Farmakoterapie jaterní encefalopatie

MUDr. Karel Filip, CSc.

Institut klinické a experimentální medicíny, Praha

Klíčová slova:

portosystémová encefalopatie – exogenní faktory – fulminantní selhání jater – patogeneza – cíle farmakoterapie

Podle délky trvání a podle závažnosti jaterní insuficience rozeznáváme dva typy jaterní encefalopatie.První typ, portosystémová encefalopatie (PSE), se vyskytuje nejčastěji u jaterní cirhózy a je důsledkem odvádění portální krve mimo játra do systémového oběhu přirozenými nebo uměle založenými spojkami. V některých případech se objevuje i u transjugulárních portosystémových shuntů (TIPS). Patologickoana-tomický obraz PSE v mozku je charakterizován zejména změnami astrocytů (astrocytóza Alzheimerova typu II). Astrocyty jsou zduřelé, s velkým bledým jádrem, nápadným jadérkem a marginálně uloženým chromatinem. Klinicky manifestní PSE je často vyprovokována exogenními faktory (Graf 1), mezi nimiž dominuje dehydratace, zejména po masivní diuretické terapii ascitu.

Druhý typ jaterní encefalopatie se objevuje u fulminantního selhání jater, s progresí poruch neuropsychických funkcí často až do jaterního kómatu, nezřídka se svalovými fascikulacemi a křečemi. Encefalopatie je vždy spojena s edémem mozku, který vede často k smrti. Astrocyty jsou zduřelé, ale změny jako při PSE (Alzheimer II) nejsou typické.

Podle klinických projevů se dělí encefalopatie do 4 stupňů (Tab.1). Stadium latentní (subklinické) encefalopatie není zjistitelné běžným neurologickým a psychiatrickým vyšetřením. Lze ji však odhalit pomocí psychometrických testů a evokovaných potenciálů. EEG je obvykle bez patologických změn, avšak při vyšetření mozku magnetickou rezonancí jsou abnormality zřejmé jak již v prostém zobrazení, tak také při spektroskopii.

V patogenezi, která není zcela objasněna, se uplatňuje několik mechanizmů:

1) alterace hematoencefalické bariéry,

2) akumulace neurotoxických substancí v mozku,

3) porucha syntézy a katabolizmu neurotransmiterů,

4) porušený energetický metabolizmus mozku.

Cílem farmakoterapie, která představuje pouze jednu část komplexní léčby jaterní encefalopatie, je jednak v krvi, resp. v mozku snížit hladinu neurotoxických látek, zejména amoniaku, jednak upravit poruchu metabolizmu neuro-transmiterů.

Ke snížení produkce a resorpce amo-niaku bakteriální flórou v tlustém střevě je spolu s nízkoproteinovou dietou používán již tradičně neomycin v dávce 2 až 8 g denně ve 4 denních dávkách per os. V kontrolovaných studiích byla prokázána účinnost i dalších nevstřebatelných antibiotik (rifaximin, paromomycin). Účinné jsou i aminoglykosidy, metronidazol a vankomycin. Jsou však užívány jen zřídka, nejčastěji u akutních encefalopatií. Neomycin, vzhledem k neurotoxickým účinkům, nemá být podáván déle než 1 měsíc.

Rovnocenný účinek mají nevstřebatelné disacharidy – laktulóza (galaktosidofruktóza) a laktikol (galaktosidosorbitol), které po štěpení bakteriální flórou tlustého střeva snižují intraluminální pH. Obvyklá dávka laktulózy je 30 až 60 g denně, u laktikolu pak 30 až 45 g. Zvýšení podílu sacharolytických baktérií a inhibice růstu ostatních lze dosáhnout opakovaným perorálním podáváním Enterococcus faecium SF68. Součástí této léčby je i eradikace Helicobacter pylori, jehož působením vzniká amoniak v žaludeční sliznici.

Jiným přístupem je podpora metabolické degradace amoniaku ve tkáních. V kontrolovaných studiích bylo prokázáno, že podávání ornitin-aspartátu v infúzi i per os v dávce 20 až 40 g denně signifikantně snižuje u cirhotiků hladinu amoniaku v séru a příznivě ovlivňuje jaterní encefalopatie podobně jako laktulóza. Stejně účinné má být i podávání natrium-benzoátu v dávce 10 g/den, ve srovnání s laktulózou je však výrazně levnější. Podpůrný efekt má rovněž podávání zinku, který je součástí 2 z 5 enzymů cyklu močoviny, v němž je amoniak degradován. Protože deficit zinku je u cirhotiků obvyklým nálezem, doporučuje se suplementace ve formě sulfátu zinku v dávce 600 mg/den. Neurotoxi-citu amoniaku v experimentálních studiích snižuje i L-karnitin. Mechanizmus účinku není znám, předpokládá se zvýšení energetických rezerv (ATP). Výsledky klinických studií jsou zatím kontroverzní.

Na ovlivnění metabolizmu neurotransmiterů v mozku je cíleno podávání větvených aminokyselin (leucin, izoleucin, valin) parenterální nebo enterální cestou. Dosud provedené randomizované, kontrolované studie většinou neprokázaly příznivý vliv této léčby ani na jaterní encefalopatii, ani na přežívání nemocných. Byl však potvrzen antikatabolický efekt větvených aminokyselin a pozitivní ovlivnění dusíkové bilance. Nevýhodou léčby orálními preparáty (např. Falkamin), které jsou vhodné i k dlouhodobějšímu podávání, je vysoká cena.

Rovněž účinek levodopy bromokriptinu, které by u cirhotiků s encefalopatií měly v mozku zlepšit dopaminergní neurotransmisi zvýšením koncentrace dopaminu, v kontrolovaných studiích však nebyl prokázán.

Další terapeutický postup vychází z nálezu zvýšené GABAergní aktivity u cirhotiků s jaterní encefalopatií a jeho podstatou je inhibice benzodiazepinových receptorů flumazenilem (Anexat inj.). Ve většině dosud provedených studií je prokazován krátkodobý příznivý vliv flumazenilu až u 80 % pacientů s jaterní encefalopatií, který však rychle odeznívá po ukončení infúze.

Poruchy spánků jsou u cirhotiků, podle některých studií, způsobeny poruchou cirkadiánního rytmu sekrece melatoninu. Jeho účinnost v klinice však nebyla dosud přesvědčivě prokázána.

Kauzální léčbou jaterní encefalopatie u cirhotiků je transplantace jater. Podle současných názorů ve světovém písemnictví má medikamentózní léčba jaterní encefalopatie význam zejména u nemocných, u kterých nejsou splněna kritéria indikace k transplantaci jater anebo v případech, kdy je transplantace jater kontraindikována.

1. Butterwoth R. F.: The neurobiology of hepatic encephalopathy. Sem. Liv. Dis., 16, 1996, 3: 235-244

2. Conn H. O., Lieberthal M. M.: The hepatic coma syndromes and lactulose. Williams and Wilkins, Baltimore 1978

3. Ferenci P., Herneth A., Steindl P.: Newer approaches to therapy of hepatic encephalopathy. Sem. Liv. Dis., 16, 1996, 3: 329-338

4. Filip K., et al.: Klinická, funkční a MR studie jaterní encefalopatie. Závěrečná zpráva grantu IGA MZ ČR. IKEM, Praha, 1998

5. Mareček Z., Brůha R.: The clinical spectrum of hepatic encephalopathy. Progress in Hepato-Pharmacology, 1, 1995: 94-98

e-mail: karel.filip@medicon.cz

Ohodnoťte tento článek!