-behaviorální terapie (hypnóza, relaxační cvičení, meditace…). FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA

Bohužel je třeba si přiznat, že alespoň prozatím stále nedisponujeme ideálním léčivem k potlačení PB. Tím by mělo být vysoce potentní analgetikum s rychlým nástupem účinku a současně dostatečně dlouhou dobou působení adekvátně trvání průlomové bolesti. Nelze opomenout ani požadavky bezpečnosti (nulové/minimální a/nebo dobře zvladatelné nežádoucí účinky) a z pohledu nemocného je velmi významný požadavek na snadnou a pohodlnou aplikaci.
Možnosti farmakoterapie se odvíjejí od podtypu bolesti. V případě end-of-dose PB je racionálním opatřením zvýšení dávky bazálního analgetika a/nebo zkrácení intervalu podávání základní analgetické léčby. Limitací v tomto případě může být již se dále nezvyšující analgetický účinek či nízká tolerance nežádoucích účinků ze strany nemocného. Své místo a význam zde má i rotace opioidů na základě využití ekvianalgetických převodů.
Je-li bolest možné předvídat, tj. jde o predikovatelnou incidentální bolest, je možné preemptivně podat opioidní analgetikum s okamžitým uvolňováním, eventuálně mohou být využita i jiná neopioidní analgetika s rychlým dosažením analgeticky účinných koncentrací, a to při průlomové bolesti nižší intenzity.
Ve všech ostatních případech jsou využívány především rychle působící opioidy ? ponejvíce přípravky s obsahem fentanylu. První orální transmukózní fentanyl byl americkým Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA) registrován již v listopadu 1998; Evropská léková agentura (EMA) jej schválila k užívání téměř o čtyři roky později, a to v srpnu 2002.(1) Nyní je tento silný opioid s prakticky okamžitým nástupem účinku (řádově několik minut) podáván sublingválně, bukálně nebo intranazálně. Jeho účinnost je podpořena řadou studií včetně několika metaanalýz. V rámci databáze Cochrane Library bylo již v r. 2006 na základě analýzy čtyř randomizovaných klinických studií (n = 393) poukázáno na vyšší účinnost orálních transmukózních fentanylů oproti placebu.(2) V roce 2013 byla tato metaanalýza rozšířena na celkem 15 studií (n = 1 699) ? 8krát komparace transmukózního fentanylu s placebem, 4krát komparace s jiným opioidem, 1krát komparace různých dávek téhož přípravku, 2krát titrační studie ? s opětovným konstatováním účinnosti fentanylu.(3) Ačkoliv plazmatické profily rychle působícího fentanylu v různých formách si jsou velmi blízké,(4) zdá se, že si tyto formy nejsou zcela terapeuticky ekvivalentní. Potvrzuje to např. recentní práce Jandhyala a kol.(5) poukazující na nejvýraznější účinek v 15. minutě po podání u sublingválního fentanylu, naopak nejnižší u fentanylu bukálního; v 60. minutě se zdá být superiorita obou fentanylů obrácena. Současně je však třeba upozornit i na ve vzájemném porovnání odlišnou účinnost placeba. Definitivní odpověď případné superiority té či oné formy fentanylu tak stále zůstává ukryta v budoucích komparativních studiích či metaanalýzách. V rámci objektivity je třeba uvést i recentní práci německých autorů(6) poukazující na prozatím stávající absenci důkazů svědčících pro jednoznačnou superioritu transmukózních fentanylů oproti IR (immediate release) opioidům, zejména tehdy, jde-li o bolest predikovatelnou a IR opioid je podán preemptivně.
Do budoucna lze očekávat využití dalších opioidů s rychlým nástupem účinku (morfin intranazálně, hydromorfon s. c., metadon sublingválně, fentanyl intrapulmonálně…), využití látek s jiným mechanismem účinku (ovlivnění NMDA-receptorů ? dexmedetomidin, ketamin…) a neobvyklých lékových forem (lízátko…) apod.

Prohlášení: článek nebyl podpořen žádnou z farmaceutických

společností.

Literatura

1. SMITH, H. A comprehensive review of rapid-onset opioids for breakthrough pain. CNS. Drugs, 2012, 26, p. 509–535.
2. ZEPPETELLA, G., RIBEIRO, MD. Opioids for the management of breakthrough (episodic) pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev, 2006, CD004311. 3. ZEPPETELLA, G., DAVIES, AN. Opioids for the management of breakthrough pain in cancer patients. Cochrane. Database. Syst. Rev,2013, 10:CD004311.
4. DARWISH, M., KIRBY, M., JIANG, JG, Tracewell W, Robertson P, Jr. Bioequivalence following buccal and sublingual placement of fentanyl buccal tablet 400 microg in healthy subjects. Clin Drug Investig, 2008, 28, p. 1–7.
5. JANDHYALA, R., FULLARTON, JR., BENNETT, MI. Efficacy of rapid-onset oral fentanyl formulations vs. oral morphine for cancer-related breakthrough pain: a meta-analysis of comparative trials. J Pain Symptom Manage, 2013, 46, p. 573–580.
6. BEUTLHAUSER, T., OELTJENBRUNS, J., SCHAFER, M. [Breakthrough pain and short-acting opioids]. Anaesthesist, 2013, 62, p. 431–439.
e-mail: jiri.sliva@lf3.cuni.cz

O autorovi| MUDr. Jiří Slíva, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta, Ústav farmakologie Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav farmakologie

Ohodnoťte tento článek!