Farmakoterapie chronické žilní insuficience

Medikamentózní léčba projevů chronické žilní insuficience se začala rozvíjet v druhé polovině minulého století a v porovnání s chirurgickou nebo kompresivní léčbou představuje relativně nový přístup…

MUDr. Karel Roztočil, CSc.

IKEM, Praha, Klinika kardiologie, Oddělení periferní cirkulace

Klíčová slova

chronická žilní insuficience • farmakoterapie • přírodní substance • syntetické látky • žilní tonus • kapilární propustnost

Medikamentózní léčba projevů chronické žilní insuficience se začala rozvíjet v druhé polovině minulého století a v porovnání s chirurgickou nebo kompresivní léčbou představuje relativně nový přístup. Jedním z důvodů pro vývoj a použití farmak byl nepochybně velký výskyt chronických žilních onemocnění v populaci. I když je chirurgická léčba nejúčinnějším prostředkem pro řešení žilní insuficience, nelze – ani z kapacitních důvodů – počítat s tím, že by všichni pacienti s varixy mohli být operováni. Také nošení kompresivních pomůcek, které nepochybně ovlivňuje projevy žilní nedostatečnosti, není řešením přijatelným pro všechny pacienty a v teplých ročních obdobích je jen obtížně proveditelné.

Většina látek, které jsou k dispozici, byla zavedena do praxe před 30–40 lety. Tehdy vznikla nová skupina přípravků, pro něž nebylo souhrnné označení, a tak byly pojmenovány různě – jako venofarmaka, venotonika, venoaktivní nebo venotropní látky. Nabídka přípravků je v současné době velmi široká, u nás je registrováno asi 15 druhů těchto léků a několik dalších preparátů je ve volném prodeji.

Tab. 1 uvádí přehled substancí, které jsou obsaženy v preparátech určených k léčbě projevů chronické žilní insuficience. Převážně jde o látky přírodního původu nebo jejich deriváty, extrakty rostlin nebo plodů, menší měrou o syntetické přípravky.

Flavonoidy představují velmi oblíbenou složku venofarmak. Největší počet přípravků, které jsou u nás v distribuci, obsahují rutin nebo jeho deriváty: Ascorutin (Zentiva), Anavenol (Zentiva), Cilkanol (Zentiva), Venoruton (Novartis), v kombinaci s dalšími látkami také v preparátu Ginkor Fort (Beaufour Ipsen). Dvě substance ze skupiny flavonoidů – diosmin a hesperidin – obsahuje Detralex (Servier).

Ze saponinů je na našem trhu několik přípravků obsahujících escin – Escin (Polfa), Reparil (Madaus), Yellon (Zentiva). Extrakt z ruscus aculeatus (v kombinaci s hesperidinem a kyselinou askorbovou) obsahuje Cyclo 3 Fort (Pierre Fabre). Extrakt z Gingko bilobae (spolu s rutosidem a heptaminolem) je obsažen v preparátu Ginkor Fort a výtažek ze zrnek vinných hroznů v Endotelonu (Sanofi).

Skupina syntetických přípravků je zastoupena několika léky obsahujícími kalcium dobesilát – Danium (Zentiva), Doxium (OM Labs), Dobica (Oranienburger Pharmawerk), Doxivenil (OM Labs), Doxiproct (OM Labs), a dále tribenosid, který je obsažen v Glyvenolu (Novartis). Heptaminol je obsažen v kombinovaném preparátu Ginkor Fort (Beaufour Ipsen)

Spotřeba venofarmak se neustále zvyšuje. Tento trend je sledován s neklidem zdravotními pojišťovnami, pro něž znamená rostoucí náklady. Existují proto viditelné snahy o převedení této skupiny léků do nehrazené sféry.

Je třeba říci, že od samotného počátku nejsou venoaktivní látky jednoznačně přijímány a nezřídka jsou vedeny diskuse týkající se jejich skutečného místa v péči o pacienty s chronickou žilní insuficiencí. Jsou vyjadřovány pochybnosti, zda je účinek těchto látek vůbec prokazatelný.

Mechanismus účinku

V řadě případů není mechanismus účinku přesně známý. Farmaceutické firmy, uvádějící tyto přípravky na trh, většinou deklarují, že přípravky působí na 1. žilní stěnu, 2. funkci mikrocirkulace, případně, že mají 3. protektivní účinky na cévní endotel.

Ad 1. Pokud jde o působení na žilní stěnu, je známo, že u pacientů s varixy je struktura žil odlišná a méně pevná než u zdravých osob. Zatím nejsou k dispozici žádné přípravky, které by ovlivňovaly obsah kolagenu, elastinu, svaloviny a dalších složek žilní stěny nebo by zasahovaly do průběhu tvorby varixů. Preventivní působení na vývoj primárních varixů nebylo popsáno po žádném z léčiv. V rámci působení na žilní stěnu jde tedy spíše o farmakologické ovlivnění zvýšené žilní distenzibility, která je u pacientů s chronickou žilní insuficiencí přítomna.

Ad 2. Poruchy funkce mikrocirkulace jsou součástí patofyziologických změn, ke kterým při žilní insuficienci dochází. Chronické zvýšení žilního tlaku se propaguje do oblasti mikrocirkulace a v jeho důsledku dochází k poruše tekutinové rovnováhy mezi tkáněmi a krví s následnou tvorbou edému. Po podání řady venofarmak bylo experimentálně prokázáno ovlivnění zvýšené propustnosti pro vodu a další látky.

Ad 3. Žilní stáza provázející chronickou žilní insuficienci je pro endotel stimulem k uvolňování zánětlivých mediátorů uplatňujících se v aktivaci leukocytů, které infiltrují žilní stěnu a způsobují její poškození. Experimentálně bylo ukázáno, že podávání venoaktivních látek může mít protektivní účinek na vývoj těchto změn(2).

===== Účinek venoaktivních látek na žilní tonus =====

===== a kapilární propustnost =====
V souladu s výše uvedeným a experimentálně ověřeným efektem léků jsme se pokusili zjistit, zda lze účinek venoaktivních látek prokázat i za klinických podmínek u pacientů s žilními poruchami. Ke sledování žilní distenzibility a kapilární propustnosti jsme použili metodu venózní okluzní pletyzmografie. Pacienti byli vyšetřováni vleže a před zahájením leželi v klidu po dobu 30 minut. Objemové změny končetin byly měřeny pomocí mercury- -in-rubber strain-gauge pletyzmografu v oblasti lýtka, okluzní manžety byly přiloženy nad kolenem a okluzní tlak byl 60 mmHg.

Byly porovnány průměrné hodnoty žilní distenzibility a kapilární filtrace, zjištěné před a po jednorázovém podání venofarmak v obvyklých terapeutických dávkách.

V Tab. 2 jsou uvedeny výsledky po podání hydroxyetylrutosidu (1000 mg i. v.). Jak je patrné z uvedených hodnot, byli jsme schopni prokázat pokles kapilární filtrace, ale nezjistili jsme žádné významné změny žilní distenzibility(3). Podobné výsledky jsme získali i po jiných venofarmacích obsahujících rutosidy, ale také po kalcium dobesilátu – opět nebyly prokázány žádné statisticky významné změny žilní distenzibility a významný pokles kapilární filtrace po jednorázovém podání léku. Výjimku představovala skupina pacientů, která dostávala diosmin. V tomto případě došlo k významnému snížení jak žilní distenzibility, tak kapilární filtrace. Zjištěné ovlivnění kapilární filtrace může být v souladu s ovlivněním propustnosti na úrovni mikrocirkulace a může vysvětlovat antiedematózní působení těchto látek.

Vedle sledování účinků po jednorázovém podání léků existuje velké množství klinických studií, které se zabývaly hodnocením léčebného efektu venofarmak u pacientů s chronickou žilní insuficiencí. Kvalita těchto prací není vždy stejné úrovně; studie se většinou opíraly o sledování subjektivních potíží a ovlivnění otoku končetin, který je hlavním klinickým projevem chronické žilní insuficience.

Z prací, které byly provedeny jako kontrolované klinické zkoušení, je možné vybrat studie prokazující antiedematózní působení diosminu po dvouměsíčním užívání ve srovnání s placebem(4, 5). Významné zmenšení edémů končetin po 6měsíčním podávání diosminu zjistila také mezinárodní multicentrická studie RELIEF(6), která zahrnovala více než 10 000 pacientů s chronickou žilní insuficiencí a byla jednou z největších prací realizovaných v této indikaci.

Také účinek hydroxyetylrutosidů na edém končetin byl dokumentován v řadě studií ve srovnání s placebem. Po 4týdenním užívání hydroxyetylrutosidů v dávce 1–2 g denně byl významně menší obvod končetin než při podávání placeba(7). Také studie uskutečněná na našem pracovišti s použitím volumetrické metody a měřením tkáňové vodivosti zjistila ve srovnání s placebem antiedematózní působení této látky(8).

Účinek na otok končetin byl sledován rovněž po preparátech obsahujících kalcium dobesilát. Ve dvou publikovaných randomizovaných studiích došlo po tomto léku oproti placebu k statisticky významnému zmenšení obvodu končetin a tento rozdíl byl přítomen již po dvoutýdenním užívání(9, 10).

Jen ojediněle byla při klinickém hodnocení venofarmak použita tvrdší kritéria, jako je hojení bércových vředů. Až dosud provedené studie, prokazující rychlejší hojení bércových vředů, se týkají jediné látky – mikronizovaného diosminu(11, 12).

Také nedávná multicentrická studie provedená v České a Slovenské republice(13) zjišťovala, zda přidání mikronizovaného diosminu k obvyklé kompresivní a lokální léčbě ovlivňuje průběh hojení vředů. Do klinického zkoušení bylo zahrnuto celkem 150 pacientů s bércovými vředy trvajícími déle než 3 měsíce. Byli randomizováni do dvou skupin, které měly stejnou lokální léčbu, ale testovaná skupina osob dostávala navíc diosmin v dávce 1000 mg denně. Pacienti byli sledováni po dobu 6 měsíců a hlavním kritériem bylo zhojení bércového vředu a čas potřebný k úplnému vyhojení.

Jak ukazuje Tab. 3, ze začátku studie nebyl mezi oběma skupinami žádný rozdíl. Po 8 týdnech od zahájení léčby se oba soubory pacientů začaly statisticky významně lišit a tento rozdíl přetrvával po celý další průběh klinického zkoušení. Po 6 měsících bylo při léčbě diosminem zhojeno 65 % vředů, zatímco v kontrolní skupině k tomu došlo pouze v 41 % případů. Velikost bércových vředů při zahájení léčby neměla dopad na získané výsledky. Průběh hojení vředů byl při podávání diosminu rychlejší jak u malých (průměr pod 3 cm), tak u velkých vředů (průměr nad 3 cm).

Které z venoaktivních látek používat

v klinické praxi?

Až do nedávné doby nebyly k dispozici žádné detailnější analýzy studií zabývajících se hodnocením efektu venoaktivních látek. V roce 1999 byl publikován konsenzus(14), zpracovaný mezinárodní skupinou expertů, který byl založen na rozboru všech dostupných publikací na toto téma za období 1983–1997. Jestliže vezmeme tvorbu otoků jako jeden z časných příznaků chronické žilní insuficience, pak antiedematózní působení bylo v kontrolovaných klinických studiích prokázáno po mikronizovaném diosminu, po rutosidech, kalcium dobesilátu a po kumarin rutinu. Při preskripci by měla být dávána přednost přípravkům obsahujícím některou z uvedených látek.

===== Úloha medikamentózní léčby v péči =====

===== o pacienty s chronickou žilní insuficiencí =====
Medikamentózní léčba žilní insuficience bývala považovaná za nedůležitý doplněk standardních postupů – chirurgické nebo kompresivní léčby, který může dočasně pomoci při subjektivních potížích pacientů s žilní insuficiencí. Subjektivní známky chronické žilní insuficience jsou však nespecifické a ve vysokém procentu případů mohou mít necévní podklad. Pokud diagnóza žilní insuficience je založena pouze na jejich přítomnosti a není objektivně hodnocena, mohou být nezřídka příčiny neúspěšnosti léčby venoaktivními přípravky důsledkem nesprávné indikace.

Klinické studie z posledních let ukazují, že je třeba mezi léky patřícími do skupiny venofarmak rozlišovat a že u části z nich jsou podklady pro nový pohled na jejich význam. Možnost ovlivnění průběhu hojení bércových vředů podáváním mikronizovaného diosminu patří u těchto látek mezi nejdůležitější poznatky.

V klinické praxi ale existuje řada dalších situací, za kterých může podávání venofarmak přinést prospěch. Jde především o pacienty neindikované k chirurgické léčbě, nemocné s reziduálními symptomy nebo rekurencí varixů po operaci, pacienty s klinickými projevy chronické žilní insuficience všech stupňů nebo nemocné s poruchami mikrocirkulace.

Pro podávání venofarmak jsou často doporučována různá dávkovací schémata. Způsob a délku léčby je však třeba individuálně přizpůsobovat. Pacienti s projevy chronické žilní insuficience nebo s poruchami funkce mikrocirkulace mohou vyžadovat trvalé, časově neomezené užívání. Naproti tomu u osob s jednoduchými primárními varixy, bez projevů žilní nedostatečnosti, je vhodné intermitentní podávání v závislosti na přítomnosti symptomů.

Literatura

1. COLERIDGE SMITH, PD. The drug treatment of chronic venous insufficiency and venous ulceration. In GLOWICZKI, P., YAO, JST. (Eds), Handbook of venous disorders. 2nd ed. London, New York, New Delhi : Arnold, 2001, p. 309–321.

2. MICHIELS, C., BOUAZIZ, N., REMACLE, J. Role of the endothelium and blood stasis in the appearance of varicose veins. Int Angiol, 2002, 21, p. 1–8.

3. ROZTOČIL, K., FISCHER, A., NOVÁK, P., RÁZGOVÁ, L. The effect of O-beta-hydroxyethyl-rutosides on the peripheral circulation in patients with chronic venous insufficiency. Europ J Clin Pharmacol, 1971, 3, p. 243–246.

4. LAURENT, R., GILLY, R., FRILEUX, C. Clinical evaluation of a venotropic drug in man. Example of Daflon 500 mg. Int Angiol, 1988, 7 (Suppl. 2), p. 39–43.

5. DELECLUSE, M., DUCROS, JJ., EGAL, G., et al. Essai clinique pragmatique de Diovenor 300 mg versus mélange flavonoides a 90 % de diosmine dans le traitment des manifestations d’insuffisance veineuse chronique chez la femme active jeune. Arteres veines, 1991, 10, p. 498–503.

6. JANTET, G. and the RELIEF Study Group: Chronic venous insufficiency: worldwide results of the RELIEF study. Angiology, 2002, 53, p. 245–256.

7. BERGQUIST, D., HALLBOOK, T., LINDBLAD, B., et al. A double-blind trial of O(hydroxyethyl)-rutosides in patients with chronic venous insufficiency. VASA, 1981, 10, p. 253–260.

8. PREROVSKY, I., ROZTOCIL, K., HLAVOVA, A., et al. The effect of hydroxyethylrutosides after acute and chronic oral administration in patients with venous diseases. A double-blind study. Angiologica, 1972, 9, p. 408–414.

9. WIDMER, L., BILAND, L., BARRAS, JP. Doxium 500 in chronic venous insufficiency: a double blind placebo controlled multicentre study. Int Angiol, 1990, 9, p. 105–110.

10. HACHEN, HL., LORENZ, P. Double-blind clinical and plethysmographic study of calcium dobesilate in patients with peripheral microvascular disorders. Angiology, 1982, 33, p. 480–488.

11. GUILHOU, JJ., DEREURE, O., MARZIN, L., et al. Efficacy of Daflon 500 mg in venous leg ulcer healing: a double blind, randomized, controlled versus placebo trial in 107 patients. Angiology, 1997, 48, p. 77–85.

12. GLINSKI, W., CHODYNICKA, B., ROSZKIEWICZ, J., et al. The beneficial augmentative effect of micronised purified flavonoid fraction (MPFF) on the healing of leg ulcers: an open, multicentre, controlled randomised study. Phlebology, 1999, 14, p. 151–157.

13. ROZTOČIL, K., ŠTVRTINOVÁ, V., STREJČEK, J. Efficacy of a 6-month treatment with Daflon 500 mg in patients with venous leg ulcers associated with chronic venous insufficiency. Int Angiol, 2003, 22, p. 24–31.

14. The management of chronic venous disorders of the leg: An evidence-based report of an International Task Force. Phlebology, 1999, 14 (Suppl. 1), p. 7–126.

e-mail: karel.roztocil@medicon.cz

Ohodnoťte tento článek!